JPWO2008013130A1 - 光学活性3−アミノ含窒素化合物の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
(2)光学活性な4−ヒドロキシプロリンを脱炭酸して得られた光学活性な3−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル保護し、続いて3位の水酸基をメシル化後、アジド化、更に接触還元することにより、対応する光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンを製造する方法(特許文献4)。
(3)(R)−3−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル保護し、続いて3位の水酸基をメシル化後、液体アンモニアとの反応を150℃、132バールの圧力下で行うことにより、対応する(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンを製造する方法(特許文献5)。
(4)(S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンの水酸基をトシル化し、続いてメチルアミンとエタノール中で140℃、20時間反応させることにより、(R)−1−ベンジル−3−(メチルアミノ)ピロリジンを製造する方法(非特許文献2)。
(5)(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンとN−ベンジルメチルアミンを反応させた後、パラジウム触媒存在下にベンジル基を加水素分解することにより、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メチルアミノ)ピロリジンを製造する方法(特許文献6)。
(6)(S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンとフタルイミドを光延試薬(アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン)を用いてカップリングさせることにより対応するフタルイミド体を得、酸水溶液で脱フタル化させることにより、(R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジンを製造する方法(特許文献7)。
(式中、R1は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基、ヒドロキシル基、炭素数1〜20のアルキルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、又はアミノ基の保護基を表す。Lは脱離基を表す。*は不斉炭素原子を表す。nは1〜3の整数を表す。)で表される光学活性3−置換含窒素化合物と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンとの反応を、水の存在下で行うことを特徴とする、3位の立体が反転した下記式(2);
(式中、R3は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基を表す。R4は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な1−保護−3−(スルホニルオキシ)ピロリジン誘導体と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、又はジメチルアミンの反応を、メタノール、エタノール、n−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも1つの存在下、30バール未満の圧力下で行うことを特徴とする、3位の立体配置が反転した下記式(6);
まず、第一の本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。
ここで、R1は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基、ヒドロキシル基、炭素数1〜20のアルキルオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、又はアミノ基の保護基を表す。炭素数1〜20のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、又はtert−ブチル基等が挙げられ、炭素数3〜20のシクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数2〜20のアルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられ、炭素数7〜20のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は1−フェネチル基等が挙げられ、炭素数6〜20のアリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数3〜20のヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はインドリル基等が挙げられ、炭素数1〜20のアルキルオキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はtert−ブトキシ基等が挙げられ、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、又は1−フェネチルオキシ基等が挙げられ、炭素数6〜20のアリールオキシ基としては例えば、フェノキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数1〜12のアルキルアミノ基、炭素数1〜12のジアルキルアミノ基、炭素数7〜12のアラルキルアミノ基、炭素数7〜12のジアラルキルアミノ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数1〜12のアシル基、炭素数7〜12のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜12のアルキルオキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、炭素数1〜12のアシルオキシ基、炭素数7〜12のアロイルオキシ基、炭素数3〜12のシリルオキシ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数1〜12のアルキルチオ基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、JOHN WILEY & SONS,INC.(ジョン・ウイリー・アンド・サンズ)社、Theodora W.Greene(テオドラ・ダブリュー・グリーン)著のPROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS Third edition(プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版)の494〜653頁に記載の2級アミンの保護基、具体的には、炭素数2〜21のアルキルオキシカルボニル基、炭素数8〜21のアラルキルオキシカルボニル基、炭素数7〜21のアリールオキシカルボニル基等が挙げられる。R1として好ましくは、ベンジル基、アリル基、ヒドロキシル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基であり、更に好ましくは、ベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である。
(式中、R1,nは前記に同じ)で表されるデヒドロ含窒素化合物の内、少なくとも1つを不純物として含んでいる場合がある。そのまま後続工程に使用すると、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度が低くなるため、次にこれら不純物の除去方法について説明する。
(a)前記化合物(2)と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒(例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン等)を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
(b)前記化合物(2)を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
(c)前記化合物(2)と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
(d)有機溶媒に溶解した前記化合物(2)の塩を、冷却して結晶化させる方法。
(e)前記化合物(2)の塩の溶解した有機溶媒に、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
(f)有機溶媒に前記化合物(2)の塩を溶解させた後、別の酸を添加して結晶化させる方法。
第二の本発明
まず、第二の本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。
ここで、R3は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基を表す。炭素数1〜20のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、又はtert−ブチル基等が挙げられ、炭素数6〜20のアリール基としては例えば、フェニル基、p−メチルフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられ、炭素数7〜20のアラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は1−フェネチル基等が挙げられる。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数1〜12のアルキルアミノ基、炭素数1〜12のジアルキルアミノ基、炭素数7〜12のアラルキルアミノ基、炭素数7〜12のジアラルキルアミノ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数1〜12のアシル基、炭素数7〜12のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜12のアルキルオキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、炭素数1〜12のアシルオキシ基、炭素数7〜12のアロイルオキシ基、炭素数3〜12のシリルオキシ基、炭素数1〜12のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数1〜12のアルキルチオ基等が挙げられる。R3として好ましくはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、p−メチルフェニル基、p−クロロフェニル基であり、更に好ましくはメチル基、又はp−メチルフェニル基であり、特に好ましくはメチル基である。
ここで、R3、*は前記に同じである。前記化合物(7)は、光学活性な1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジンを、塩基存在下にスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。例えば、WO01/94304に記載の方法に従って、有機溶媒と水の2層反応系で水酸化ナトリウムを塩基として、塩化メタンスルホニルや塩化p−トルエンスルホニル等のスルホニル化剤と反応させることによって製造することができる。
(式中、R4は前記に同じ)で表される酸無水物存在下、接触還元することにより製造することもできる。前記式(7)で表される化合物を前記式(8)で表される酸無水物存在下、接触還元すると、ベンジル基の脱保護及びカルバメート保護を同時に実施することができ、副試剤の低減、反応時間の短縮、更に収率の増加等工業的に非常に有利に製造できるため好ましい。
(式中、R4は前記に同じ。)で表される化合物の内、少なくとも1つを不純物として含んでいる場合がある。そのまま後続工程に使用すると、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度が低くなるため、次にこれら不純物の除去方法について説明する。
(a)前記化合物(6)と酸の水溶液または酸と水を有機溶媒中、混合した後、濃縮して水分を留去することにより結晶化させる方法。この場合、水と共沸しうる有機溶媒(例えば、酢酸エチル、トルエン等)を使用し、共沸効果により水分を留去することもできる。
(b)前記化合物(6)を有機溶媒中で、酸と混合することにより結晶化させる方法。
(c)前記化合物(6)と酸を有機溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
(d)有機溶媒に溶解した前記化合物(6)の塩を冷却して結晶化させる方法。
(e)前記化合物(6)の塩の溶解した有機溶媒に、貧溶媒を添加または貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。
(f)有機溶媒に前記化合物(6)の塩を溶解させた後、別の酸を添加して結晶化させる方法。
[化学純度分析法]
カラム ナカライ製 {コスモシル5C18ARII 250×4.6mm}、移動相:KH2PO4バッファー(pH4.6)/アセトニトリル=60/40(v/v)、流速:1.0ml/min、検出:UV 210nm、カラム温度:40℃
保持時間:酢酸;2.4分、1−(t−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン;2.7分、1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン;3.9分、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン;8.2分
[光学純度分析法:1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン]
カラム ダイセル化学製 {CROWNPAK 150×4.6mm}、移動相:過塩素酸水溶液(pH1.5)、流速:1.0ml/min、検出:UV 210nm、カラム温度:35℃保持時間:(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン;24.1分、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン;27.0分
[光学純度分析法:1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メチルアミノ)ピロリジン]
本方法は、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メチルアミノ)ピロリジンの3位のメチルアミノ基をBoc保護した後に測定する。
保持時間:(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルアミノピロリジンのBoc保護体;6.0分、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルアミノピロリジンのBoc保護体;6.9分
<第一の本発明>
比較例1 (R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジンの製造
オートクレーブをアセトン/ドライアイスバスで冷却し、アンモニアガスを吹き込んで液体アンモニアを477cc((S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの25当量分に相当)貯めた。ここに、(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン180g(672.1mmol、光学純度:100%e.e.)を加え、100℃に加熱すると内圧が55バールとなった。5時間反応後に室温まで冷却し、アンモニアを減圧留去した。残渣として褐色油状物306.7gを得た(反応収率:88%、光学純度:91.2%e.e.)。
比較例2 (R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジンの製造
オートクレーブをアセトン/ドライアイスバスで冷却し、アンモニアガスを吹き込んで液体アンモニアを64cc((S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの25当量分に相当)貯めた。ここに、(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン30g(108.4mmol、光学純度:100%e.e.)とメタノール118gを加え、100℃に加熱すると内圧が10バールとなった。7時間反応後に室温まで冷却し、アンモニアとメタノールを減圧留去した。残渣として淡黄色油状物26.6gを得た(反応収率:67%、光学純度:85.8%e.e.)。
実施例1
工程1−1 (R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジンの製造
オートクレーブに(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.303g(20mmol、光学純度:100%e.e.)、40重量%のアンモニア水42.53g(50当量)を入れ、80℃に加熱すると内圧が8バールとなった。20時間反応後に室温まで冷却し、30重量%水酸化ナトリウム水溶液4.00g(1.5当量)を加えた後、アンモニアを減圧留去した。残渣を酢酸エチル30mLで3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水3mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより濃赤色油状物3.6146gを得た(反応収率:73%、光学純度:92.4%e.e.)。
工程1−2 (R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程1−1で製造した(R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジンの粗製物3.6146g(14.6mmol、光学純度:92.4%e.e.、不純物として1−ベンジル−3−ピロリジノールを29.5重量%、1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロールを0.8重量%含む)の酢酸エチル溶液(30mL)に、酢酸960mg(16mmol)を加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル20mLで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶2.5804gを得た(収率:75%、光学純度:94.3%e.e.、1−ベンジル−3−ピロリジノールと1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロールは不検出)。
工程1−3 (R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン臭化水素酸塩の製造
工程1−2で製造した(R)−1−ベンジル−3−アミノピロリジン酢酸塩1.00g(4.23mmol)のイソプロパノール溶液(20mL)に、48重量%臭化水素酸714mg(1当量)を加えて減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール20mLを加えて再度濃縮し、残渣にイソプロパノール1mLと酢酸エチル20mLを加えると結晶が析出した。20℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル10mLで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶700.9mgを得た(収率:64%、光学純度:98.7%e.e.)。
実施例2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
オートクレーブに(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン11.2g(29.5mmol)、40重量%のアンモニア水62.7g(50当量)を入れ、80℃に加熱すると内圧が8バールとなった。10時間反応後に室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に30重量%水酸化ナトリウム水溶液4.13g、飽和食塩水31.3g、トルエン19.6gを加えて抽出し、減圧濃縮することにより黄色油状物5.09gを得た。ここに、トルエン53.8g、酢酸1.43g(0.8当量)を順次加えると結晶が析出した。20℃、13時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、トルエン16.2mLで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶4.81gを得た(収率:67%、純度:100重量%、光学純度:99.9%e.e.)
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ(ppm)1.45(s,9H),1.88(m,1H),1.97(s,3H),2.13(m,1H),3.16−3.32(m,1H),3.40(m,1H),3.46−3.62(m,2H)、3.66(m,1H),6.63(m,2H)
実施例3 (R)−1−(ベンジロキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
オートクレーブに(S)−1−(ベンジロキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン2.44g(7.38mmol)、40重量%のアンモニア水15.7g(50当量)を入れ、80℃に加熱すると内圧が8バールとなった。16時間反応後に室温まで冷却し、30重量%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを13に調整後、アンモニアを減圧留去した。残渣を酢酸エチル15mLで3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水3mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより黄色油状物を得た。ここに、酢酸エチル10mL、酢酸354mg(0.8当量)を順次加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル10mLで洗浄、真空乾燥することにより白色結晶1.1684gを得た(収率:56%、純度:100重量%、光学純度:100%e.e.)
1H−NMR(D2O、400MHz):δ(ppm)1.75(s,3H),1.95(m,1H),2.20(m,1H),3.3−3.4(m,3H),3.57(m,1H),3.83(m,1H),5.00(s,2H),7.29(m,5H)
実施例4 (R)−1−ベンジル−3−(メチルアミノ)ピロリジン臭化水素酸塩の製造
オートクレーブに(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.303g(20mmol)、40重量%のメチルアミン水溶液51.9mL(30当量)を入れ、80℃に加熱すると内圧が2バールとなった。16時間反応後に室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣に30重量%水酸化ナトリウム水溶液4.00gを加え、酢酸エチル30mLで3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水5mLで洗浄後、減圧濃縮することにより黄色油状物4.20gを得た。ここに、イソプロパノール35mL、48重量%臭化水素酸3.04g(0.93当量)を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル35mLを加えると結晶が析出した。5℃、30分攪拌後、結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル18mLで洗浄後、真空乾燥することにより白色結晶4.65gを得た(収率:86%、純度:100重量%、光学純度:98.3%e.e.)
1H−NMR(D2O、400MHz):δ(ppm)1.73(m,1H),2.17(m,1H),2.47(s,3H),2.51(m,1H),2.54(m,2H),2.98(m,1H),3.55(m,1H),3.64(s,2H),7.25(s,5H)
参考例1 (S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの製造
(S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン44.18gをトルエン38.34gで溶解し、30重量%水酸化ナトリウム水溶液66.88gを添加した。次に塩化メタンスルホニルを、内温5〜10℃を維持できる速度で滴下した。水層に析出した食塩を90mlの水を加えて溶解して分液した後、得られた有機層を減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色油状物質60.14gとして得た。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)2.08(m,1H),2.28(m,1H),2.49(m,1H),2.99(s,3H),3.65(m,2H),7.30−7.33(m,5H)
比較製造例1 (S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの製造
参考例1に記載の方法で製造した(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン1.39gをメタノール10mlに溶解し、濃塩酸678mg、5重量%パラジウム−炭素128mgを添加した後、常圧水素雰囲気下、40℃、18時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール10mlで洗いこみ、濾液を減圧濃縮し、濃縮物を得た。ここに、水10mlと酢酸エチル10mlを加え、氷冷下にてトリエチルアミン660mg、二炭酸ジtert−ブチル1.13gを添加し、30分撹拌した。分液後、有機層を水10mlで洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮する事により、標題化合物を無色透明油状物質1.23g(化学純度97.6area%、収率86%)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),2.15(m,1H),2.27(m,1H),3.05(s,3H),3.42−3.78(m,4H),5.26(m,1H)
製造例1 (S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの製造
参考例1に記載の方法で製造した(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン1.39gをメタノール10mlに溶解し、二炭酸ジt−ブチル1.13g、5重量%パラジウム−炭素127mgを添加した後、常圧水素雰囲気下、24℃、3時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、メタノール30mlで洗いこみ、濾液を減圧濃縮する事により、標題化合物を淡黄色油状物質1.37g(化学純度90.9area%、収率96%)として得た。比較製造例1に比較して、極めて高収率で標題化合物を得る事ができた。
製造例2 (S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジンの製造
参考例1に記載の方法で製造した(S)−1−ベンジル−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン180gのトルエン溶液627gに、二炭酸ジt−ブチル159g、10%パラジウム炭素27gを添加し、常圧水素雰囲気下、22℃、7時間撹拌した。パラジウムを減圧濾別後、トルエン270gで洗いこみ、濾液を減圧濃縮する事により、標題化合物167g(収率89%、化学純度93.0area%、光学純度:100%e.e.)を含むトルエン溶液238gとして得た。
実施例5
工程5−1 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンの製造
製造例2に記載の方法で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.56gに28重量%アンモニア水溶液36.4gを加え、90℃、19時間撹拌した(内圧約4バール)。冷却後、アンモニアを留去し、水10mlと30重量%水酸化ナトリウム水溶液3.21gを添加した。水溶液を減圧濃縮後、飽和食塩水10mlを加え、目的物を酢酸エチル20mlで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水3mlで洗浄後、減圧濃縮して標題化合物を黄色液体3.20g(化学純度63.5area%、、光学純度:100%e.e.収率64%)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して41.4%混入し、上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して7.8%混入している事を確認した。
工程5−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程5−1で得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン3.20g(化学純度63.5area%、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して41.4%混入。上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して7.8%混入。)を酢酸エチル42.2gで溶解し、酢酸990mgを添加した。氷冷下にて30分撹拌した後、ヘキサン2.53gを加えて更に30分撹拌して、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチルとヘキサンからなる溶液5.06gで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体2.78g(化学純度99.8area%、収率88%、エナンチオマー不検出)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のHPLC面積値に対して0.22%まで減少し、上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した。
実施例6
工程6−1 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンの製造
製造例2に記載の方法で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン7.83gを含むトルエン溶液11.2gに40重量%アンモニア水溶液62.7gを加え、80℃、10時間撹拌した(内圧約8バール)。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水31.3g、トルエン19.6g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液4.13gを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体5.09g(化学純度74.5area%、収率74%、光学純度99.4%ee)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して18.1%混入し、上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して4.1%混入している事を確認した。
工程6−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程6−1で得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン5.09g(化学純度74.5area%、光学純度99.4%ee、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して18.1%混入。上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して4.1%混入。)をトルエン58.3gで溶解し、酢酸を1.43g添加した。22℃で13時間撹拌した後、結晶を減圧濾別した。結晶をトルエン16mlで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体4.81g(化学純度99.6area%、収率90%、光学純度99.9%ee)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のHPLC面積値に対して0.30%まで減少し、上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した。
工程6−3 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンの製造
工程6−2に記載の方法で製造して得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩611mg(化学純度99.8area%)に23重量%食塩水1.22g、トルエン2.45g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液367mgを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体480mg(化学純度99.6area%)として得た。
実施例7
工程7−1 (S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例2に記載の方法で製造した(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.31gを含むトルエン溶液7.58gに40重量%メチルアミン水溶液77.7gを加え、80℃、18時間撹拌した(内圧約2バール)。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水21.2g、トルエン13.3g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液2.81gを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体4.61gとして得た。ここに、イソプロパノール40mL、濃塩酸1.72g(0.83当量)を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル53.9gを加えると結晶が析出した。22℃で1時間撹拌、更に4℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル15mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体3.45g(化学純度100.0area%、収率73%、光学純度99.5%ee)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のHPLC面積値に対して、0.03%まで減少した(晶析前は6.4%であった)。上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した(晶析前は1.6%であった)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),2.36(m,2H),2.72(s,3H),3.39(m,1H),3.60−3.70(m,3H),3.81(m,1H),9.91(m,1H)
工程7−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルアミノピロリジンの製造
工程7−1に記載の方法で製造して得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルアミノピロリジン塩酸塩1.18g(化学純度99.9area%)に23重量%食塩水2.30g、トルエン4.71g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液734mgを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体946mg(化学純度99.3area%、収率97%)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.45(s,9H),1.71(m,2H),2.04(m,1H),2.44(s,3H),3.03−3.28(m,2H),3.29−3.65(m,3H)
実施例8
工程8−1 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−エチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例2に記載の方法で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.31gを含むトルエン溶液7.58gに70重量%エチルアミン水溶液64.4gを加え、80℃、18時間撹拌した(内圧約2バール)。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水21.2g、トルエン13.3g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液2.80gを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体5.61gとして得た。ここに、イソプロパノール40mL、濃塩酸1.89g(0.91当量)を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル53.9gを加えると結晶が析出した。22℃で1時間撹拌、更に4℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル15mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体3.91g(化学純度99.7area%、収率78%)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンは標題化合物のHPLC面積値に対して、0.03%まで減少した(晶析前は6.1%であった)。上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、標題化合物のHPLC面積値に対して、0.02%まで減少した(晶析前は20.1%であった)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.45(s,9H),1.53(t,3H),2.27−2.49(m,2H),3.07(m,2H),3.35(m,1H),3.66(m,3H),3.86(m,1H),9.97(m,1H)
工程8−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−エチルアミノピロリジンの製造
工程8−1で得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−エチルアミノピロリジン塩酸塩1.25g(化学純度99.7area%)に23重量%食塩水2.46g、トルエン5.03g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液733mgを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体1.05g(化学純度99.2area%、収率98%)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.12(t,3H),1.48(s,9H),1.68(m,2H),2.06(m,1H),2.65(m,2H),3.02−3.10(m,1H),3.25−3.57(m,4H)
実施例9
工程9−1 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩の製造
製造例2に記載の方法で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.31gを含むトルエン溶液7.58gに50重量%ジメチルアミン水溶液90.2gを加え、80℃、18時間撹拌した(内圧約2バール)。冷却後、反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水21.2g、トルエン13.3g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液2.80gを添加した。得られた有機層を減圧濃縮して標題化合物を黄色液体5.43gとして得た。ここに、イソプロパノール40mL、濃塩酸1.86g(0.89当量)を加えて減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル53.9gを加えると結晶が析出した。22℃で1時間撹拌、更に4℃で1時間攪拌した後に結晶を減圧濾別し、冷やした酢酸エチル15mLで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体3.83g(化学純度99.9area%、収率75%)として得た。尚、上記式(3)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した(晶析前は4.6%であった)。また、上記式(4)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した(晶析前は3.9%であった)。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.46(s,9H),1.89(m,1H),2.35(m,1H),2.84(s,6H),3.38(m,1H),3.51−3.91(m,4H)
工程9−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノピロリジンの製造
工程9−1で得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩1.25g(化学純度99.9area%)に23重量%食塩水2.46g、トルエン5.03g、30重量%水酸化ナトリウム水溶液738mgを加えて撹拌した。分液後に有機層を濃縮し、真空乾燥する事により、標題化合物を無色透明液体999mg(化学純度99.5area%、収率95%)として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.46(s,9H),1.74(m,1H),2.05(m,1H),2.24(s,6H),2.63(m,1H),3.05(m,1H),3.27(m,1H),3.45−3.69(m,2H)
<第二の本発明>
実施例10
工程10−1 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジンの製造
製造例2に記載の方法で製造した(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(メタンスルホニルオキシ)ピロリジン5.52gをメタノール10mlに溶解し、予め混合したアンモニア/メタノール溶液(10.7mol/l)56mlを加え、80℃、16時間撹拌した(内圧約9バール)。冷却後、アンモニアを留去し、水10mlと30重量%水酸化ナトリウム水溶液3.21gを添加した。水溶液を減圧濃縮後、飽和食塩水10mlを加え、目的物を酢酸エチル20mlで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水3mlで洗浄後、減圧濃縮して標題化合物を黄色液体4.35g(化学純度48.0area%、収率72%、光学純度96.6%ee)として得た。尚、上記式(9)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して48.4%混入し、上記式(10)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して31.5%混入している事を確認した。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.22(m,2H),1.46(s,9H),1.65(m,1H),2.04(m,1H),3.03(m,1H),3.36−3.59(m,4H)
工程10−2 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン酢酸塩の製造
工程10−1で得られた(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン4.35g(化学純度48.0area%、光学純度96.6%ee、上記式(9)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して48.4%混入。上記式(10)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して31.5%混入。)を酢酸エチル50mlで溶解し、酢酸を951mg添加した。氷冷下にて30分撹拌した後、ヘキサン2.69gを加えて更に30分撹拌し、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチルとヘキサンからなる溶液20mlで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体2.80g(化学純度100.0area%、収率82%、光学純度99.0%ee)として得た。尚、上記式(9)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジンと上記式(10)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した。
1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.45(s,9H),1.88(m,1H),1.97(s,3H),2.13(m,1H),3.16−3.32(m,1H),3.40(m,1H),3.46−3.62(m,2H)、3.66(m,1H),6.63(m,2H)
工程10−3 (R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン塩酸塩の製造
工程10−1に記載の方法で製造した(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノピロリジン(化学純度48.7area%、光学純度96.6%ee、上記式(9)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して48.4%混入。上記式(10)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンが標題化合物のHPLC面積値に対して31.9%混入。)2.60gを含むイソプロパノール溶液30mlに濃塩酸1.39gを添加し、減圧濃縮した。ここに、酢酸エチル50mlを添加し、22℃で30分撹拌、更に氷冷下にて30分撹拌した後、結晶を減圧濾別した。結晶を酢酸エチル20mlで洗浄後、真空乾燥する事により、標題化合物を白色固体2.51g(化学純度99.6area%、収率95%、光学純度99.7%ee)として得た。尚、上記式(9)で示す光学活性な1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メトキシピロリジンと上記式(10)で示す1−(tert−ブトキシカルボニル)−3,4−デヒドロピロリジンは、HPLCで不検出である事を確認した。
Claims (20)
- 下記式(1);
(式中、R1は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のシクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、置換基を有してもよい炭素数3〜20のヘテロアリール基、ヒドロキシル基、炭素数1〜20のアルキルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、又はアミノ基の保護基を表す。Lは脱離基を表す。*は不斉炭素原子を表す。nは1〜3の整数を表す。)で表される光学活性3−置換含窒素化合物と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンとの反応を、水の存在下で行うことを特徴とする、3位の立体が反転した下記式(2);
(式中、*、R1、nは前記に同じ。R2はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。)で表される光学活性3−アミノ含窒素化合物の製造法。 - アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンとの反応を100℃未満の温度、30バール未満の圧力で行うことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- Lが置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリールスルホニルオキシ基、又は塩素原子である、請求項1又は2に記載の製造法。
- Lがメタンスルホニルオキシ基である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造法。
- R1がベンジル基、アリル基、ヒドロキシル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の製造法。
- R1がベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、又はベンジロキシカルボニル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の製造法。
- 前記化合物(1)が、n=1の光学活性3−置換ピロリジン誘導体であり、前記化合物(2)が、n=1の光学活性3−アミノピロリジン誘導体である、請求項1〜6のいずれかに記載の製造法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の方法により製造した前記化合物(2)と酸から塩を形成させ、有機溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性3−アミノ含窒素化合物の塩の製造法。
- 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選ばれる少なくとも1つである、請求項8又は9に記載の製造法。
- 前記酸が塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はp−トルエンスルホン酸である、請求項8〜10のいずれかに記載の製造法。
- 下記式(5);
(式中、R3は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基を表す。R4は置換基を有してもよい炭素数1〜20のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数2〜20のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数6〜20のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数7〜20のアラルキル基を表す。*は不斉炭素原子を表す。)で表される光学活性な1−保護−3−(スルホニルオキシ)ピロリジン誘導体と、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン又はジメチルアミンの反応を、メタノール、エタノール、n−プロパノール及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも1つの存在下、30バール未満の圧力下で行うことを特徴とする、3位の立体配置が反転した下記式(6);
(式中、*、R4は前記に同じ。R5はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、又はジメチルアミノ基である。)で表される光学活性な1−保護−3−アミノピロリジン誘導体の製造法。 - R3がメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、p−メチルフェニル基またはp−クロロフェニル基である、請求項12又は13に記載の製造法。
- R4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、又はベンジル基である、請求項12〜14のいずれかに記載の製造法。
- R3がメチル基であり、R4がtert−ブチル基である、請求項12〜15のいずれかに記載の製造法。
- 請求項12〜16のいずれかに記載の方法により製造した前記化合物(6)と酸から塩を形成させ、有機溶媒から晶析することによって、混入している不純物を母液に残し、該塩を結晶として取得することを特徴とする、光学活性な1−保護−3−アミノピロリジン誘導体の塩の製造法。
- 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項17又は18のいずれかに記載の製造法。
- 前記酸が、塩化水素、臭化水素、酢酸、メタンスルホン酸、又はp−トルエンスルホン酸である、請求項17〜19のいずれかに記載の製造法。
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