KR100676682B1 - 피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료하는 약학 조성물 - Google Patents
피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부 건조화를 예방, 치료하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 실크단백질을 유효 성분으로 하는 피부 각질층 내의 세라마이드 분해 효소 발현을 억제하여 피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 식이 공급에 의하여 피부 보습을 유지하는 세라마이드 분해 효소 발현을 억제함과 동시에 보습 성분인 세린을 다량 함유하여 표피의 수분손실 및 피부 세포 과증식을 억제함으로써 피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료할 수 있는 이점이 있다.
피부건조, 실크단백질
Description
도1은 세라마이드의 대사 (생성 및 분해) 경로를 나타내는 도표이다.
도2는 세라마이드 총 함량 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도3은 세라마이드 de novo 합성 효소인 SPT 합성능을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도4는 SPT의 mRNA 발현 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도5 세라마이드의 분해 효소인 Ceramidase의 mRNA 발현 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 피부 건조화를 예방, 치료하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 실크단백질을 유효 성분으로 하는 피부 각질층 내의 세라마이드 분해 효소 발현을 억제하여 피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료하는 약학 조성물에 관한 것이다.
건강한 피부는 표면이 윤기가 있으며 탄력과 촉촉한 느낌이 있는 것을 의미 하며, 피부 자체가 함유하는 수분량은 피부건강을 좌우하는 중요한 요소이다. 건강한 표피의 각질층은 15-20%의 수분을 함유하고 있으며 수분이 10% 이하로 떨어지면 피부가 건조해지고 윤기와 탄력이 없어져 주름이 증가하게 된다.
피부 건조화가 일어나는 대표적인 피부 질환으로 건선염과 아토피 질환이 알려져 있는데 이중 특히 아토피 피부염은 전체 인구의 약 10-20%에게서 발병하는 대표적 피부 질환이다. 아토피 피부염의 병인으로서는 유전학적 측면, 알레르기 및 면역학적 측면, 약리 생리학적 측면 등 여러 가지 병인론이 작용하는 것으로 알려져 있다. 특징적 증상은 심한 소양증과 피부 건조증으로, 피부건조증이 있는 부위는 각질층의 장벽기능이 손상되어 있어 외부의 자극물질이나 항원이 쉽게 통과할 수 있어 피부의 증상이 악순환 된다.
이렇듯 피부의 건강은 피부의 가장 외층인 표피의 각질층에 존재하는 수분에 의해 유지되며, 각질층의 수분 함량은 표피에서 생성, 분비되는 지질 혼합체인 피지막과 각질층내에 존재하는 수용성 성분인 자연보습인자(NMF: Natural Moisturizing Factor)에 의해 결정된다.
인체방어 기전의 제일선인 표피의 피지막은 표피의 가장 외층인 각질층 세포에서 분비되는 세라마이드, 콜레스테롤, 불포화 지방산 등이 세포내부의 라멜라(intercellular lamellae) 구조를 이루고 있는 지질혼합체이다. 특히 이들 피지막의 구성지질 중 세라마이드는 단백질 및 인지질 분해 과정에서 제공되는 세린과 palmitoyl-CoA의 결합에 의해 생성되는데(도1 참조), 콜레스테롤과 불포화 지방산에 비해 스핑고신(sphingosine), 아미드가 링크된 비히드록시산(amide-linked non hydroxy acid), α-히드록시산 또는 ω-히드록시산, 에스테르가 링크된 지방산 등을 포함하는 복잡한 구조를 이루고 있고 이들 구조적 인자에 의해 형성되는 극성은 피지막의 라멜라 구조를 유지하는데 중요하다.
표피에서의 수분 손실(TEWL: trans epdermal water loss)은 세라마이드 및 자연보습인자의 함량 변화와 역관계가 있음이 여러 연구 결과에서 보고되었다.
자연보습인자는 그 자체가 흡습성이 있고 피부 표면의 장력을 낮추어 피부 보습에 직접적인 영향을 준다. 자연보습인자는 유산(lactic acid), pyrrolidone carboxylic acid(PCA), urocanic acid(UCA), urea, mineral과 단백질의 분해 과정에서 생성되는 아미노산(세린, 글리신, 글라닌, 프롤린, 시트룰린, 아르기닌 등) 등으로 구성되어 있는데 이들에 의해 수분을 보유한 상태로 유지시키는 수분 보유 능력 (water holding capacity)과 대기 중에 있는 수분을 흡습하는 흡습력(hygroscopicity)을 포괄한 보습력을 유지하게 된다.
그리하여 피부 건조화를 예방하고 각질층의 수분 함량 증가를 위하여 도포제, 보습제 등을 빈번하게 도포하고 있으나, 이들은 일시적인 건조화 증상 완화에 도움을 주는데 그친다는 문제점이 있었다.
본 발명에서는 피부 건강은 외용제 뿐 아니라 영양과 밀접한 관계가 있다는 인식하에 세린의 식이급여를 위해 여러 종류의 단백질 급원 식품을 모색하던 중 실크 단백질의 세리신(Sericin)이 세린 함유율이 높은 점에 주목하게 되었다.
세리신은 누에고치의 25%를 구성하고 있는 단백질로 피브로인 (Fibroin, 누에고치의 약 75%)의 표면을 감싸 서로 접착시키는 역할을 한다. 또한 세리신의 구 성 아미노산은 세린, 트레오닌 등 극성 아미노산이 75% 이상을 차지하여 분해하기 쉽고, 물에도 녹기 쉬우며 특히 분자 내에 OH기를 가지는 세린이 전체 구성 아미노산의 30% 내외로 흡수성, 보습성이 강하다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 일반적으로 세린을 많이 함유하고 있다고 알려진 실크단백질을 식이 급여하도록 한 경우 피부건조화로 인한 질환에 어떠한 영향을 미치는지를 확인하여 이들 질환의 예방, 치료제로서의 약학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 알게 될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 조합에 의해 실현될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실크단백질을 유효 성분으로 하는 피부 각질층 내의 세라마이드 분해 효소 발현을 억제하여 피부 건조화로 인한 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 아토피 피부염 또는 건조증의 치료를 위해 유용한 다른 약품과 함께 이용할 수 있다. 이러한 혼합의 개개의 성분은 치료 동 안 각기 다른 시간에 따로 투여되거나 혼합된 형태로 동시에 한번 또는 나누어서 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시 또는 교체의 모든 영역을 포함하는 것으로 이해되며 용어 "투여"는 그에 따라 해석된다. 아토피 피부염 또는 건조증의 치료를 위해 유용한 다른 약품과 본 발명의 약학적 조성물을 혼합하는 범위는 아토피 피부염 또는 건조증의 치료를 위해 유용한 약학적 조성물과의 모든 혼합을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 및 환자의 신장 또는 간장의 기능을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01mg (mg/kg/day) 에서 약 10mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 시럽 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01mg 에서 약 500mg 함유하며, 바람직하게는 약 1mg 에서 약 100mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10mg/kg/min 이다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 하루에 한 번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 인자 형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학 기술에 의해 투여된다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다.
게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무 등을 말한다.
이하, 첨부된 도면을 참조로 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들 이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
<실시예>
1. 재료 및 시약
RT-PCR에 사용한 프라이머와 PCR-프리믹스는 (주)바이오니아에서, AMV 역전사효소 및 RNasinA Ribonuleas lnh는 (주)서린바이오사이언스, 6X-loading dye와 PN6는 (주)대명사이언스에서, 단일 항체와 cytokine은 ID Labs Inc. (Ontario, Canada)에서 구입하였다. 또한 IgE와 관련된 항체들은 Bio-source International (Comarillo, CA, U.S.A)에서 구입하였다.
2. 실험 동물
아토피 피부염 mice(NC/Nga mice)와 정상 control mice인 BALB/c mice을 중앙실험동물 사육장으로부터 공급받아 식이와 물은 ad libitum으로 섭취시켰으며, 동물 사육실 온도와 습도는 각각 22±1℃, 60±5%를 유지하였고, 12시간 간격으로 명암을 바꿔주는 동물 사육실에서 10주간 사육하였다. 아토피 피부염 mice인 NC/Nga mice는 SPF (Specific Pathogen Free) 환경에서는 정상이지만, 통상 환경(3~4주후)에서는 가려움증을 수반하여 아토피가 유발된다.
3. 식이 조성
실험 식이로 사육하기 전 1주 동안 고형배합 사료로 적응 시킨 후 체중에 따라 난괴법으로 4군으로 나누어 실험 식이를 NC/Nga Tnd mice에게 10주간 공급하였다. 각 실험군의 식이 조성은 표1과 같으며 실크 단백질인 세리신(S)과 피브로인(F)은 식이 무게의 1%로 고정시켰다. 실크 단백질이 함유되어 있지 않는 식이를 공급받는 NC/Nga Tnd mice군 (Control A)과 BALB/c mice군(Control B)은 각각 아토피 피부염 대조군 및 정상 대조군 역할을 하였다.
[표1] Composition of diet (g/kg dry diet)
| Ingredient | Group | |||
| Control A (n=10) | Control B (n=10) | S (n=10) | F (n=10) | |
| Casein | 230 | 230 | 220 | 220 |
| Sericin | 0 | 0 | 10 | 0 |
| Fibroin | 0 | 0 | 0 | 10 |
| L-cystine | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Corn-oil | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Cellulose power | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Vitamin mixture | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Salt mixture | 35 | 35 | 35 | 35 |
| Sucreose | 200 | 200 | 200 | 200 |
| Corn Starch | 372 | 372 | 372 | 372 |
4. 실크 단백질 시료
1) 실크세리신(S) 추출
본 발명에 사용한 실크세리신은 가잠(B. mori) 누에고치로부터 추출하였다. 추출은 누에고치 100g에 물 3000ml를 첨가하여 110℃, 5시간으로 열수 추출하였으며, 잔유물은 제거하기위해 필터링을 실시하였다. 처음 무게에 대한 회수율은 22% 정도가 얻어졌다. 그 후 실크 단백질 분해효소 (Novo, Denmark) 효소의 불활성 처리를 한 후, 필터링 (0.45㎛, Sartorims, Germany)을 실시하여 동결건조기 (일신사, 한국)를 이용하여 평균 분자량(MW) 5000 내외의 실크세리신을 회수하였다. 평균 뷴자량은 SDS-PAGE에 의해 확인하였다.
2) 실크피브로인(F) 추출
세리신이 제거된 순수 견 피브로인의 용해는 효소 가수분해 용액을 Sephadex G-25 Gel Filtration Chromatography (Pharamacia, GradiFrac, UV-1 detection, Sweden) 장치를 이용하여 피브로인과 염을 완전히 분리하였다. 그 후, 3%(w/w)의 단백질 분해요소(Nove, Denmark)를 첨가하여 질소가스 충진 조건에서 55℃, 24시간 가수분해를 실시하였다. 그 후, 100℃에서 5분간 효소의 불활성 처리를 하여 잔유물을 제거한 다음, 0.45 ㎛ 필터(Sartorius, Germany)로 잔유물을 분리하였다. 그 후 얻어진 각 시료를 챔버내 온도가 -5℃ 내외를 유지하는 감압 건조 장치(삼원 냉열사, Model : Vacuum Freeze Dryer)를 이용하여 수용성 분말을 얻었다.
[표2] 실크피브로인과 세리신의 아미노산 조성
| 아미노산 | 피브로인함유량 | 세린신 함유량 |
| Glycin | 44.5 | 12.2 |
| Alanine | 29.3 | 4.6 |
| Serine | 12.1 | 30.4 |
| Tyrosine | 5.2 | 3.8 |
| Valine | 2.2 | 2.6 |
| Aspartic acid | 1.3 | 19.1 |
| Glutamic acid | 1.0 | 4.1 |
| Threonine | 0.9 | 6.0 |
| Isoleucine | 0.7 | 1.4 |
| Phenylalanine | 0.6 | 0.4 |
| Leucine | 0.5 | 0.6 |
| Arginine | 0.5 | 2.8 |
| Lysine | 0.3 | 10.2 |
| Proline | 0.3 | 0.8 |
| Cystine | 0.2 | < 0.05 |
| Histidine | 0.2 | 0.9 |
| Tryptophan | 0.2 | - |
| Methionine | 0.1 | < 0.05 |
5. 세라마이드 총 함량 변화 측정
세라마이드의 정량분석을 위해 실험동물에서 채취된 생검 조직을 폴리트론 으로 분쇄하고 Tris-HCl를 800㎕정도에 folch 400㎕(folch : Tris-HCL = 1:2)을 가한 후 1600×g, 5분 동안 원심분리하였다. 하층액과 동량의 folch을 가하고 1600×g, 5분 동안 원심분리 한 후 하층액을 -70°C에 overnight 보관하였다. 하층액을 이전 하층액과 합친 후 N2 gas로 건조 시킨후 folch 100ul을 가해서 HPLC(Waters 1525 Bianary HPLC pump, Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector, Waters Co., U.S.A)를 이용하여 분석 하였으며, 컬럼은 Merch Co.의 Lichrosorb CN(250×4.60mm; 5μm)을 사용하였다. 이동상은 헥산과 20% 이소프로판올(IPA)의 혼합액을 사용하였고, 유량 속도는 1㎖/min로 하였으며, 흡광도는 230㎚에서 분석하였다.
6. De novo 세라마이드 합성능(SPT Activity)비교
동물에서 채취된 생검조직에서 표피(두께: 0.2mm, 크기:4 cm2)를 분리한 후 세라마이드 de novo 합성단계에 필요한 14C-세린과 16시간 배양한다. 폴리트론으로 분쇄하고 클로로포름/메탄올 (2:1, v/v)를 이용하여 지질을 추출하여 N2 가스로 건조한 후 100μl의 클로로포름에 녹였다. 실리카겔 60G를 사용한 박층에 점적하고 1차 전개액 (클로로포름/메탄올/아세트산/H2O = 90:7:1:0.7, v/v/v/v)과 2차 전개액 (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 90:13:1.5, v/v/v/v)을 이용하여 2차 TLC로 표피의 세라마이드의 지질 성분을 분획하였다. 세라마이드에 병합된 14C-방사활성을 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 사용한 조직의 단백질 정량한 후에 14C-세린 cpm/μg protein으로 표시하였다.
7. 세라마이드의 de novo 합성효소 SPT(Serine Palmitoyl Transferase)와 Ceramidase 의 발현변화
(1) 역전사(RT)
실험동물에서 분리한 피부조직에 Trizol reagent(Gibco 15596-026)를 이용하여 RNA를 분리하고 스펙트로미터를 이용하여 정량하였다. 분리된 총 RNA로부터 cDNA 합성을 위해 총 RNA 10㎕를 65℃에서 10분간 가열한 후, 4℃에서 10분동안 방치하고 여기에 1㎕ 올리고(dT)15 프라이머 (0.5㎍/㎕), 1㎕ M-MLV RT (10unit/㎕; promega, USA), 1㎕ RNase 저해제(20-40unit/㎕; promega, USA), 10㎕ 5X RT 완충액(250mM Tris-HCl, pH8.3, 375mM KCl, 15mM MgCl2), 5㎕ 2.5mmol/L dNTP 혼합액을 가한 후, 0.1% diethylpyrocarbonate (DEPC) 증류수를 혼합하여 넣고, 37℃ 워터배쓰에서 1시간 동안 가열하여 cDNA를 합성하였다.
(2) Polymerase Chain Reaction (PCR)
PCR은 2㎕ cDNA, primer는 SPT를 사용하였고, sense primer (10pmole/㎕), antisense primer (10pmole/㎕)을 각각 1㎕를 가하고 0.1% DEPC-Water 16㎕를 첨가하여 PCR-premix tube((주)바이오니아)에 최종부피가 20㎕가 되도록 하였다. Denaturation은 94℃에서 1분, annealing은 65℃에서 1분30초, extention은 72℃에서 1분동안 35cycle로 진행하였다. 실험에 사용한 murine serine Palmitoyl Transeferase는 5'primer; GAC TGA GCC TTT CTG GTG CT 3'; 3'primer; AAT GCC ATT TGG AGT GAA GG-3'(UniSTS D19271)이고, 절단편 크기는 159bp였다. murine ceramidase는 5'primer; TGTGGAGCAGAAAATCAAGC 3'; 3'primer; CAACATCATGGGGCACTTAG 3'(UniSTS AI662009)이고, 절단편의 크기는 103bp였다. PCR 생성물은 3.0% 아가로스 겔에서 전기영동 하였고, 겔은 EtBr로 염색하여 PCR 생성물의 양을 imaging densitometer (model GS-700, BIO-RAD, USA)를 사용하여 측정하였다. 각각의 SPT와 ceramidase의 수치를 GAPDH의 발현을 기준으로 정상화한 후 그룹간 비교하였다.
8. 경표피의 수분 손실량 (Trans-Epidermic Water loss : TEWL) 측정
실험동물의 도살전 등부위를 면도하고 항온 항습이 유지되는 공간에서 30분간 방치한 후 비중계(Hydrometer)의 탐침을 등의 좌측, 우측 부위 피부 표면에 밀착 접촉하여 가볍게 눌러서 나타나는 수치를 기록하였다.
9. 표피의 증식 측정 (Thymidine incorporation)
DNA의 증가는 세포 증식의 지표이므로 DNA의 구조물인 [3H]Thymidine의 병합을 이용하여 표피 증식 정도를 측정하였다. 6mm2 biopsy punch로 표피 조직을 채취하여 1×DMEM에서 [3H]Thymidine (0.1μ Ci/ml; 4㎕)과 함께 37℃에서 3시간 동안 항온 배양하고 DNA의 합성 억제를 위해 액체 질소에 보관하였다. 해동한 표피 조직에 1ml의 0.5M NaOH를 가하고 95℃에서 30분간 가열하여 DNA를 조직에서 유리하고 그 중 200㎕를 1% 트리클로로아세트산 (TCA) 처리가 된 셀룰로스 필터에 점적하여 신틸레이션 카운터로 방사활성을 측정하였다.
10. 혈장 및 표피의 자연보습인자 (아미노산) 함량 측정
헤파린이 함유된 주사기를 이용하여 채취한 혈액을 3000xg에서 10분간 원심 분리하여 혈장을 분리하고 아미노산 분석 시 까지 -20℃에서 보관하였다. 보관 되어있던 혈장 및 표피에 0.05M 인산칼륨 완충액을 1:1 비율로 첨가하고 조직을 분쇄하였다. 3000xg에서 10분간 원심분리한 후 하층에 50% 트리클로로아세트산 (TCA)를 최종 농도가 15% 되도록 가하여 단백질을 침전시킨 후 4℃에서 overnight하였다. 3000 x g에서 10분간 원심분리한 후 상층을 버린 후 6N HCl 200㎕을 넣어 뚜껑이 있는 유리 튜브에 옮긴 후 120℃에서 12시간 이상 가수분해하였다. 가수 분해된 아미노산 유도체를 300㎕의 증류수에 용해시킨 후 필터링하여 HPLC(column-Zorbax XDB-C18; Mobilphase-A(40mM phosphate buffer), B(ACN:MeOH:water=45:45:10); flow rate-2.0 ml/min)를 이용해 아미노산을 정성/정량 분석하였다.
11. 통계처리
모든 실험 결과는 (SPSS, Ver 12.0) 프로그램을 이용하여 분석하였으며, 그 결과는 평균(mean) ± 표준오차 (standard error, SE)로 표시하였다. 각 실험군의 평균의 차이는 Duncan's multiple range test 를 사용하여 p<0.05에서 유의성을 검증하였다 (Duncan 1955).
[실험결과]
1. 세라마이드의 총 함량 변화
세라마이드의 총 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 4491.2 ± 2769.8, 8601.2 ± 1133.3, 11238.0 ± 3425.4, 5183.4 ± 2146.9(mAu/20ul)로 S군에서 정 상대조군인 CB군 수준으로 유의적으로 높게 나타났으나, F군과 아토피 피부염군인 CA군에서는 유의적으로 낮았다(표3, 도2 참조).
실크단백질 S의 식이섭취가 세라마이드 총 함량에 영향을 미친 것으로 사료된다. 하지만 F군은 식이에 함유된 세린의 양이 세라마이드 총 함량을 정상수준으로 올려주기에는 부족했던 것으로 사료된다.
[표3] Total 세라마이드 content in the epidermis of experimental groups (mAu/20ul)
| Group | Mean ± SD |
| CA (아토피 대조군) | 4491.2 ± 2769.8 |
| CB (정상 대조군) | 8601.2 ± 1133.3 |
| S | 11238.0 ± 3425.4 |
| F | 5183.4 ± 2146.9 |
2. De novo 세라마이드 합성능 (SPT Activity)비교
SPT의 효소 활성은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 194.30 ± 104.04, 233.80 ± 205.64, 86.49 ± 50.63, 78.53 ± 34.92 (cpm/mg protein)로 CA군과 CB군 사이에서는 유의적인 차이가 없었으며, S군과 F군은 유의적으로 낮았다. (표4, 도3 참조)
세린과 palmitoyl CoA가 결합하여 3-ketosphinganine, sphignanine, 스핑고신의 중간산물을 거쳐 세라마이드가 de novo 합성된다. 이 de novo 합성 과정에 SPT가 주요 효소로 작용한다.
SPT의 활성 실험 결과 실험군인 S군과 F군 모두 유의적으로 낮은 것은 식이 섭취로 이미 정상 수준의 충분한 세라마이드가 확보되었기 때문으로 사료된다.
[표4] SPT activity of De novo 세라마이드 synthesis (
14
C cpm/mg protein)
| Group | Mean ± SD |
| CA (아토피 대조군) | 194.30± 104.04 |
| CB (정상 대조군) | 233.80 ± 205.64 |
| S | 86.49 ± 50.63 |
| F | 78.53 ± 34.92 |
3. 세라마이드의 de novo 합성효소인 SPT의 mRNA 발현비교
SPT 효소의 mRNA 발현은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 8.25± 1.06, 5.69 ± 1.35, 0.57 ± 0.31, 1.34 ± 0.44(O/D)로 정상대조군인 CB군에 비해 아토피 피부염군인 CA군에서 유의적으로 높았고, 실크단백질 S군과 F군에서는 모두 유의적으로 낮았다(표5, 도4).
SPT의 활성을 살펴본 결과와 마찬가지로 mRNA의 발현역시 S군과 F군이 유의적으로 낮았다. 이는 실크단백질 S의 식이 급여에 의한 피부 세라마이드 함량 증가는 세라마이드 합성의 증가보다는 분해 억제를 통하여 이루어진 것으로 여겨진다.
[표5] mRNA expreesion of SPT (O/D)
| Group | Mean ± SD |
| CA | 8.25± 1.06 |
| CB | 5.69 ± 1.35 |
| S | 0.57 ± 0.31 |
| F | 1.34 ± 0.44 |
4. 세라마이드의 분해 효소인 ceramidase의 mRNA 발현비교
Ceramidase 효소의 mRNA 발현은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 2.49± 0.39, 1.18 ±0.05, 1.03 ± 0.54, 1.33 ± 0.03(O/D)로 아토피 대조군인 CA군은 유의적으로 높았고, S군과 F군은 정상대조군인 CB군 수준으로 유의적으로 낮았다( 표6, 도5).
세라마이드가 지방산과 스핑고신으로 되는 분해과정에 관여하는 효소가 ceramidase이다. 실크 단백질 S와 F의 식이섭취로 S군과 F군의 ceramidase 발현이 정상대조군인 CB군 수준으로 낮은 것은 실크단백질 S와 F의 식이섭취가 세라마이드의 분해를 억제하기 때문으로 사료된다.
[표6] mRNA expression of ceramidase (O/D)
| Group | Mean ± SD |
| CA | 2.49± 0.39a |
| CB | 1.18 ±0.05 |
| S | 1.03 ± 0.54 |
| F | 1.33 ± 0.03 |
5. 실크 단백질 S와 F의 식이 공급이 TEWL에 미치는 영향
동물의 도살 직전 TEWL을 측정한 결과 표7과 같이 나타났다. CA군, CB군, S군, F군은 각각 8.08±1.58, 5.94±0.80, 7.75±1.10, 7.57±1.02(g/m2/hr)로 S군과 F군에서의 TEWL값은 아토피 대조군인 CA군과 비교하여 낮은 수치를 나타내었고 정상 대조군인 CB군에 비해 높은 경향을 보였으나 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다(표7).
실크 단백질을 식이 공급한 S군과 F군이 아토피 대조군인 CA군과 비교하였을 때 낮은 경향을 나타낸 것으로 보아 실크 단백질 S와 F가 표피에서의 수분 손실을 막는 것을 알 수 있다.
[표7] Trans-epidermal water loss of 4 experiment group
| Group | TEWL(g/m2/hr) |
| CA | 8.08 ± 1.58 |
| CB | 5.94 ± 0.80 |
| S | 7.75 ± 1.10 |
| F | 7.57 ± 1.02 |
6. 실크 단백질 S와 F의 식이 공급이 표피 증식에 미치는 영향
아토피 피부염의 증상 중의 하나인 표피 세포의 과증식 정도를 알아보기 위하여[3H]Thymidine을 이용하여 측정한 결과는 다음과 같다(표8).
CA군, CB군, S군, F군에서 각각 466.5 ± 23.8, 365.7 ± 32.0, 444.8 ± 35.3, 393.0 ± 29.6 (CPM[3H]thymidine/mgDNA)로 CA군에서 유의적으로 높게 나타나고 정상 대조군인 CB군에서 유의적으로 낮게 나타났다. 실크 단백질 군인 S과 F군에서는 아토피 대조군인 CA군과 CB군의 중간 수치를 나타내었다. 실크 단백질을 공급한 S군과 F군이 실크 단백질을 공급하지 않은 CA군에 비해 표피 증식의 정도가 낮아 표피 세포 과증식 억제에 효과가 있음을 알 수 있었다.
[표8] [
3
H]Thymidine incorporation into epidermal DNA
| Group | [ 3 H]Thymidine incorporation (CPM[3H]thymidine/mgDNA) |
| CA | 466.51 ± 23.81 |
| CB | 365.77 ± 32.02 |
| S | 444.82 ± 35.35 |
| F | 393.08 ± 29.63 |
7. 실크 단백질 S와 F의 식이 공급이 혈청 내 아미노산 함량에 미치는 영향
혈청 중의 천연 보습 인자의 역할을 하는 아미노산 Asp, Glu, Tyr, His, Ser, Gly, Ala, Arg, Pro의 함량은 표9에 나타내었다.
Asp의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 38.2 ± 3.0, 21.9 ± 10.4, 44.8 ± 6.8, 37.2 ± 11.0(nmol/20㎕)로 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Glu의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 30.8 ± 4.2, 50.3 ± 8.6, 51.5 ± 5.8, 68.3 ± 4.1(nmol/20㎕) 로 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었고, CA군이 유의적으로 낮은 수치를 나타내었으나 CB군과 S군 사이에서는 유의적인 차이가 없었다. Tyr의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 22.8 ± 2.1, 25.1 ± 2.1, 21.9 ± 2.7, 33.2 ± 1.6(nmol/20㎕)로 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었으나, CA군과 CB군, S군 사이의 유의적인 차이는 없었다. His의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 5.5 ± 0.5, 18.0 ± 4.0, 25.5 ± 2.1, 35.0 ± 0.9(nmol/20㎕)로 각 군 간의 유의적인 차이가 있었으며, F군, S군, CB군 CA군의 순서로 높은 수치를 나타내었다.
Ser의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 22.1 ± 1.4, 36.6 ± 1.4, 35.5 ± 3.7, 44.3 ± 2.4(nmol/20㎕)로 F군에서 유의적으로 높았고, CA군에서 유의적으로 낮게 나타났다. Gly의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 35.9 ± 2.1, 37.2 ± 6.3, 45.2 ± 3.3, 48.2 ± 7.0(nmol/20㎕)로 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Ala의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 70.4 ± 4.7, 71.1 ± 4.2, 59.6 ± 6.1, 48.2 ± 13.8(nmol/20㎕)로 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Arg의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 11.9 ± 2.9, 22.8 ± 1.1, 20.4 ± 2.7, 30.4 ± 2.2(nmol/20㎕)로 F군에서 유의적으로 높았고, CA군에서 유 의적으로 낮았으나 CB군과 S군 간의 유의적인 차이는 없었다. Pro의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 25.9 ± 5.0, 63.2 ± 14.4, 49.8 ± 15.2, 58.0 ± 24.9(nmol/20㎕)로 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다.
본 실험에서 아토피 동물의 피부 건조화에 따른 혈장내의 아미노산 중 Ser과 Gly의 혈장 내 함량이 증가하는 것으로 볼 때 Ser이 많이 함유되어 있는 S와 F의 식이 공급이 혈액에 반영되는 것을 볼 수 있다.
[표9] Free amino acid in mice serum
| 아미노산 | Asp | Glu | Tyr | His | Ser | Gly | Ala | Arg | Pro |
| CA | 38.2 ± 3.0 | 30.8 ± 4.2 | 22.8 ± 2.1 | 5.5 ± 0.5 | 22.1 ± 1.4 | 35.9 ± 2.1 | 70.4 ± 4.7 | 11.9 ± 2.9 | 25.9 ± 5.0 |
| CB | 21.9 ± 10.4 | 50.3 ± 8.6 | 25.1 ± 1.0 | 18.0 ± 4.0 | 36.6 ± 1.4 | 37.2 ± 6.3 | 71.1 ± 4.2 | 22.8 ± 1.1 | 63.2 ± 14.4 |
| S | 44.8 ± 6.8 | 51.5 ± 5.8 | 21.9 ± 2.7 | 25.5 ± 2.1 | 35.5 ± 3.7 | 45.2 ± 3.3 | 59.6 ± 6.1 | 20.4 ± 2.7 | 49.8 ± 15.2 |
| F | 37.2 ± 11.0 | 68.3 ± 4.1 | 33.2 ± 1.6 | 35.0 ± 0.9 | 44.3 ± 2.4 | 48.2 ± 7.0 | 60.5 ± 13.8 | 30.4 ± 2.2 | 58.0 ± 24.9 |
8. 실크 단백질 S와 F의 식이 공급이 피부 조직 내 아미노산 함량에 미치는 영향
피부 조직 중의 천연 보습 인자의 역할을 하는 아미노산 Asp, Glu, Tyr, His, Ser, Gly, Ala, Arg의 함량은 표 10에 나타내었다.
Asp의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 32.4 ± 10.8, 27.2 ± 8.0, 26.2 ± 8.17, 0(nmol/20㎕)로 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Glu의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 8.5 ± 3.2, 1383.3 ± 456.4, 487.9 ± 408.2, 29.6 ± 11.1(nmol/20㎕) 로 CB군에서 유의적으로 가장 높은 수치를 나타내었고, CA군과 F군이 유의적으로 낮은 수치를 나타내었다. Tyr의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에 서 각각 8.5 ± 1.0, 5.9 ± 1.8, 11.79 ± 2.4, 1308.2 ± 160.7(nmol/20㎕)로 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었으나, CA군과 CB군, S군 사이의 유의적인 차이는 없었다. His의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 59.8 ± 7.9, 35.4 ± 11.3, 88.8 ± 31.4, 37.1 ± 9.0(nmol/20㎕)로 각 군 간의 유의적인 차이가 없었다.
Ser의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 714.6 ± 203.4, 857.0 ± 270.6, 1167.1 ± 391.5, 52.13 ± 8.3(nmol/20㎕)로 S군에서 유의적으로 높았고, F군에서 유의적으로 낮게 나타났다. 그러나 CA군과 CB군 사이의 유의적인 차이는 없었다. Gly의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 44.5 ± 9.9, 49.0 ± 16.4, 152.5 ± 52.8, 0(nmol/20㎕)로 S군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었다. Ala의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 40.4 ± 11.4, 18.8 ± 5.7, 63.6 ± 42.4, 21.2 ± 21.2(nmol/20㎕)로 S군에서 높은 수치를 나타내었으나 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Arg의 함량은 CA군, CB군, S군, F군에서 각각 12.2 ± 5.2, 10.0 ± 2.4, 164.4 ± 35.7, 21.8 ± 10.8(nmol/20㎕)로 S군에서 유의적으로 높았으나 CA군, CB군과 F군 간의 유의적인 차이는 없었다.
혈장에서와 마찬가지로 아토피 동물의 피부 건조화에 따른 피부 조직 내 감소하는 아미노산 중 Ser, Gly, Arg의 피부 조직 내 함량이 단백질 S의 식이 공급에 의해 증가하는 것으로 볼 때 Ser이 특히 많이 함유 되어 있는 단백질 S의 식이 공급이 피부 조직에 반영되는 것을 볼 수 있다. 또한 혈액내의 함량과 비교 하여 볼 때 피부 조직에서의 세린함량이 많은 것으로 나타나 식이 공급으로 섭취한 단백질 이 피부 조직에 축적되어 아미노산들의 자연 보습인자로서의 역할에 효과가 있음을 알 수 있다.
[표10] Free amino acid in mice skin
| 아미노산 | Asp | Glu | Tyr | His | Ser | Gly | Ala | Arg |
| CA | 32.4 ± 10.8 | 8.5 ± 3.2b,2) | 8.5 ± 1.0 | 59.8 ± 7.9 | 714.6 ± 203.4 | 44.5 ± 9.9 | 40.4 ± 11.4 | 12.2 ± 5.2 |
| CB | 27.2 ± 8.0 | 1383.3 ± 456.4a | 5.9 ± 1.8 | 35.4 ± 11.3 | 857.0± 270.6 | 49.0 ± 16.4 | 18.8 ± 5.7 | 10.0 ± 2.4 |
| S | 26.2 ± 8.17 | 487.9 ± 408.2 | 11.79 ± 2.4 | 88.8 ± 31.4 | 1167.1 ± 391.5 | 152.5 ± 52.8 | 63.6 ± 42.4 | 164.4 ± 35.7 |
| F | 0 | 29.6 ± 11.1 | 1308.2 ± 160.7 | 37.1 ± 9.0 | 52.1 ± 8.3 | 0 | 21.2 ± 21.2 | 21.8 ± 10.8 |
[실험 결과 요약]
1. 지질 추출 후 HPLC로 분석한 세라마이드 함량은 정상 대조군과 비교하였을 때 아토피 피부염군 (73.5%), 실크단백질 S군 (116.3%), 실크단백질 F군 (70.7%)으로 실크단백질 S 투여군에서 가장 높았고 아토피 피부염군과 실크단백질 F군에서는 유의적으로 낮았다.
2. RT-PCR로 측정한 SPT 효소의 mRNA 발현은 정상대조군에 비해 아토피 피부염군에서 높았으나 실크 단백질 S와 F군에서는 모두 현저히 낮았으며 특히 실크단백질 S군에서 더욱 낮았다.
3. 피부의 생검 조직을 14C-세린과 함께 배양한 후 측정한 SPT 효소의 활성은 대조군과 비교하여 아토피 피부염군은 유의적인 차이가 없었으나 실크 단백질 S와 F군에서는 모두 현저히 낮았다.
4. RT-PCR로 측정한 ceramidase 효소의 mRNA 발현은 S군과 F군에서 정상대조 군인 CB군 수준으로 유의적으로 낮았고, 아토피대조군인 CA군은 유의적으로 높았다.
5. 실험 동물의 도살 직전 TEWL을 측정한 결과, S군과 F군에서의 TEWL값은 아토피 대조군인 CA에 비해 낮고 정상 대조군인 CB군에 비해 높게 나타났으나 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다.
6. 표피 과증식 측정 결과 CA군에서 유의적으로 높게 나타나고 정상 대조군인 CB군에서 유의적으로 낮게 나타났다. 실크 단백질을 식이 공급한 S군과 F군에서는 아토피 대조군인 CA군과 CB군의 중간 수치를 나타내었다.
7. 혈장 내에서의 아미노산 함량 측정 결과 Asp의 함량은 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Glu의 함량은 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었고, CA군이 유의적으로 낮은 수치를 나타내었으나 CB군과 S군 사이에서는 유의적인 차이가 없었다. Tyr의 함량은 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었으나, CA군과 CB군, S군 사이의 유의적인 차이는 없었다. His의 함량은 각 군 간의 유의적인 차이가 있었으며, F군, S군, CB군 CA군의 순서로 높은 수치를 나타내었다.
Ser의 함량은 F군에서 유의적으로 높았고, CA군에서 유의적으로 낮게 나타났다. Gly, Ala, Pro의 함량은 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Arg의 함량은 F군에서 유의적으로 높았고, CA군에서 유의적으로 낮았으나 CB군과 S군 간의 유의적인 차이는 없었다.
8. 피부 조직 내에서의 아미노산 함량 측정 결과 Asp와 His의 함량은 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Glu의 함량은 CB군에서 유의적으로 높은 수치를 나타 내었고, CA군과 F군에서 유의적으로 낮은 수치를 나타내었다. Tyr의 함량은 F군에서 유의적으로 높은 수치를 나타내었으나, CA군과 CB군, S군 사이의 유의적인 차이는 없었다. His의 함량은 각 군 간의 유의적인 차이가 없었다.
Ser의 함량은 S군에서 유의적으로 높았고, F군에서 유의적으로 낮게 나타났다. 그러나 CA군과 CB군 사이의 유의적인 차이는 없었다. Gly의 함량은 S군에서 유의적으로 높게 나타났다. Ala의 함량은 S군에서 높은 수치를 나타내었으나 각 군 간의 유의적인 차이는 없었다. Arg의 함량은 S군에서 유의적으로 높았으나 CA군, CB군과 S군 간의 유의적인 차이는 없었다.
9. 이상의 결과는 아토피 피부염 동물모델 NC/Nga mice 피부에서 SPT mRNA의 발현 증가에도 불구하고, 낮은 SPT의 활성과 높은 ceramidase 분해효소의 발현과 함께 감소된 세라마이드 함량은 실크단백질 S의 식이 공급에 의해 증가되었음을 보여주었다. 실크단백질 S군과 F군 모두 SPT mRNA 발현 및 활성이 정상대조군에 비해 낮았으나 S군과 F군의 ceramidase mRNA 발현이 정상대조군인 CB군 수준으로 유의적으로 낮은 것으로 보아 실크단백질 S의 식이 급여에 의한 피부 세라마이드 함량 증가는 세라마이드 합성의 증가보다는 분해 억제를 통하여 이루어진 것이며 실크단백질 F에 함유된 세린의 농도는 아토피 피부의 세라마이드 함량을 증가시키는 면에서는 실크단백질S 보다 부족한 것으로 확인되었다.
또한 식이로 공급된 실크 단백질 S는 혈액과 피부 조직 내의 천연 보습 인자의 역할을 하는 세린의 함량을 월등히 증가시켜 아토피 피부염에서의 피부 건조화와 과증식을 감소시키는 역할을 하는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 조성물의 식이 공급에 의하여 피부 보습을 유지하는 세라마이드 분해 효소 발현을 억제함과 동시에 보습 성분인 세린을 다량 함유하여 표피의 수분손실 및 피부 세포 과증식을 억제함으로써 피부 건조화로 인한 질환을 예방, 치료할 수 있는 이점이 있다.
Claims (4)
- 실크단백질을 유효 성분으로 하는 피부 각질층 내의 세라마이드 분해 효소 발현을 억제하여 피부 건조화로 인한 질환의 예방 및 치료를 위한 식이 급여용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 실크단백질은 세리신인 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 질환은 아토피 피부염 또는 건선염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
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