JP2021519304A - 生理活性ミドリイガイ抽出物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ニュージーランドミドリイガイ種(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus))から得られる生物活性イガイ抽出物及びその使用に関する。
貝類及び他の海洋生物種の抽出物の潜在的な健康効果及び生理活性特性に関して、長年にわたり幅広い研究が行われてきた(Sularia et. al.,(2015) Marine-Based Nutraceuticals: An Innovative Trend in the Food and Supplement Industries Mar. Drugs (2015) 13, 6336-6351。ニュージーランドミドリイガイ(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus))のユニークな特性は40年を超えて研究されてきた。ニュージーランドの沿岸部のマオリ集団は歴史的に、内陸のマオリ集団よりも関節炎の発症が低いことが認められた。これは、沿岸部のマオリ集団がミドリイガイを大量に消費することに起因し、このことから、ミドリイガイ種が抗炎症活性を有したことが示唆される。様々な乾燥ミドリイガイ粉末(脂質構成成分を含む全粉末)は、ヒト及び動物における関節炎の処置のための健康補助食品として販売されてきた。
本発明の目的は、ニュージーランドミドリイガイの非脂質構成成分由来の生物活性抽出物及び/又はこの抽出物を含む組成物を提供すること、又は少なくとも、有用な選択を公共に提供することである。
第1の態様では、本発明は、ニュージーランドミドリイガイ(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus))由来の<10kDa又は<1kDaの単離分子量分画からなる生物活性非脂質抽出物に存し、この抽出物は、抗酸化活性、降圧活性、抗微生物活性、抗ウイルス活性及び抗寄生虫活性を含む群のうちの1つ以上から選択される生物活性を示す。
本願において、文脈から必要とされない限り、次の用語は次の定義を有する:
「粗製抽出物」は、何らかの形態のミドリイガイ(殻を含むか又は除く)由来の(非分画化)抽出物全体又は何らかの形態のミドリイガイ由来の脱脂若しくは脱脂肪抽出物を意味する。
ここで、単なる例として添付の図面を参照して本発明を説明する。
(食料品がそれらの味及び色を維持し、長期間にわたり食用に適したものであり続けることを確実にし、食料品中に存在するある種のビタミン及びアミノ酸を破壊し得る酸化が起こるのを防止するための添加物又は保存剤のような)食品用途;
健康補助食品又は栄養補給剤又は機能性食品若しくは飲料(抗酸化剤は、多岐にわたる疾病及び慢性疾患を引き起こし得るフリーラジカルの損傷性の影響を相殺するので、良好な健康に非常に重要であることが分かっている)を含む、医薬及び/又は栄養補助食品用途;
化粧用途(抗酸化剤は、日焼けによる損傷及び早期老化からの皮膚の保護に役立つことが示されている)。
機能性食品用途(高い血圧又は高血圧を処置、制御又は予防するために特別に設計される食品又は飲料製品中の機能的成分として);
(高い血圧又は高血圧を処置、制御又は予防するために設計される)健康補助食品又は栄養補給剤を含む医薬及び/又は栄養補助的な用途。
特に高血圧により心血管系リスク及び他の健康問題のリスクが上昇するため、世界中で高血圧の成人が多数存在し、増加していることから、公衆衛生システムにおいて高血圧予防、処置及び調節は非常に重要なものとなっている。高血圧の調節は一般に、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)並びに一酸化窒素(NO)系及び交感神経系(SNS)系に関連する。RAAS内の重要な酵素としてはレニンが挙げられるが、これは、アンジオテンシン−I及びアンジオテンシン−I−変換酵素(ACE)を生じさせるために肝臓により産生されるアンジオテンシノーゲンに対して作用する。ACEは、デカペプチドアンジオテンシンIからC末端His−Leuを放出させ、それをアンジオテンシンIIに変換するジペプチジルカルボキシペプチダーゼである。アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮剤及び塩保持ペプチドである。アンジオテンシンIIが異常に高レベルであると、高血圧になり、肺細動脈及びサルコイドーシスなどの疾患につながる。
式中、Δ試料は、試料での加水分解の勾配であり、Δ対照は、対照(阻害剤なし)における加水分解の速度である。
実施例1に記載の研究の結果として、2つの分画化ミドリイガイ抽出物試料を次のように作製した。
実施例1で示されるような親水性分画の降圧及び/又はACE阻害活性に関与すると思われる物質をさらに解明するために、ニュージーランドミドリイガイ由来の親水性イガイ抽出物の単離分画に対してペプチド分析を行った。この分析で使用した抽出物は、バチルス・アミロリケファシエンス(Bacillus amyloliquefaciens)由来の酵素(NEUTRASEとして市販されている)を使用したイガイ肉/組織の酵素加水分解により作製された全ミドリイガイ組成物から作製した。55〜60℃の温度で50〜60分間、酵素加水分解を行った。分子量が<10kDaである物質を含む分画を作製するために、液体クロマトグラフィーを使用して抽出物を単離し、次いでそれを質量分析に供して、分画中に存在するペプチドを同定した。ペプチドを同定したら、カスタムバイオインフォマティクスソフトウェアを使用して、ペプチドを潜在的な機能特性及び/又は生理学的効果とリンクさせるために、それらを分析した。
酸化工程及びフリーラジカルの形成は、多くの様々なタイプの疾患又は健康状態に対する原因又は寄与因子であると思われる。さらに、食物の酸化は、食品劣化の主要な原因の1つである。食品及び製薬工業において、酸化及び食品損傷を防ぐためにブチル化ヒドロキシトルエンなどの合成抗酸化剤が使用される。しかし、合成抗酸化剤の使用は、これらの化合物の潜在的な健康リスクにより厳しく規制される。従って、天然の抗酸化剤の単離及び使用は、様々な健康効果を提供するという点並びに食品、化粧品及び医薬品中で使用される合成抗酸化剤の天然代替物を提供するという点で有益である。
DPPHスカベンジング活性について実施例2の試料Aを試験した。実施例3に記載のものと同じ方法を使用して、5mg/mLの10kDa膜ろ過後の保持液(>10kDa)及び10kDa膜ろ過後のろ液(<10kDa)の両方を試験した。この試験の結果を次の表で示す。
実施例3に記載の親水性抽出物試料中のどの構成成分がDPPH阻害活性に関与したかをさらに同定するために、さらなる研究用に試料3を選択した。Superdex 75を使用してサイズ排除クロマトグラフィーによって試料を分画化した。試料3の2.5mL(50mg)のアリコートを毎回載せ、PBS緩衝液(50mMリン酸緩衝液、150mM NaClでpH7.2)で1mL/minの流速にて2カラム体積(2×120mL)で溶出した。分画をそれぞれ5mLで回収し、タンパク質及び糖濃度並びにDPPH阻害について最初の36分画を分析した。タンパク質及びペプチドを含有する全分画に対して、銀染色を伴うSDS−PAGE分析を行った。高いDPPHスカベンジング活性がある分画を5回の実験から合わせ(全部で250mg載せる)、凍結乾燥を介して濃縮した。それらの元の体積の10分の1の水で乾燥分画を再構成した。これらの濃縮分画に対してDPPHスカベンジング活性分析及びタンパク質測定を再び行って、それらのDPPH阻害活性を確認した。
方法
以下で調製されるような10種類の分画化イガイ粉末試料を遊離アミノ酸含量について分析した。
絶対量(mg/100mg)としてアミノ酸分析からの結果を図24で示す。この結果から、試験した試料の全てがアミノ酸の同様の範囲及び量を有したことが示される。各試料中の総遊離形態アミノ酸のw/wパーセンテージは約1〜10%の範囲であり、試料の大部分は7〜9%w/wの遊離形態アミノ酸を有した。
クリプタイドは、消費後に好ましい生理的機能を発揮するタンパク質内に隠されるか又は暗号化される生理活性ペプチドである。クリプタイドは一般に3〜20個のアミノ酸残基を含有し、それらの生理活性は固有のアミノ酸組成物及びペプチド配列内の位置に基づく。これらは、それらの親タンパク質の配列において不活性であるが、酵素性加水分解、発酵若しくは他の食品加工方法を含む多くの方法によるか、又は胃腸(GI)消化により放出され得る。好ましい生理的機能を発揮するために、クリプタイドは、消費後、腸障壁を横断し、GI管における酵素分解を生き延びなければならない。クリプタイドは多機能であることが多く、それらのアミノ酸配列に依存して、ヒト身体中で遊離する場合、異なる標的部位でいくつかの有益な生理的効果を発揮し得る。
クリプタイド、従って潜在的に生理活性であるペプチドの中身、について以下で調製されるような6個の分画化イガイ粉末試料を分析した。
20mg/mL溶液を作製するために5分間にわたり超音波処理によりLC MS水中で試料を完全に溶解させた。次に、10,000gで4℃にて1時間、この溶液を遠心分離した。次に、得られた透明な上清を5%(v/v)アセトニトリルで4回希釈し、4℃にて10,000gで30分間、遠心分離によって400μLの希釈溶液のそれぞれを10K MWCOフィルター(Pall)に通してろ過した。次にろ液を真空濃縮器で乾燥させ、質量分析用の50μLの0.1%ギ酸中で再懸濁した。
CaptiveSpray源(Bruker Daltonik, Bremen, Germany)を備えるImpact II質量分析計と組み合わせたナノフローUltimate 3000 UPLC(Dionex)においてLC−MSを行った。各試料について、3000nL/minの流速でC18 PepMap100 nano-Trapカラム(300μm ID×5mm、5ミクロン100Å)上に1μLの試料を載せた。次に、トラップカラムを分析用カラムProntoSIL C18AQ(100μm ID×150mm 3ミクロン200Å)にインライン(in line)で切り替えた。逆相溶出勾配は、60分にわたり2%〜20%〜45%Bであり、600nL/minの流速で全部で88分であった。溶媒Aは、0.1%ギ酸入りのLCMSグレード水であり;溶媒Bは0.1%ギ酸入りのLCMSグレードACNであった。データ依存型MS/MSモードでこの試料を測定し、取得速度は、前駆体強度に依存して、MSで2Hz、MS/MSモードで1〜5Hzであった。60secのダイナミックエクスクルーションで陽イオン化モードにて分析を行った。
PeaksX studio(Bioinformatics solutions Inc.)を使用してペプチドを同定した。前駆体質量に対する10.0ppmのエラー及びフラグメントイオンに対する0.2Daを考慮した。最初にデノボを介して化合物を調べ、続いてNCBI Mytilusデータベースに対して検索した。検索パラメーターは酵素を含まず、可変修飾はメチオニンの酸化及びアスパラギン又はグルタミンの脱アミド化であった。次に、さらに他の修飾について、及び再び単一アミノ酸置換についてSpiderにより化合物を検索した。
関連する化学文献から得られるさらなる配列とともに、BIOPEP、PeptideDB、APD2及びEROPを含む様々なデータベースから集められた69,326個のペプチドエントリーからのペプチドの推定生理活性の一致について検索するために、Custom Visual Base for Applications(VBA)マクロを使用した。
この分析から、試験した試料のうち少なくとも2つにおける次のペプチド配列:Leu−Val−Ser−Lys及びLeu−Tyr−Glu−Gly−Tyrに対する完全一致が明らかになった。これらのペプチド配列は、バイオインフォマティクス分析で抗酸化ペプチドとして同定された。
a)本発明の生理活性抽出物は、良好なレベルの生物活性を示し、従って、廃棄するか又は低価値の副産物中で使用する代わりに、高価値の製品を作製するための多くの方法で利用し得(複数の健康効果を有する様々な製品を含む);
b)ミドリイガイからはるかに高い収率(それらの脂質抽出物対応物と比較)で非脂質又は親水性構成成分が得られ得、従って、より少ない原材料を使用して、より高い効力の単離抽出物及び組成物を作製し得;
c)非脂質構成成分を含む組成物は、これらの官能特性に関与する脂溶性の芳香又は揮発物を含む脂質分画が除去されているので、臭い及び味が改善されており(魚臭さがより少ない);
d)本発明の抽出物は、多くの応用での、及び多くの異なる製品フォーマットでの使用に適切である。これらは、例えば食品の栄養価を向上させるために、様々な医薬、獣医学、栄養補助(健康補助食品など)、化粧品又は食品用途で、及びまた機能性食品の開発においても使用され得る可能性があり;
e)本発明の抽出物は、望ましくない副作用又は健康リスクがあることが多い合成薬物又は化合物(合成ACE阻害剤及び合成抗酸化剤など)に対する適切な天然代替物を提供し得る。これらはまた作製のための費用もより低い。
本願の記載を通じて、「を含む(comprise)」という語及びこの語の変形物、例えば「を含むこと(comprising)」及び「を含む(comprises)」などは、他の添加物、構成成分、成分又は段階を排除するものではない。
Claims (24)
- ニュージーランドミドリイガイ(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus))から得られる<10kDa又は<1kDaの単離分子量分画からなる生物活性非脂質抽出物であって、抗酸化活性、降圧活性、抗微生物活性、抗ウイルス活性及び抗寄生虫活性のうち1つ以上から選択される生物活性を示す、抽出物。
- 前記<10kDa分画が、遊離アミノ酸;ペプチド;クリプタイド;糖及び/又は、ヌクレオシド及びそれらの誘導体を含む糖含有化合物;複合糖質を含む炭水化物、例えばグリコシド、グリコシルアミン、糖タンパク質、糖ペプチド、ペプチドグリカンなど;プリン類を含む窒素含有化合物;フェノール化合物;無機質;代謝産物を含む群から選択される複数の生物活性物質を含む、請求項1に記載の抽出物。
- 前記<1kDa分画が、遊離アミノ酸;低分子ペプチド、例えばジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチドなど;低分子クリプタイド;低分子糖及び/又は、ヌクレオシド及びそれらの誘導体を含む糖含有化合物;プリン類を含む低分子窒素含有化合物;低分子フェノール化合物;無機質;低分子代謝産物を含む群から選択される複数の生物活性物質を含む、請求項1に記載の抽出物。
- 約1〜10重量%の遊離形態アミノ酸を含む、請求項1又は2に記載の抽出物。
- 比較的より高い割合のアミノ酸アルギニン及び/又はグリシンを含む、請求項4に記載の抽出物。
- ACE阻害活性を示す、請求項1に記載の抽出物。
- DPPHスカベンジング活性を示す、請求項1に記載の抽出物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の抽出物を含む組成物。
- 医薬、栄養補助、獣医学、化粧、機能性化粧品又は食品組成物である、請求項8に記載の組成物。
- 降圧組成物である、請求項8又は9に記載の組成物。
- 降圧効果が、前記抽出物中に存在する1つ以上の遊離アミノ酸及び/又は1つ以上のクリプタイド及び/又は1つ以上のペプチドにより提供される、請求項10に記載の組成物。
- 前記抽出物が、少なくとも30%の潜在的に生理活性である降圧ペプチドを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記抽出物が複数のペプチドを含み、そのうち少なくとも1つが、アミノ酸配列:Phe−Phe;Leu−Asp−Leu;Leu−Glu−Leu;Leu−Gly−Leu;Leu−Asn−Phe;Leu−Thr−Phe;Leu−Trp;Val−Asp−Phe;Val−Asp−Trp;Val−Glu−Phe;Leu−Leu−Phe;Leu−Trp−Pheを有するペプチドを含む群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 抗酸化組成物である、請求項8又は9に記載の組成物。
- 抗酸化効果が、前記抽出物中に存在する、1つ以上の遊離形態アミノ酸及び/又は1つ以上のクリプタイド及び/又は1つ以上のペプチド及び/又は1つ以上の糖又はヌクレオシド及びそれらの誘導体を含む糖含有化合物及び/又はプリン類を含む1つ以上の窒素含有化合物により提供される、請求項14に記載の組成物。
- 前記抽出物が、アミノ酸配列:Leu−Val−Ser−Lys及び/又はLeu−Tyr−Glu−Gly−Tyrを有するペプチドから選択される1つ以上のペプチドを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記抽出物が、少なくとも5%の潜在的に生理活性である抗酸化ペプチドを含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記抽出物が単離された<1kDa分子量分画である、請求項14に記載の組成物。
- 抗微生物組成物、抗ウイルス組成物又は抗寄生虫組成物である、請求項8又は9に記載の組成物。
- 前記食品組成物が、機能性食品若しくは飲料、機能性食品若しくは飲料成分、機能性食品若しくは飲料添加物又は健康補助食品である、請求項9に記載の組成物。
- 高い血圧又は高血圧の処置、制御又は予防のための組成物の製造における、請求項1〜6の何れか1項に記載の生物活性抽出物の使用。
- 高い血圧又は高血圧の処置、制御又は予防を必要とする対象に、請求項1〜13の何れか1項に記載の治療的有効量の生物活性抽出物又は組成物を投与することにより、高い血圧又は高血圧を処置、制御又は予防する方法。
- ニュージーランドミドリイガイ(ペルナ・カナリクルス(Perna canaliculus))から単離されるACE阻害ペプチドであって、Leu−Leu−Phe;Leu−Asn−Phe;Leu−Thr−Phe;及びLeu−Trpからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ACE阻害ペプチド。
- 請求項23に記載のペプチドのうち1つ以上を含む降圧組成物。
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