JPWO2010013808A1 - 生体内成分測定方法、生体内成分測定のためのデータ処理方法、生体内成分測定装置および収集部材 - Google Patents
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Abstract
Description
まず、図1〜図9を参照して、本発明の第1実施形態による血糖AUC測定方法に用いられる測定装置、センサチップ、収集部材および穿刺具の構成について説明する。
図1〜図3に示すように、測定装置100は、表示部1と、記録部2と、解析部3と、電源4と、センサチップ200および後述する収集部材300(図6参照)のゲル301を設置するための設置部5と、設置部5に設置されたセンサチップ200に接続される電気回路6と、ユーザ(被験者)が測定装置100を操作するための操作ボタン7と、タイマー部8とを備えている。
センサチップ200は、プラスチック製の基板201と、基板201の上面上に設けられた一対のグルコース測定用電極202と、基板201の上面上に設けられた一対の電解質測定用電極203とを含んでいる。グルコース測定用電極202は、白金電極にGOD酵素膜(GOD:グルコースオキシダーゼ)が形成された作用電極202aと白金電極からなる対電極202bとからなり、電解質測定用電極203は、銀/塩化銀からなる作用電極203aと銀/塩化銀からなる対電極203bとからなる。センサチップ200が測定装置100の設置部5に設置された状態で、グルコース測定用電極202の作用電極202aおよび対電極202bは、それぞれ、グルコース測定用回路6aの端子6cおよび6dと接触するように構成されている。同様に、センサチップ200が測定装置100の設置部5に設置された状態で、電解質測定用電極203の作用電極203aおよび対電極203bは、それぞれ、電解質測定用回路6bの端子6eおよび6fと接触するように構成されている。
収集部材300は、受動拡散により被験者の体内から皮膚に滲み出た組織液を保持可能な吸湿性および非導電性(実質的に電解質を含まない性質)を有するゲル301が支持部材302によって支持された構造を有する。ゲル301は、ポリビニルアルコールからなる。支持部材302は、凹部302aと凹部302aの外周側に形成された鍔部302bとを有し、凹部302aにゲル301が保持されている。鍔部302bの表面には粘着層303が設けられており、測定前の状態では、凹部302aに保持されたゲル301を封止する剥離紙304が粘着層303により貼り付けられている。測定を行う際には、剥離紙304が剥離されてゲル301および粘着層303が露出されるとともに、ゲル301が被験者の皮膚に接触した状態で、ゲル301を粘着層303により被験者の皮膚に貼り付けて固定することが可能である。
図7〜図9に示すように、穿刺具400は、減菌処理された微細針チップ500を装着して、その微細針チップ500の微細針501を生体の表皮、具体的には被験者の皮膚600、に当接させることによって、被験者の皮膚600に組織液を抽出するための微細な孔(微細孔601)を形成する装置である。微細針チップ500の微細針501は、穿刺具400により微細孔601を形成した場合に、その微細孔601が皮膚600の表皮を貫通するが、真皮の深部までは到達しないような深さを有する。図7に示すように、穿刺具400は、筐体401と、筐体401の表面に設けられたリリースボタン402と、筐体401の内部に設けられたアレイチャック403およびバネ部材404とを備えている。筐体401の下部401aには開口(図示せず)が形成されている。バネ部材404はアレイチャック403を下方に付勢する機能を有する。アレイチャック403は下端に微細針チップ500を装着することが可能である。微細針チップ500の下面には、複数の微細針501が形成されている。また、穿刺具400は、アレイチャック403をバネ部材404の付勢力に逆らって上方に押し上げた状態で固定する固定機構(図示せず)を有しており、使用者(被験者)がリリースボタン402を押下することにより、固定機構によるアレイチャック403の固定が解除され、バネ部材404の付勢力によってアレイチャックが下方に向かって発射され、微細針チップ500が皮膚に衝突する。
次に、図6〜図13を参照して、本発明の第1実施形態による血糖AUC測定方法の測定手順を説明する。
まず、被験者は、皮膚600をアルコールなどを用いて洗浄し、測定結果の攪乱要因となる物質(汗、塵など)を除去する。そして、洗浄を行った後に、微細針チップ500を装着した穿刺具400(図7参照)により皮膚600に微細孔601を形成する。具体的には、測定部位に穿刺具400の下部401aの開口(図示せず)を配置した状態で、リリースボタン402を押下する。これにより、固定機構(図示せず)によるアレイチャック403の固定が解除されるとともに、アレイチャック403がバネ部材404の付勢力により皮膚600側に移動する。そして、アレイチャック403の下端に装着された微細針チップ500(図8参照)の微細針501が所定の速度で被験者の皮膚600に当接する。これにより、図9に示すように、被験者の皮膚600に微細孔601が形成される。
次に、被験者は、操作ボタン7を操作することにより測定装置100のタイマー部8の時間を設定する。時間は、60分以上であれば任意の時間を設定することができる。ここでは180分に設定した例を挙げて説明することとする。
次に、図11に示すように、被験者は、収集部材300の剥離紙304(図6参照)を取り除くとともに、微細孔601を形成した部位にゲル301が配置されるように、収集部材300を皮膚に貼り付ける(ステップS3)。これにより、微細孔601を形成した部位とゲル301とが接触するとともに、微細孔601を介してグルコースおよび電解質(NaCl)を含む組織液がゲル301に移動し始めて、抽出が開始される。また、被験者は、抽出の開始と同時に測定装置100のタイマー部8をオンにする。この後、所定の時間(アラームの設定時間)が経過するまで収集部材300を皮膚600に貼り付けた状態で放置する(ステップS4)。そして、所定の時間が経過してアラームが鳴った時点で被験者は収集部材300を皮膚600から取り外す(ステップS5)。ここでは、タイマー部8のアラームは180分に設定されているので、180分間の時間をかけて、継続して抽出が行われる。これにより、抽出−蓄積工程が終了する。
次に、図12および図13に示すように、被験者は、測定装置100の設置部5にセンサチップ200を設置するとともに、センサチップ200の上に収集部材300のゲル301を設置する。これにより、測定装置100のグルコース測定用回路6a、センサチップ200のグルコース測定用電極202および収集部材300のゲル301によって第1回路が構成されるとともに、測定装置100の電解質測定用回路6b、センサチップ200の電解質測定用電極203および収集部材300のゲル301によって第2回路が構成される。
解析部3は、上記式(1)に基づいて、電流値I(glc)からグルコース濃度C(glc)を算出する。
また、抽出した電解質濃度を測定する場合には、被験者は、操作ボタン7によりスイッチ6gを電解質測定用回路6bに切り替えるとともに、測定開始を指示する。これにより、一定電圧が第2回路に印加され、電流計により検出された電流値I(ele)が解析部3に入力される。ここで、電流値I(ele)とゲル301の電解質濃度C(NaCl)との間には以下の式(3)が成り立つ。
解析部3は、上記式(2)に基づいて、電流値I(ele)から電解質濃度C(NaCl)を算出する。
そして、解析部3は、算出した電解質抽出速度Jから、グルコースの抽出され易さを示すグルコース透過率P(glc)を以下の式(5)に基づいて算出する。
なお、式(5)は、次のようにして得られる。グルコースの抽出され易さを示すグルコース透過率P(glc)は、本来、採血によって得られる血糖AUCと抽出したグルコースの量との比率(これらの比率を、真のグルコース透過率P´(glc)と仮称する)によって与えられる。後述するように、真のグルコース透過率P´(glc)は、電解質抽出速度Jと一定の相関関係を示すため、電解質抽出速度Jと真のグルコース透過率P´(glc)とに基づいて近似式を求めることにより、上記式(5)を得ることができる。
この推定血糖AUC(predicted AUC)は、複数回の採血を行って算出した採血血糖AUCと高い相関を有する値である。なお、推定血糖AUCと採血血糖AUCとの相関性は、後に詳細に説明する。この推定血糖AUCの値は、表示部1に表示されるとともに、記録部2に記録される。このようにして測定工程が終了する。
第1実施形態においては、predicted AUCを測定するために、解析部3においてグルコース濃度C(glc)、グルコース量M(glc)、電解質濃度C(NaCl)、電解質抽出速度Jおよびグルコース透過率P(glc)を算出する構成を例示したが、このような構成でなくてもよい。例えば、predicted AUCを算出するための式(6)は、式(1)〜(5)より、下記式に置き換えることができる。
{(A×I(glc)+B)×t}/[E×(C×I(ele)+D)×F]
(A〜Fは定数である)
したがって、上記式を用いれば、解析部3は、電流値I(glc)および電流値I(ele)に基づいて直接的にpredicted AUCを算出することができる。
次に、図14および図15を参照して、本発明の第2実施形態による血糖AUC測定方法について説明する。この第2実施形態では、抽出媒体として、ゲルに代えて純水が用いられる。第2実施形態における測定手順は、第1実施形態の測定手順と、ステップS1およびステップS2において同じであるので、第1実施形態において示した測定フローをもとに、ステップS1およびS2を省いて説明することとする。
図14に示すように、上下に開口を有する筒状の支持部材700を用いて組織液の抽出を行う。図15に示すように、被験者は、微細孔601が形成された部位に支持部材700の中空部が位置するように、支持部材700を粘着層701により皮膚600に貼り付ける。そして、上側の開口を介して支持部材700内にピペットにより所定の量の純水704を注入した後、純水704の蒸発を防ぐために支持部材700の上側の開口をシール部材702によりシールする。これにより、微細孔601が形成された部位と純水704とが接触するとともに、微細孔601を介してグルコースおよび電解質(NaCl)を含む組織液が純水704中に移動し始めて、抽出が開始される(ステップS3)。また、被験者は、抽出の開始と同時にアラーム装置をオンにする。この後、所定の時間(アラームの設定時間)が経過するまで支持部材700を皮膚600に貼り付けた状態で放置する(ステップS4)。そして、所定の時間が経過してアラームが鳴った時点で被験者はシール部材702を取り外すとともに、ピペットにより支持部材701内の液体を回収する(ステップS5)。これにより、抽出−蓄積工程が終了する。
次に、回収した液体の導電率Gを測定する。抽出後の液体の電解質はほぼ塩化ナトリウムが占めるので、液体の導電率Gを測定することにより電解質濃度C(NaCl)を得ることが可能である。導電率と電解質濃度との相関については後述する。
図6を参照して、本発明の第3実施形態による血糖AUC測定方法に用いられる収集部材について説明する。
次に、図15を参照して、本発明の第4実施形態による血糖AUC測定方法について説明する。第4実施形態では、高浸透圧水溶液を用いて組織液を抽出する。第4実施形態における測定手順は上記第2実施形態の測定手順と同じであるので、ステップS3〜S5の抽出−蓄積工程以外の工程以外の説明は省略する。
第4実施形態では、図15に示すように、被験者は、剥離紙703を剥がして支持部材700を微細孔601を形成した部位に粘着層701により貼り付ける。そして、上側の開口を介して支持部材700内にピペット(図示せず)により、補助成分として塩化カリウム(KCl)を含有した所定の量の高浸透圧水溶液904(KCl水溶液)を注入する。その後、当該KCl水溶液904の蒸発を防ぐために支持部材700の上側の開口をシール部材702によりシールする。これにより、微細孔601を形成した部位と高浸透圧水溶液904(KCl水溶液)とが接触するとともに、微細孔601を介してグルコースおよび電解質(NaCl)を含む組織液がKCl水溶液904中に移動し始めて、抽出が開始される(ステップS3)。また、被験者は、抽出の開始と同時にタイマー部8のアラーム装置をオンにする。この後、所定の時間(アラームの設定時間)が経過するまで支持部材700を皮膚600に貼り付けた状態で放置する(ステップS4)。そして、所定の時間が経過してアラームが鳴った時点で被験者はシール部材702を取り外すとともに、ピペットにより支持部材700内の液体(組織液が抽出された高浸透圧水溶液904)を回収する(ステップS5)。これにより、抽出−蓄積工程が終了する。
第1実施形態に係る測定方法および第3実施形態に係る測定方法では、体内から抽出された組織液が蓄積されたゲル301(801)をそれぞれ測定装置100の設置部5にセットして、当該ゲル301(801)中のグルコース濃度などを測定しているが、ゲル301(801)中の分析物を専用容器内で純水中に回収し、この回収溶液中の分析物濃度を測定することもできる。
次に、図21および図22を参照して、血糖AUC測定方法の測定原理について説明する。
図21に示すように、液体またはゲルである抽出媒体を生体に取り付け、皮膚を介して生体内から組織液を収集する場合を考える。単位時間当たりに皮膚から抽出媒体に抽出されるグルコース量をグルコース抽出速度J(glc)とし、ある時刻tにおけるグルコース抽出速度をJ(glc)(t)とし、時刻tにおける組織液中のグルコース濃度をIG(t)とする。この時、グルコース抽出速度J(glc)(t)は、以下の式(8)のように、グルコース濃度IG(t)とグルコース透過率P(glc)との積として表される。
なお、グルコース透過率P(glc)は、皮膚に対するグルコースの透過性を表す係数であり、グルコース透過率P(glc)が大きいほど、単位時間当たりに皮膚から抽出されるグルコースの量が多くなる。
たとえば、グルコース抽出速度J(glc)(t)=10ng/minであった場合において、抽出時間Tが60minにおいてリザーバに抽出されるグルコースの総量M(glc)は、M(glc)=10ng/min×60min=600ngとなる。
また、上記式(7)に示したように、IG(t)とBG(t)とは相関関係があるので、曲線下面積AUC(IG(t))と曲線下面積AUC(BG(t))との間にも相関関係がある。したがって、曲線下面積AUC(BG(t))と曲線下面積AUC(IG(t))との関係は、定数αを用いて以下の式(11)のように表される。
ここで、時間Tにおける積分を考えた場合に、上記式(8)および(9)から、以下の式(12)が成り立つ。
この関係式から、抽出されるグルコースの総量M(glc)は、時刻tにおける組織液中のグルコース濃度IG(t)の時間Tに渡る積分値に、グルコース透過率P(glc)を乗じて得られることがわかる。IG(t)の積分は、式(10)より、IG(t)のAUCとして表すことができるから、以下の式(13)が成り立つ。
式(11)より、AUC(IG(t))は、定数αとAUC(BG(t))とを用いて表すことができるから、式(13)と式(11)とによって、以下の式(14)が成り立つ。
すなわち、上記式(14)により、抽出時間T内に抽出媒体に蓄積されたグルコースの総量M(glc)(T)と、抽出時間Tにおけるグルコースの皮膚に対する透過性(グルコース透過率P(glc))と、定数αとから、AUC(BG(T))を取得することができることがわかる。なお、血液中のグルコース濃度BGと組織液中のグルコース濃度IGとはほぼ同じであるので、上記実施形態においてはすべてα=1として計算している。
次に、図22および図23を参照して、本発明の血糖AUC測定方法の従来の採血による血糖AUC測定方法に対する利点について説明する。図23は、縦軸に血中グルコース濃度、横軸に時間をとったものであり、曲線グラフが血中グルコース濃度の経時変化を示している。採血によって血糖AUCを測定する場合には、複数の時点における血中グルコース濃度を採血によって計測する。図23は、時間間隔t毎に採血を行った結果として、血中グルコース濃度A、B、CおよびDが得られた例を示している。採血による血糖AUCは、血中グルコース濃度を測定時間に渡って積分したものではなく、A〜Dの各血中グルコース濃度と時間tとによって囲まれた台形の面積S1、S2、およびS3を合算した値を近似値として算出している。図23に示した例では、採血血糖AUCは、以下の式(15)のように表される。
このように、採血により血糖AUCを測定する場合には、血中グルコース濃度の変化を段階的かつ直線的なものとみなして血糖AUCが算出される。
第1乃至第5実施形態では、上記のように、皮膚600に微細孔601を形成して組織液の抽出を促進することによって、皮膚600のうち微細孔601が形成された部位を介して組織液を抽出し易くすることができる。また、被験者の皮膚から180分間という長時間をかけてグルコースを含む組織液を抽出し、抽出された組織液中のグルコースを蓄積するため、1回の測定で、所定期間内に生体内を循環した循環血液中のグルコースの総量に相関した量のグルコースを蓄積することができる。したがって、組織液の抽出を促進するとともに180分間抽出を行うことにより蓄積されたグルコースの量に関する値を取得することにより、抽出時間内に生体内を循環したグルコースの総量を反映した値(推定血糖AUC)を測定することができる。この推定血糖AUCに基づいて、生体内において測定対象成分が高濃度状態をどの程度持続したかを把握することができる。
(実施例1:純水を用いた複数検体の血糖AUC測定の例)
本発明の第2実施形態によって推定血糖AUCを測定した。
まず、複数の検体(被験者)について、第2実施形態(前処理工程)の説明において記載したとおりの方法で前処理を行った。具体的には、7検体の合計51部位について、穿刺具400(図7参照)により微細孔601(図9参照)を形成した。
組織液の抽出と並行して15分毎に採血を行い、採血による血糖AUCを測定した。
組織液が抽出された液体を回収し、回収された液体からグルコースオキシダーゼ測定法を用いてグルコース濃度C(glc)を測定した。ここで得られたグルコース濃度C(glc)と純水の体積(100μL)とから、上記式(2)に基づいて抽出グルコース量M(glc)を算出した。
次に、回収された液体の導電率Gを測定した。導電率Gの測定には、導電率計(DS−51:堀場製作所社製)を用いた。図24は、導電率Gと電解質濃度C(NaCl)との相関を示すグラフである。図24のグラフから、導電率Gを用いて電解質濃度C(NaCl)を算出可能であることがわかる。そこで、図24に示される導電率Gと電解質濃度C(NaCl)との関係から下記式(16)を近似式として求め、この式を用いて、導電率Gから電解質濃度C(NaCl)を算出した。
C(NaCl) = 0.0086 × G・・・(16)
2.において測定された採血血糖AUCと、3.において算出された抽出グルコース量M(glc)とから、下記式に基づいて真のグルコース透過率P´(glc)を求めた。
P´(glc) = M(glc) / AUC(BG)
次に4.において得られた電解質濃度C(NaCl)を用いて、式(4)に基づいて電解質抽出速度Jを算出した。
5−2.において求められた電解質抽出速度Jと式(5)とに基づいて推定グルコース透過率P(glc)を算出するにあたり、定数EおよびFを以下のようにして決定した。
60 57684 −0.8746
120 39259 −1.7126
180 65571 −0.7547
得られた定数EおよびFの値と、5−2.において得られた抽出速度Jとを用いて、式(5)に基づいて、推定グルコース透過率P(glc)を算出した。
本実施例によって求められた推定グルコース透過率P(glc)の正確度を検証するために、5−4.において得られた推定グルコース透過率P(glc)と、5−1.において得られた真のグルコース透過率P´(glc)とを比較した。比較結果を図28に示した。
次に、3.において得られたグルコース量M(glc)と、5.において得られた推定グルコース透過率P(glc)とを用いて、上記式(6)に基づいて推定血糖AUC(predicted AUC)を算出した。
次に、図7、図9および図24〜図28を参照して、上記第2実施形態による測定方法を用いて実際に測定した推定血糖AUCと採血による採血血糖AUCとの相関関係を説明する。なお、以下の説明において相関係数Rとは、縦軸のパラメータと横軸のパラメータとの相関の強さを表す−1から1までの値であり、その絶対値が1に近い値であるほど相関が高いことを示す。各プロットの全てが同一直線上にある場合に、相関係数は1または−1となる。
60 0.6311
120 0.872
180 0.5574
この結果から、推定血糖AUCと採血血糖AUCとは抽出時間が60分以上である場合において非常に高い相関を有することがわかる。この結果から、第1および第2実施形態によって採血を行うことなく得られる推定血糖AUCの値は、採血を行うことによって算出される採血血糖AUCに代えて採用可能であることが示唆された。
次に、図32を参照して、第1および第2実施形態によって測定される血糖AUCの、抽出時間による測定値の変動についての検討結果について説明する。なお、以下の説明において、X分間の測定による採血血糖AUCおよびX分間の抽出による推定血糖AUCを、それぞれ採血血糖AUC(X)および推定血糖AUC(X)と呼ぶこととする。
実施例1より、第2実施形態による測定方法において、抽出時間を180分間以上に設定することにより採血血糖AUC(180)と相関の高い推定血糖AUC(180)を取得可能であることが示唆された。そこで、実施例1に示した測定条件と同じ測定条件で、抽出時間を180分間として推定血糖AUCを測定した実施例2について説明する。
電解質濃度C(NaCl) 3.6mM(mmol/L)
なお、この検体から採血して得られた血液によって採血血糖AUC(180)を算出したところ、採血血糖AUC(180)は358mg・h/dLであった。
よって、M(glc)=568.6ngという結果が得られた。
よって、J=1.2×10-4(mmol/h)という結果が得られた。
よって、P(glc)=1.58(10-6dL/h)という結果が得られた。
よって、predicted AUC=360mg・h/dLという結果が得られた。この値は、上記した採血血糖AUCの測定値(358mg・h/dL)と極めて近似した値であることがわかる。このことから、実施例2によれば、理想値である採血血糖AUC(180)に代用可能な、正確な血糖AUCを測定可能であることが実証された。
第4実施形態に係る測定方法により血糖値を算出した例について説明する。抽出時間を3時間(180分)とし、時間通知手段としてアラーム機能付きタイマーを使用した。実験に用いた検体Aの実測値は以下のとおりであった。
抽出グルコース濃度: 4615ng/ml
KCl水溶液量: 100μl
抽出電解質濃度: 2.415mM
曲線下面積(採血測定法): 358mg・h/dl
上記式(2)より、抽出グルコース量M(glc)は、
M(glc)=(抽出グルコース濃度)×(KCl水溶液量)
=4615×100/1000
=461.5ng
また、電解質(ナトリウムイオン)抽出速度Jは、上記式(4)より、
J=(電解質濃度)×(KCl水溶液量)/(抽出時間)
=2.415×103×100×10-6/3
=8.05×10-2(μmol/h)
ついで、グルコース透過率P(glc)は、上記式(5)より、
P(glc)=α×(電解質抽出速度)+β
=16.987×8.05×10-2-0.0948
=1.27(10-6・dl/h)
と求められた。
=461.5/(1.27×10-6)
=363.4(mg・h/dl)
以上のようにして算出された推定血糖AUC(predicted AUC)は、別途採血により曲線下面積(採血による測定法)から得られた検査値358mg・h/dlに近い値となっている。
この実施例4では、抽出媒体として高浸透圧水溶液(KCl水溶液)を用いた例において、抽出時間が60分である場合の糖負荷後60分間の血糖時間曲線下面積(血糖AUC(60))、および、抽出時間が120分である場合の糖負荷後120分間の血糖時間曲線下面積(血糖AUC(120))を推定可能であることを、以下の実験より説明する。なお、図34〜図39において、プロット記号の違いは検体の違いを示している。
抽出溶媒: KCl水溶液70mM、90μL
抽出形態: 液体チャンバー(収集部材)
抽出面積: 5mm×10mm
抽出時間: 60分および120分
検体数: 6人
部位数: 22部位
グルコース測定方法: GOD蛍光吸光法
ナトリウムイオン測定方法:HPLC測定
微細針アレイ形状: 微細針長さ=300μm、微細針数=305本
穿刺速度: 6m/s
血糖測定方法: 前腕SMBG値を15分間隔で測定
血糖AUC測定方法: 前腕SMBG値より台形近似法で算出
まず、血糖AUC(60)および血糖AUC(120)の算出方法を示す。採血血糖AUC(60)および採血血糖AUC(120)と抽出グルコース量M(glc)との関係を図34および図35に示す。
このグルコース透過率P(glc)と、抽出溶媒の電解質(ナトリウムイオン)濃度から求められた電解質抽出速度Jには図36及び図37に示すような相関性がみられた。
120分抽出時: P(glc) = α×J + β (α=29.471、β=−1.1869)・・・(23)
上記式(22)および式(23)より得られたグルコース透過率P(glc)を用いて、60分間抽出時および120分間抽出時の推定血糖AUC(predicted AUC(60)およびpredicted AUC(120))を、上記式(6)から推定した。
次に、第4実施形態に係る測定方法を用いて実際に測定した推定血糖AUC(predictedAUC)と採血による採血血糖AUCとの相関関係を、実施例を用いつつ説明する。図40〜42は、本発明の第4実施形態に係る推定血糖AUC(predictedAUC)と採血による採血血糖AUCとの相関関係を説明するための図である。
抽出溶媒: KCl水溶液70mM、90μL
抽出形態: 液体チャンバー(収集部材)
抽出面積: 5mm×10mm
抽出時間: 180分
検体(被験者)数: 7人
部位数: 80部位
グルコース濃度測定方法: GOD蛍光吸光度法
ナトリウムイオン濃度測定方法:イオンクロマトグラフ
微細針アレイ形状: 微細針長さ=300μm、微細針数=305本
穿刺速度: 6m/s
血糖測定方法: 前腕SMBG値を15分間隔で測定
血糖AUC測定方法: 前腕SMBG値より台形近似法で算出
上記実施例3と同様に、式(5)を用いて電解質抽出速度Jからグルコース透過率P(glc)を算出した。得られたグルコース透過率P(glc)および抽出グルコース量M(glc)から、上記式(6)を用いて推定血糖AUC(predictedAUC)を算出した。
このrが1を中心にしてどの程度の分散をもつのかを評価することによって、上記測定系の精度を評価した。図40におけるrの分布を図41に示す。
次に、抽出媒体として高浸透圧水溶液(KCl水溶液)を用いた場合に、グルコース透過率P(glc)がどの程度向上するのかをKCl水溶液の濃度(高浸透圧水溶液中の補助成分の濃度)を種々変更した抽出実験を行うことで検証した。実験条件は以下のとおりである。
抽出溶媒: KCl水溶液(5、10、20、40、70mM)
抽出溶媒量: 90μL
抽出形態: 液体チャンバー(収集部材)
抽出面積: 5mm×10mm
抽出時間: 15分
検体(被験者)数: 1人
測定部位: 3部位
グルコース測定方法: GOD蛍光吸光度法
ナトリウムイオン測定方法:イオンクロマトグラフ
微細針アレイ形状: 微細針長さ=300μm、微細針数=305本
穿刺速度: 6m/s
血糖測定方法: 前腕SMBG値を15分間隔で測定
血糖AUC測定方法: 前腕SMBG値より台形近似法で算出
以上の実験より得られた、抽出グルコース量M(glc)と採血血糖AUCとから上記式(6)に基づいて真のグルコース透過率P´(glc)を算出した。さらに、各抽出溶媒を用いたときの真のグルコース透過率P´(glc)を、抽出媒体として純水を用いて抽出したときの真のグルコース透過率P´(glc)で規格化した値であるグルコース透過率比(P´(glc)ratio)を算出し、高浸透圧水溶液中の補助成分(塩化カリウム)の濃度との関係を評価した。結果を図43に示す。図43において、プロット記号の違いは部位の違いを示している。
5mM 10mOsm/l
10mM 20mOsm/l
20mM 40mOsm/l
40mM 80mOsm/l
70mM 140mOsm/l
抽出媒体として純水よりも浸透圧が高い高浸透圧水溶液(塩化カリウム水溶液)を用いた場合に、グルコース透過率が向上する理由としては、以下のことが考えられる。すなわち、純水媒体の場合は、体内の塩濃度に対して抽出媒体(純水)の塩濃度が低いため、水の浸透圧が体内に対して収集リザーバ(抽出媒体を収容する部分)内のほうが低く、水分子は生体内方向へ拡散し、グルコースの透過率を下げる負の方向の溶媒流を生じる。一方、抽出媒体として高浸透圧水溶液(塩化カリウム水溶液)を用いると、収集リザーバ内の塩濃度が高くなり当該収集リザーバ内におけるKCl水溶液の浸透圧が上がることから、負の方向の溶媒流が消滅し、これにより生体から抽出媒体へのグルコース透過率が向上するものと考えられる。
高浸透圧水溶液(塩化カリウム水溶液)に含有させる補助成分(塩化カリウム)の濃度を変更した上記3.より、抽出媒体として純水よりも浸透圧が高い高浸透圧水溶液(塩化カリウム水溶液)を用いることによりグルコース透過率が向上することが示唆された。そこで4.においては、3.に示した測定条件と同じ測定条件の下で、高浸透圧水溶液に含有させる補助成分の種類および濃度を変更した抽出実験を行い、抽出媒体として高浸透圧水溶液を用いる場合に、純水を用いる場合よりもグルコース透過率を向上させることが可能な条件についてより詳細な検討を行った。
補助成分: 尿素
補助成分濃度: 0.3、0.6、1.3、2.5、5(mM)
〔実験条件2〕
補助成分: 塩化カリウム
補助成分濃度: 0.4、0.7、1.4、2.9、5.7(mM)
〔実験条件3〕
補助成分: グリシン
補助成分濃度: 0.2、0.3、0.7、1.3、2.7(mM)
なお、この他の実験条件は、上記3.と同様である。
Mmax = 5×10-6(dl/h)×800(mg) = 4.0μg
と算出される。この最大グルコース抽出量を保持するゲル中のグルコース濃度が正常空腹時血糖値(80mg/dL)の5%(Cmax)以下になるようなゲルの体積Vは、Mmax / Cmaxから、
4.0μg / (80mg/dL ×0.05) = 1.0×10-4 L
となる。よって、抽出時間が180分である場合のゲルの体積は100μL以上が望ましい。また、抽出時間が120分である場合には、ゲルの体積は100μL×2/3=66μL以上であることが望ましい。同様に、抽出時間が60分である場合には、100μL×1/3=33μL以上であることが望ましい。
H2O2+色原体→(PODによる触媒)→2H2O+色原体(酸化・発色)
色原体の発色度合いはグルコースの量に比例することから、所定時間の組織液の抽出の後にゲルを比色定量にかけることにより、グルコース量を定量することができる。
Claims (27)
- 組織液の抽出を促進する処理が行われた生体から60分間以上抽出された組織液中の測定対象成分の量に関する値を取得する、生体内成分測定方法。
- 前記生体からの組織液の抽出を促進する処理は、生体の皮膚に微細孔を形成することにより行われ、
前記組織液の抽出は、前記微細孔が形成された皮膚を介して行われる、請求項1に記載の生体内成分測定方法。 - 前記生体からの組織液の抽出は、純水よりも浸透圧の高い高浸透圧水溶液を含む抽出媒体に組織液を抽出することにより行われる、請求項1または2に記載の生体内成分測定方法。
- 前記高浸透圧水溶液が、前記組織液中に前記測定対象成分とともに含まれる前記測定対象成分と異なる補助成分を含む、請求項3に記載の生体内成分測定方法。
- 前記補助成分が、塩化カリウム、グリシン、および尿素からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項4に記載の生体内成分測定方法。
- 前記高浸透圧水溶液中の前記補助成分の濃度が0.2mmol/L以上である、請求項5に記載の生体内成分測定方法。
- 前記組織液を抽出する時間が120分間以上である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の生体内成分測定方法。
- 前記組織液を抽出する時間が180分間以上である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体内成分測定方法。
- 前記測定対象成分は、グルコースである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の生体内成分測定方法。
- さらに、前記測定対象成分の量に関する値に基づいて、生体内における測定対象成分濃度の組織液の抽出時間に対応する積算値を取得する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の生体内成分測定方法。
- 前記積算値は、前記測定対象成分の量に関する値と、抽出された組織液中に含まれる電解質の量とに基づいて取得される、請求項10に記載の生体内成分測定方法。
- 前記積算値は、前記測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積(AUC)に相当する値である、請求項10または11に記載の生体内成分測定方法。
- さらに、前記測定対象成分のAUCに相当する値を、生体から前記組織液を抽出した時間で除した値を取得する、請求項12に記載の生体内成分測定方法。
- 前記組織液の抽出開始から60分以上の所定時間が経過したとき、抽出の終了を通知する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の生体内成分測定方法。
- 組織液の抽出を促進する処理が行われた生体から60分間以上抽出された組織液中の測定対象成分を蓄積可能な収集部材をセットするためのセット部と、
前記セット部にセットされた前記収集部材によって蓄積された前記測定対象成分の量に関する値を取得するための検出部とを備える、生体内成分測定装置。 - 前記測定対象成分は、グルコースである、請求項15に記載の生体内成分測定装置。
- 前記測定対象成分の量に関する値に基づいて、生体内における前記測定対象成分濃度の組織液の抽出時間に対応する積算値を取得する解析部をさらに備える、請求項15または16に記載の生体内成分測定装置。
- 前記積算値は、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積(AUC)に相当する値である、請求項17に記載の生体内成分測定装置。
- 組織液の抽出が促進された生体から組織液を抽出し、抽出された組織液中の測定対象成分の量に関する値を取得するための生体内成分測定装置に用いられる収集部材であって、
生体から60分間以上抽出された組織液中の前記測定対象成分を蓄積可能な抽出媒体を含む、収集部材。 - 前記抽出媒体は、ゲルである、請求項19に記載の収集部材。
- 前記ゲルは、純水よりも浸透圧の高い高浸透圧水溶液を含む、請求項20に記載の収集部材。
- 前記高浸透圧水溶液が、前記組織液中に前記測定対象成分とともに含まれる前記測定対象成分以外の補助成分を含む、請求項21に記載の収集部材。
- 前記補助成分が、塩化カリウム、グリシン、および尿素からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項22に記載の収集部材。
- 前記高浸透圧水溶液中の前記補助成分の濃度が0.2mmol/L以上である、請求項23に記載の収集部材。
- 組織液の抽出を促進する処理が行われた生体から60分間以上抽出された組織液中の測定対象成分を、前記測定対象成分と異なる蓄積用成分に変換して蓄積し、
蓄積された前記蓄積用成分の量に基づいて、前記測定対象成分の量に関する値を取得する、生体内成分測定方法。 - 組織液の抽出を促進する処理が行われた生体から60分間以上抽出された組織液中の測定対象成分の量に関する値を取得し、
取得された値に基づいて、生体内における測定対象成分濃度の組織液の抽出時間に対応する積算値を取得する、生体内成分測定のためのデータ処理方法。 - 前記積算値が、測定対象成分の血中濃度―時間曲線下面積(AUC)である、請求項26に記載の生体内成分測定のためのデータ処理方法。
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