JPWO2016111310A1 - 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2016111310A1 JPWO2016111310A1 JP2016568735A JP2016568735A JPWO2016111310A1 JP WO2016111310 A1 JPWO2016111310 A1 JP WO2016111310A1 JP 2016568735 A JP2016568735 A JP 2016568735A JP 2016568735 A JP2016568735 A JP 2016568735A JP WO2016111310 A1 JPWO2016111310 A1 JP WO2016111310A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- present
- formula
- compound
- asparagus
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims description 10
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 title claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 claims description 51
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 22
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 241000234427 Asparagus Species 0.000 claims 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 83
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 83
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 83
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 59
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 maleate ion Chemical class 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 14
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 10
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 7
- KRGPXXHMOXVMMM-CIUDSAMLSA-N (S,S,S)-nicotianamine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC[NH+]1CC[C@H]1C([O-])=O KRGPXXHMOXVMMM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- UPVKWRAFLGANOM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-(3-hydroxybutanoylamino)acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(O)CC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UPVKWRAFLGANOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010078975 3-hydroxybutyrylglycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 6
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N nicotianamine Natural products OC(=O)C(N)CCNC(C(O)=O)CCN1CCC1C(O)=O KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- RITXHUYDBJGUSD-ZETCQYMHSA-N (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dithiolane-4-carbonylamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)C1CSSC1)C(O)=O RITXHUYDBJGUSD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 2
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 2
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 2
- 241000674144 Asparagus albus Species 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AEFGUQJJQWSYJR-UHFFFAOYSA-N 2''-hydroxynicotianamine Natural products OC(=O)C(N)C(O)CNC(C(O)=O)CCN1CCC1C(O)=O AEFGUQJJQWSYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIPOAGPXXBSSB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)CC1=CC=CC=C1 OTIPOAGPXXBSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKCYERWEGKEIS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyloxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 OJKCYERWEGKEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 description 1
- 244000248539 Asparagus cochinchinensis Species 0.000 description 1
- 241000432824 Asparagus densiflorus Species 0.000 description 1
- 241000432765 Asparagus schoberioides Species 0.000 description 1
- 241000432767 Asparagus setaceus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical class N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBOPDYAXPDYHQ-LURJTMIESA-N Succinyl proline Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEBOPDYAXPDYHQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 108010062049 chirobiotic T Proteins 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8965—Asparagus, e.g. garden asparagus or asparagus fern
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Description
(1) 式(I-1):
(2) 前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
(3) 前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、血圧降下用剤。
(4) 前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、血圧降下用組成物。
(5) 前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の食品的に許容し得る成分とを含有する血圧降下用食品組成物。
(6) 総質量に対して0.2質量%以上の前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の食品的に許容し得る成分とを含有する食品組成物。
(7) 前記(1)に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の薬学的に許容し得る成分とを含有する医薬組成物。
(8) アスパラガスを水混和性有機溶媒で抽出する、抽出工程;
前記抽出工程で得られたアスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物を分離して、該抽出物から前記(1)に記載の化合物を単離する、単離工程;
を含む、前記(1)に記載の化合物を製造する方法。
(9) アスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物であって、該水混和性有機溶媒抽出物の総質量に対して、0.01〜90質量%の範囲で前記(1)に記載の化合物を含有する、前記抽出物。
(10) アスパラガスを水混和性有機溶媒で抽出する、抽出工程;
を含む、前記(9)に記載のアスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物を製造する方法。
(11) 前記(1)に記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
(12) 高血圧及び心不全からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状の予防又は治療に使用するための、前記(7)に記載の医薬組成物。
(13) 高血圧及び心不全からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状の予防又は治療に使用するための、前記(11)に記載の医薬。
(14) 1種以上の疾患又は症状の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の前記(1)に記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物を投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法。
(15) 前記疾患又は症状が、高血圧及び心不全からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、前記(14)に記載の方法。
(16) 1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、前記(1)に記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物。
(17) 前記疾患又は症状が、高血圧及び心不全からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状である、前記(16)に記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物。
(18) 高血圧及び心不全からなる群より選択される1種以上の疾患又は症状の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、前記(1)に記載の化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩、又はそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物の使用。
本発明において、「アンジオテンシン変換酵素(ACE)」は、非常に強い血圧上昇作用を有するペプチドホルモンであるアンジオテンシンを、非活性型のアンジオテンシンIから活性型のアンジオテンシンIIに変換する酵素を意味する。ACEは、アンジオテンシンIのC末端His-Leu残基を切断することによってアンジオテンシンIIを産生する反応を触媒する。ACEは、アンジオテンシンの変換を介して、哺乳動物の肺、腎臓及び血管壁等の器官において、血圧の調節に関与していると考えられている。また、本発明において、「ACE阻害活性」は、前記のようなACEの酵素反応の進行を実質的に阻害する活性を意味し、例えば、ACEによって触媒されるアンジオテンシンIのC末端His-Leu残基を切断する反応の進行を実質的に阻害することを意味する。ACE阻害活性を有する化合物は、活性型のアンジオテンシンIIの産生を実質的に抑制することができる。
ACE阻害活性(%)={(ブランク測定値−試料測定値)/(対照測定値−
ブランク測定値)}×100
本発明はまた、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物の製造方法に関する。
本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物の製造方法が天然物質を精製及び単離する手段による実施形態の場合、本発明の方法は、アスパラガスを水混和性有機溶媒で抽出する抽出工程、及び前記抽出工程で得られたアスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物を分離して、該抽出物から本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を単離する単離工程を含む。以下、各工程について説明する。
合成的手段による実施形態の場合、本発明の方法は、アルギニン又はその保護形態とアスパラガス酸とをカップリング反応させて、式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を形成させるカップリング工程を含む。本工程において、アルギニン又はその保護形態とアスパラガス酸とをカップリング反応させる手段は特に限定されない。当該技術分野で通常使用される、酸ハロゲン化物(例えば酸クロライド)又は活性エステル(例えばN-ヒドロキシコハク酸イミドエステル)等をアスパラガス酸のカルボキシル基活性化形態として用いるアミド結合の形成反応を使用することができる。この場合、アルギニンは、C末端カルボキシル基及び側鎖グアニジノ基に保護基が導入された保護形態であることが好ましい。
本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物は、ACE阻害活性を有する。ACEは、アンジオテンシンの変換を介して、血圧の調節に関与していると考えられている。このため、ACE阻害活性を有する化合物は、血圧降下のため、或いは高血圧及び心不全等のレニン-アンジオテンシン系に関わる疾患又は症状の予防又は治療のための医薬品又は食品の有効成分として使用できる可能性がある。それ故、本発明の一態様は、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を有効成分として含有する、ACE阻害剤に関する。また、本発明の別の一態様は、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を有効成分として含有する、血圧降下用剤に関する。また、本発明の別の一態様は、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を有効成分として含有する、血圧降下用組成物に関する。また、本発明の別の一態様は、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物と、1種以上の食品的に許容し得る成分とを含有する食品組成物に関する。さらに、本発明は、本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物を有効成分として含有する医薬、或いは本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物と、1種以上の薬学的に許容し得る成分とを含有する医薬組成物に関する。本発明のACE阻害剤は、インビボ又はインビトロにおいてACEを阻害するために使用することができる。また、本発明の食品組成物、医薬及び医薬組成物は、有効成分として含有される本発明の式(I-1)又は(I-1S)で表される化合物のACE阻害活性を介して、血圧降下のため、或いは高血圧及び心不全等のレニン-アンジオテンシン系に関わる疾患又は症状の予防又は治療のために使用することができる。
新鮮なグリーンアスパラガス(Asparagus officinalis L.)の若茎(地上部の全長約15 cm、970.7 g)を小売店で購入し、セラミック製ナイフを用いて2〜3 mmの小片に切断した。得られた小片を液体窒素中で急速凍結した。凍結した小片を、凍結乾燥した後、粉砕した。凍結乾燥したアスパラガス粉末(57.5 g)を、80質量%メタノール水溶液(3 L)を用いて、室温で一晩抽出した。前記抽出を3回行った。得られた抽出液を、少量の水溶液(約400 ml)が残留するまでエバポレーターで濃縮した。残留した水溶液を、n-ヘキサン(400 ml×3)及びクロロホルム(400 ml)で抽出して、脂質及びクロロフィルを除去した。前記抽出の水相を約50 mlまで濃縮した。得られた水相濃縮物を、カラムクロマトグラフィーで分取した(カラム直径:7.3 cm;カラム長:15 cm;担体:Cosmosil 75C18-OPN(ナカライテスク社);移動相:メタノール−水(0:100→100:0(体積/体積)))。前記分取カラムクロマトグラフィーにより、13画分(画分1及び2:0体積%メタノール;画分3及び4:5体積%メタノール;画分5及び6:10体積%メタノール;画分7及び8:20体積%メタノール;画分9及び10:40体積%メタノール;画分11及び12:60体積%メタノール;画分13:100体積%メタノール;各画分とも500 mlの溶出液に対応する)を得た。各画分を、LC-MS分析した(島津LCMS-2020システム)。LC-MS分析により、主として画分6(10体積%メタノール)にm/z 307 [M+H]+の分子イオンピークが検出された。画分6を、MS検出型分画システム(島津LC-PDA-MSシステム)を用いて分離した。分取条件は下記の通りである。LC-10APポンプA及びB;カラム:Unison UK-C18(150×10 mm内径;3 μm);カラムオーブン温度:40℃;移動相:リニアグラジエント溶出、流速:3 ml/分[溶媒A:水(0.1体積% HCOOH);溶媒B:アセトニトリル(0.1体積%HCOOH);リニアグラジエントプログラム:5体積% B(0-2分), 5-8体積% B(2-3分), 8-10体積% B(3-21分), 10-100体積% B(21-22分), 100体積% B(22-27分), 100-5体積% B(27-28分), 5体積% B(28-35分)]。LC溶出液をLCMS-2020質量分析装置へ1:150のスプリット比で分配するために、メイクアップフロー(LC-10ADポンプC, 溶媒B, 0.2 ml/分)を使用した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルを、100〜1000 m/zの範囲に亘って、正イオンモードで記録した(プローブ電圧:4.5 kV;ネブライザーガス流量:1.5 L/分;DL温度:250℃;ヒートブロック温度:200℃;乾燥ガス流量:20.0 L/分)。前記分取LC-MSにより、m/z 307 [M+H]+の分子イオンピークを有する化合物を、画分6(90〜100体積%アセトニトリル水溶液(0.1体積% HCOOH))から得た(61 mg)。前記精製のスキームを図1Aに、分取LC-PDA-MSシステムを用いた分取時のMSクロマトグラムを図1Bに、それぞれ示す。
[II-1:新規化合物の平面構造の決定]
前記精製によって単離された化合物のスペクトルデータを取得した。FT-ICR-MS:m/z 307.08931 ([M+H]+, C10H19N4O3S2に対する計算値:307.08930);1H-NMR(600 MHz, 0.01%DDS-d6を含むD2O中、25℃), δ3.42 (1H, m, H-3a), 3.34 (1H, m, H-3b), 3.44 (1H, m, H-4), 3.46 (1H, m, H-5a) 3.28 (1H, m, H-5b), 4.21 (1H, dd 8.2, 5.0, H-8), 1.86 (1H, m, H-9a), 1.72 (1H, m, H-9b), 1.61 (2H, m, H-10), 3.21 (2H, t 6.9, H-11);13C-NMR(150 MHz, 0.01% DDS-d6を含むD2O中、25℃), δ44.6, 54.0, 45.4及び176.7(アスパラガス酸部分:C-3からC-6);57.6, 31.5, 27.2, 43.3, 159.5及び181.2(アルギニン部分:C-8からC-14)。単離された化合物の一次元NMRスペクトルを図2に示す。図中、Aは1H-NMRスペクトルを、Bは13C-NMRスペクトルを、それぞれ示す。さらに、異核多結合相関(HMBC)スペクトルにおいて、δ4.21(H-8)のプロトンシグナルは、δ176.7 (C-6)の炭素シグナルと長距離相関を示した。
以下の手順で、アスパラプチンのアルギニンα-位炭素の絶対立体配置を決定した。アスパラプチン(1.9 mg)を、6.0 N HCl(2.0 mL)に懸濁させ、85℃で8時間加熱した。得られた酸加水分解物を、窒素気流下で乾燥させ、水:メタノール:HCOOH(30:70:0.02)に溶解させた。この溶液サンプルを、HPLCによって分析した。HPLC分析の条件は以下の通りである。LC-20ADポンプA及びB;カラム:Astec CHIROBIOTIC T(150×2.1 mm内径, 1024AST);カラムオーブン温度:25℃;溶媒:[水:メタノール:HCOOH(30:70:0.02)];流速:0.2 mL/分;UV検出波長:200 nm。HPLC分析の結果を図3に示す。D-及びL-アルギニンは、それぞれ11.1分及び8.1分の保持時間を示した。加水分解物中のL-アルギニンを、人工標品の保持時間との比較によって同定した。前記の結果から、アスパラプチンのアルギニンα-位炭素の絶対立体配置を、式(I-1S):
市販のACE阻害活性測定キット(ACE Kit-WST、A502、同仁化学研究所製)を用いて、式(I-1S)で表される新規化合物であるアスパラプチンのACE阻害活性を測定した。前記キットは、ACE活性によって3-ヒドロキシブチリルグリシル−グリシル−グリシン(3HB-GGG)から切り出される3-ヒドロキシ酪酸(3HB)を、酵素法によって検出することを測定原理とする。前記キットのプロトコルに従い、所定濃度の試験化合物を含む試料溶液、及び試料溶液に替えて同体積の水を加えた対照溶液を96穴マイクロプレートの各ウェル中で調製し、該ウェルに酵素反応溶液を加えて反応を行った。ブランクとして、酵素溶液に替えて同体積の水を加えた溶液で同様の処理を行った。ACE活性によって3HB-GGGから切り出された3HBに伴って形成される酵素法の発色指示物質の吸光度(450 nm)を測定した。下記の式に基づき、各試料のACE阻害活性を算出した。各試料について、ACE活性に関する用量応答曲線を作成して、各試料の50%阻害活性濃度(IC50値)を算出した。
ACE阻害活性(%)={(ブランク吸光度−試料吸光度)/(対照吸光度−
ブランク吸光度)}×100
明所で生育したグリーンアスパラガス及び暗所で生育したホワイトアスパラガスと、紫色のアントシアニン色素を含有する品種であるパープルアスパラガスとを用いて、アスパラプチンの産生量を比較した。前記Iと同様の手順により、新鮮な各アスパラガスの若茎からアスパラプチンを精製し、各精製画分に含まれるアスパラプチンをLC-MS分析によって定量した。各アスパラガスの若茎に含まれるアスパラプチンの量を表2に示す。
Claims (10)
- 請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、血圧降下用剤。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、血圧降下用組成物。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の食品的に許容し得る成分とを含有する血圧降下用食品組成物。
- 総質量に対して0.2質量%以上の請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の食品的に許容し得る成分とを含有する食品組成物。
- 請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の薬学的に許容し得る成分とを含有する医薬組成物。
- アスパラガスを水混和性有機溶媒で抽出する、抽出工程;
前記抽出工程で得られたアスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物を分離して、該抽出物から請求項1に記載の化合物を単離する、単離工程;
を含む、請求項1に記載の化合物を製造する方法。 - アスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物であって、該水混和性有機溶媒抽出物の総質量に対して、0.01〜90質量%の範囲で請求項1に記載の化合物を含有する、前記抽出物。
- アスパラガスを水混和性有機溶媒で抽出する、抽出工程;
を含む、請求項9に記載のアスパラガスの水混和性有機溶媒抽出物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015000916 | 2015-01-06 | ||
JP2015000916 | 2015-01-06 | ||
PCT/JP2016/050223 WO2016111310A1 (ja) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2016111310A1 true JPWO2016111310A1 (ja) | 2017-10-12 |
JP6735518B2 JP6735518B2 (ja) | 2020-08-05 |
Family
ID=56355996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016568735A Active JP6735518B2 (ja) | 2015-01-06 | 2016-01-06 | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180273503A1 (ja) |
JP (1) | JP6735518B2 (ja) |
WO (1) | WO2016111310A1 (ja) |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
JPS57106655A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Takeda Chem Ind Ltd | Cyclic compound and its preparation |
JPH02145509A (ja) * | 1988-11-28 | 1990-06-05 | Shiseido Co Ltd | ふけ防止用化粧料 |
JPH02247196A (ja) * | 1989-03-22 | 1990-10-02 | Dowa Mining Co Ltd | アスパラガスから精製サポニンを回収する方法 |
JPH06128125A (ja) * | 1992-10-14 | 1994-05-10 | Kose Corp | 養毛料 |
JP3274506B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2002-04-15 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
JPH08214824A (ja) * | 1995-02-09 | 1996-08-27 | Takeda Shokuhin Kogyo Kk | 固形野菜食品およびその製造法 |
JP4183886B2 (ja) * | 2000-05-02 | 2008-11-19 | 株式会社東洋新薬 | 麦若葉由来の素材を含む抗高血圧食品 |
JP4401041B2 (ja) * | 2001-07-03 | 2010-01-20 | 丸善製薬株式会社 | 加温状態で流通、販売される飲食品用天然系日持ち向上剤、日持ちが向上した飲食品、及び加温状態で流通、販売される飲食品の日持ち向上方法 |
JP2004315534A (ja) * | 2003-04-16 | 2004-11-11 | Access Business Group Internatl Llc | 植物抽出物を含む皮膚美白組成物 |
FR2867069B1 (fr) * | 2004-03-02 | 2006-07-07 | Oreal | Composition de deformation permanente des cheveux contenant au moins un carboxydithiol. |
ATE382362T1 (de) * | 2004-09-22 | 2008-01-15 | Plantina Entwicklungs Gmbh | Verwendung und herstellung von saponinfreien spargelextrakten |
JP2007262012A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Pias Arise Kk | ヒアルロン酸産生促進剤、並びにそのヒアルロン酸産生促進剤を含む皮膚外用剤、化粧料、医薬部外品、肌荒れ改善剤、及びしわ改善剤 |
WO2009066712A1 (ja) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Kracie Pharma, Ltd. | アロマターゼ阻害剤 |
CN102813104B (zh) * | 2012-07-31 | 2013-11-13 | 安徽省林锦记食品工业有限公司 | 一种配合降血压的果冻及其制备方法 |
CN103070328B (zh) * | 2012-12-19 | 2014-10-08 | 青岛文创科技有限公司 | 一种降压组合物 |
-
2016
- 2016-01-06 WO PCT/JP2016/050223 patent/WO2016111310A1/ja active Application Filing
- 2016-01-06 JP JP2016568735A patent/JP6735518B2/ja active Active
- 2016-01-06 US US15/541,695 patent/US20180273503A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180273503A1 (en) | 2018-09-27 |
JP6735518B2 (ja) | 2020-08-05 |
WO2016111310A1 (ja) | 2016-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2480217C2 (ru) | Применение производных изотиоцианата в качестве противомиеломных средств | |
US20200237702A1 (en) | Chlorogenic acid composition and method for its use in the treatment of alzheimer's disease | |
JP2023055819A (ja) | 抗酸化活性を有するペプチド及びこれを含む組成物 | |
ES2798254T3 (es) | Proceso para la obtención de pteroestilbeno purificado y métodos de uso del mismo | |
JP2021519304A (ja) | 生理活性ミドリイガイ抽出物及びその使用 | |
US9326977B2 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
US5736565A (en) | Therapeutic compounds suitable for the treatment of diseases connected with glutathione deficiency, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
JP2011037800A (ja) | アピオス花を用いた血糖値上昇抑制物質および糖尿病予防用食品素材 | |
WO2016111310A1 (ja) | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
JP2004002231A (ja) | ルブロフサリン配糖体含有組成物 | |
US10822322B2 (en) | Molecule with anti-cancer activity | |
JP6122200B1 (ja) | 抗糖化用組成物 | |
JPWO2018151334A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤及びその製造方法 | |
JP6294579B2 (ja) | グルタチオン産生促進剤 | |
JP6721905B2 (ja) | 血中尿酸値低下剤 | |
KR100836941B1 (ko) | 차가버섯으로부터 분리된 항산화 화합물 및 이를 포함하는 조성물 | |
KR100646574B1 (ko) | 항암제로 유발되는 독성의 억제제 및 이를 함유하는 항암제조성물 | |
US20170165306A1 (en) | Seaweed extract and composition useful against cancer cells | |
JP2013227256A (ja) | 血管内皮機能改善剤 | |
KR102092729B1 (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
KR20130005118A (ko) | 사우치논을 유효성분으로 포함하는 근위축 억제 및 예방용 조성물 | |
JP2003113088A (ja) | 発ガンプロモーター抑制剤及びそれを含有する組成物 | |
WO2011016366A1 (ja) | コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤 | |
JP2019104695A (ja) | 安息香酸誘導体を含む血管攣縮抑制剤、食品及び食品添加剤 | |
KR102069125B1 (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200327 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200602 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200630 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6735518 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |