JPS643847B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は非経口投与用栄養薬剤、更に詳しくは
経口的に食物を摂取することができない患者に非
経口的に投与（特に点滴）するための新規栄養薬
剤に関する。 本発明栄養薬剤はグルコース溶液にＬ―カルニ
チンまたはその薬理学的に許容される塩を含有せ
しめたグルコース溶液である。グルコース溶液に
Ｌ―カルニチン類を存在せしめることにより、筋
組織のグルコース吸収性および利用性を改良し、
それ故に過剰のインシユリン分泌を抑制すること
ができる。本発明の栄養薬剤は、長期間点滴処置
する場合であつても10％グルコース溶液を用いる
ことができ、また10％よりも過剰量のグルコース
を利用することができる。 本発明は非経口的栄養物摂取のための薬理学的
液体組成物に指向されるものである。 更に詳しくは、本発明はいくらか長い期間に渡
つて非経口的方法により投与することが必要なこ
ともある患者に対する点滴による栄養物投与のた
めのグルコース溶液に指向されるものである。本
発明のグルコース溶液は、たとえば虫垂切除術ま
たは胆嚢切除術のような簡単な腹腔外科手術を受
けた患者のように数日間だけ非経口的方法で栄養
物を受ける必要のある患者および小腸の一部切除
術、食道切除術などを受けた患者のように数週間
腸管経由により食物を取ることができない患者の
栄養物として適当である。 手術後の期間に、手術に付随する別の問題、就
中たとえば患者に摂取されうる形のエネルギーを
供給しなければならないという問題が起こる。外
科手術の苛酷さと手術個所の拡がりのために、幾
らか長期間に渡つて患者は腸管経由により利用し
得るエネルギー源となる糖類、蛋白および脂質を
吸収することができない。 それ故、患者は非経口的に（一般的には静脈内
投与により）栄養物を摂取しなければならない。 糖類はエネルギー源として、また最適蛋白合成
のために供給する必要があり、アミノ酸からのグ
ルコネオゲネシスが起こるのを避けるために糖類
は約200ｇ／日の量を必要とすることが知られて
いる。 従来、長い期間、前記のような患者にグルコー
ス溶液（５％グルコース等張溶液および30％を越
えないグルコースの高張溶液）を点滴することに
よりグルコースを投与していた。 しかしこれらの等張溶液および高張溶液はよく
知られた重大な不都合がある。 等張溶液はこれを個人のカロリー必要量に合わ
せるため、および内生的蛋白の利用を阻止するた
めには完全に不充分である。事実、５％グルコー
ス溶液500mlはグルコース25ｇを含み、これは100
カロリーを産生するに過ぎないので、静養中の患
者の代謝必要量の僅か1/2量に相当する1000カロ
リーを得るために、このようなグルコース溶液を
少なくとも5000ml投与しなければならない。 高グルコース含量溶液の点滴は更に一層重大な
不都合を生じ、事実面倒な糖尿の危険が存在す
る。もしこれが特に顕著であれば、浸透圧効果が
現われて第２の多尿症を伴うことは避けられな
い。 また過血糖症という他の危険がある。血糖が高
くなればなるほどランゲルハンス島のβ細胞はイ
ンシユリン分泌を多くする必要がある。これにつ
いてルーチエンス（Lutjens A.）、フエルロイル
（Verleur H.）、プルーイユ（Plooij M.）：グル
コース・アンド・インシユリン・レベルス・イ
ン・ローデイング・ウイズ・デフアレント・カー
ボハイドレーツ（Glucose and Insulin Levels
in Loading with Different Carbohydrates）
〔クリニカ・キミカ・アクタ（Chin.Chim.Acta）
第62巻（1975年）239頁参照〕およびロジヤー
（Rodger N.W.）、スクワイアス（Squires B.
P.）、デユウ（Du E.L.）：チエンジズ・イン・プ
ラズマ・インシユリン・リレイテド・ツー・ザ・
タイプ・オブ・ダイアテリイ・カーボハイドレー
ツ・イン・オーバーウエイト・ハイハーリピデミ
ク・メイル・ペイシエンツ（Changes in
Plasma Insulin related to the type of
Dietary Carbohydrates in Overweight
Hyperlipidemic Male Patients）〔ジヤーナル・
オブ・カナデイアン・メデイシナル・アソシエイ
シヨン（Canad.Med.Assoc.J.）第105巻（1971
年）923頁参照〕に記載されている。 この刺激は糖尿病（特にこの疾病にかかりやす
い人の糖尿病）のかなり危険な状態を表わす。事
実、ストレス作用が長びき、過血糖症が介在して
β細胞のインシユリン分泌が増大すれば、このス
トレスが恢復し得ない水分欠乏を決定する。 他の不都合はゆつくり点滴を行ない、また点滴
を行なう静脈の直径が大であつてもその点滴する
静脈を刺激し、敗血症の危険があることである。 グルコースを使用することにより現われる不都
合を克服するための試みとして、フルクトース、
ソルビトールおよびキシリトールの溶液を非経口
的に投与することが提唱された。 20年以上の実験的研究および臨床的観察によ
り、グルコースの前記のような欠点にも拘らず、
フルクトース、ソルビトールおよびキシリトール
のような物質を非経口的に投与することに伴う不
都合および危険（時には重大な危険）は糖類とし
ての好ましい選択をグルコースに与えるという最
終的結論が可能となつた。 たとえば、バン・デ・ベルジエ（Van De
Berghe）およびヘルス（H.G.Hers）は、デンジ
ヤース・オブ・イントラビーナス・フルクトー
ス・アンド・ソルビトール（Dangers of
Intravenous Fructose and Sorbitol）〔Acta
Paediatr.Belg.第31巻115〜123頁（1978年）〕に
おいて、フルクトースはある種の利点の代りに、
グルコースに比較して早く代謝し、これが非経口
的栄養物摂取における潜在的危険を構成するもの
であつて、それ故、他の研究者が考えるように、
我々もこの目的のためにフルクトース、転化糖お
よびソルビトールの使用は強く否定されるべきこ
とであると記述している。事実、フルクトースの
一部は肝臓により代謝されてグルコースに変換
し、その結果過血糖症を起こすことが知られてい
る。 充分食事を摂取することができない患者（また
は新生児）に著しい投与量を投与すれば、乳酸塩
への変換が起こり、乳酸塩血症となり、比較的回
数を頻繁にしてもむしろ重大な事態を起こすこと
がある。またフルクトースを点滴処置した患者に
おけるある種の電解質不均衡（特にナトリウムお
よびカリウムの損失）は、匹敵するグルコース溶
液を点滴した場合の不均衡より一層顕著である。 炭素数５の糖類であるキシリトールはペントー
スサイクル中、毒性源として代謝し、カロリーに
関してグルコースよりすぐれたものではない。 従来、グルコースの利用を容易ならしめ、また
蛋白分解を阻止するため、グルコースにインシユ
リンを加えることが提唱されている。 しかし、インシユリンの添加は種々の問題を提
起する。就中、グルコース―インシユリンの点滴
は細胞内のグルコース濃度を増大し、その結果細
胞自体が水分過剰となる。第２にグルコース点滴
が規則的でないならば、投与したカロリー源に対
する応答として代謝サイクル中のインシユリン濃
度が高くなることに関連した反映として低血糖症
状が存在する。 上記のことから理解されるように、現在、かな
り長期間に渡つて腸管経由で食事を与えることが
できない患者のグルコース要求量に見合う糖類溶
液として、非経口的栄養摂取治療への導入から提
唱される糖類溶液はなにもない。 本発明の範囲に関連する従来技術状況を完全な
らしめるため、従来グルコース溶液にカルニチン
を加えること（しかしこの場合、脂質型物質との
組成物形）が提唱されていることを述べるべきで
ある。実際にレニエ（M.Reynier）、ブルーゾオ
ル（B.Broussolle）、ドルウエ（J.Drouet）、ダノ
ワ（B.Danoy）およびラボリ（H.Laborit）は、
エフエ・コンパレ・ド・ペルフジヨン・ド・グル
コース・スル・エ・ド・グルコース・アソシエ・
オー・４―イドロキシビユチラート・ド・ソデイ
ウム・アベツク・オン・サン・カルニチン・シユ
ール・ラ・シヨルブイ・デユ・ラパン・スーミ
イ・ザン・ジヤーンヌ（Effects Compare′s de
perfusion de glucose seule et de glucose
associe′ au ４―hydroxybutyrate de sodium
avec on sans carnitine sur la survie du lapin
soumis an jeu^ne）〔ルビユー・アグルゾロジツ
ク（Revue Agressologic）第３(5)巻711〜719頁
（1962年）参照〕において、断水し、グルコース
溶液のみ、４―ヒドロキシ酪酸ナトリウム添加グ
ルコース溶液（脂質物質として）、または脂質物
質とカルニチン添加グルコース溶液の混合物のい
ずれかを非経口投与したウサギの生残り数に関す
る研究を記述している。 この著者らは、グルコース＋脂質物質＋カルニ
チン溶液を投与したウサギはグルコース＋脂質物
質溶液を投与したウサギよりも長く生残り、グル
コース溶液のみを投与したウサギより更に長い期
間生残ることを報告している。 前記エム・レニエらは、グルコースと４―ヒド
ロキシブチレートを組合わせたとき窒素代謝に及
ぼすカルニチンの積極的効果を強調しており、カ
ルニチンのみを添加したグルコース溶液（すなわ
ち脂質物質を存在せしめない溶液）を使用するこ
との可能性を無視しており、彼らはグルコース投
与により刺激されるインシユリン分泌に及ぼすカ
ルニチンの効果を調べることを見落しているとい
うことを注意するのは重要なことである。加うる
に彼らはその研究においてカルニチンのラセミ型
を使用しており、そのラセミ型または分割された
２種の光学異性体のいずれかを使用することによ
り異なる効果を得ることができることの可能性に
ついて全く考慮していない。カルニチン自体は不
整中心を有し、それ故Ｄ―およびＬ―立体異性体
型で存在することは事実知られている。 本発明の基礎は、栄養物を摂取させるためのグ
ルコース溶液中に、Ｌ―カルニチンまたはその薬
理学的に許容される塩を存在せしめることから成
り、このことが一連の治療的有効性を決定するも
のであつて、これは予想外の驚くべき知見であ
る。かかる知見は従来技術、特に前記エム・レニ
エらの記術において全く示唆されていない。本明
細書中、簡単に表わすためＬ―カルニチンとのみ
呼称するが、これはその塩類を含有することを意
味する。 前記のような治療的有効性はカルニチンがＬ―
カルニチン（Ｄ―カルニチンではない）または前
記研究者に用いられたラセミ型（Ｄ，Ｌ型）のい
ずれかであるという事実により決定されるのであ
つて、これは注意すべき重要なことである。 本発明者はＤ型カルニチンはＬ型に比較して単
に不活性であるというばかりではないこと、すな
わちＤ型は活性Ｌ型の単なる希釈剤として働くの
ではなく、すしろＬ―カルニチンの治療的有効性
に対して反作用を及ぼすか、少なくともＬ型の有
効性を部分的に無効にするものであることを見出
した。 更に特定して説明すれば、グルコース溶液中に
Ｌ―カルニチンを存在せしめることにより、次の
ような効果を決定することができるという驚くべ
きことを見出した： (a) グルコースの組織内利用性を増大し、それ故
に血糖を低下させ、末梢血液中のグルコース濃
度を減少させる。 (b) Ｌ―カルニチンの不存在下に等量のグルコー
スを投与したときに起こる過剰のインシユリン
分泌を消失させる。 (c) 蛋白合成およびグルコーゲン合成を増強し、
それ故体内のエネルギー保存量を補充する。 上記(a)および(b)の効果から、Ｌ―カルニチンの
存在下、患者に危険を及ぼすことなく高濃度のグ
ルコース（10％、20％および30％）を含有する溶
液を用いることができ、(c)の効果における患者に
投与する栄養物のカロリーの観点から、投与量ば
かりでなく、投与物の質を改良する結果となるこ
とは明らかである。 本発明の目的は、栄養的有効量のグルコース；
グルコース利用性を増強し、同時に患者の過剰の
インシユリン分泌を避けるのに充分量のＬ―カル
ニチンまたはその薬理学的に許容される塩；およ
び薬理学的に許容される液体賦形剤を含有するこ
とから成る腸管経由で栄養物を摂取することがで
きない患者に栄養物を供給するために非経口的に
投与することができる薬理学的組成物を提供する
ことにある。 本発明における好ましい実施態様の非経口投与
用薬剤はグルコース50〜300ｇ／；Ｌ―カルニ
チンまたはその薬理学的に許容される塩１〜10
ｇ／；および全量１に均衡する量の蒸留水か
ら成る薬剤である。 前記のように、本発明におけるカルニチン成分
はＬ―カルニチンのみである。Ｌ―カルニチンの
みとは、カルニチンを構成する薬剤成分は実質的
にＬ―カルニチン純品である（すなわち可能なＤ
―カルニチン不純物または痕跡量は無視する）ば
かりでなく、カルニチンが優勢的にＬ―カルニチ
ンであつてよい（すなわちＤ―カルニチンの量が
明らかに限度を越える量（たとえばＬ型：Ｄ型が
95：５）である）ことを意味する。 他の実施態様によれば、本発明の非経口的投与
薬剤はアミノ酸複合物を含有せしめることができ
る。アミノ酸複合物の量は一般に25〜70ｇ／で
あつてよい。 本発明の非経口的栄養剤に適合するアミノ酸源
としてのアミノ酸複合物および蛋白加水分解物は
この技術分野においてよく知られたものであつて
よい。市販品として入手し得る静脈内可食性のた
めのアミノ酸含有組成物は、たとえばパーシヨツ
タム・エル・マダム（Pershotam L.Madam）、
デベンドラ・ケイ・マダム（Devendra K.
Madam）およびジヨセフ・エフ・パルンボ
（Joseph F.Palumbo）著：トータル・パレンテ
ラル・ニユートリシヨン（Total parenteral
nutrition）〔ドラグ・インテリジエンヌ・アン
ド・クリニカル・フアーマシイ（Drug
lntelligence and Clinical Pharmacy）第10巻
（1976年12月）684〜696頁参照〕に記載されてお
り、この文献に記載された組成物を本発明の薬剤
に使用することができる。 本発明の薬剤に使用することができる適当なア
ミノ酸含有組成物を例示すれば（これらに限定さ
れるものと理解されてばならない。）、次のとおり
である。 組成物Ａ （単位はｇ／）： グルコース50〜300、Ｌ―カルニチン１〜10、
ロイシン８〜10、バリン６〜８、リシン６〜８、
イソロイシン５〜６、フエニルアラニン４〜５、
トレオニン３〜4.5、メチオニン2.5〜3.5、ヒスチ
ジン2.5〜3.5、トリプトフアン0.5〜1.0および全
量１に均衡する量の蒸留水。 組成物Ｂ （単位はｇ／）： グルコース50〜300、Ｌ―カルニチン１〜10、
Ｌ―ロイシン6.5〜８、Ｌ―バリン1.5〜２、Ｌ―
リシン４〜５、Ｌ―イソロイシン2.5〜３、Ｌ―
フエニルアラニン１〜1.5、Ｌ―トレオニン2.5〜
３、Ｌ―メチオニン１〜1.5、Ｌ―アルギニン2.5
〜3.5、Ｌ―ヒスチジン１〜1.5、Ｌ―トリプトフ
アン0.5〜1.0、Ｌ―チロシン１〜1.5、Ｌ―グルタ
ミン酸0.3〜0.5、Ｌ―アスパラギン酸0.3〜0.5、
Ｌ―システイン0.3〜0.5、グリシン２〜2.5。 また本発明は非経口的に栄養物を摂取する必要
のある患者に栄養物を供給する方法を包含する。
この方法は、栄養的に有効量のグルコースおよび
このグルコースと組合わせたＬ―カルニチンまた
はその薬理学的に許容される塩を非経口的に（特
に静脈内）投与することから成る方法を包含す
る。 グルコースを含有する非経口投与用栄養溶液中
のＬ―カルニチンの効果を種々の実験的研究およ
び臨床例により証明した。その結果の一部を次に
説明する。 実施例 ラツト横隔膜調製物（diaphragm
Preparation）におけるグルコース吸収に及ぼす
Ｌ―カルニチンの効果を実験した。 供試動物：ウイスター（wistar）ラツト（雌）、
体重180〜200ｇ、任意に給飼。 実験方法：ランドル（P.J.Randle）およびスミ
ス（G.H.Smith）の方法〔ザ・バイオケミカル・
ジヤーナル（Biochem.J.）第70巻490頁（1958
年）参照〕により製した横隔膜調製物。クレブス
―リンゲル―炭酸水素塩媒体（PH7.4）３ml中、
グルコース8.3mMの存在下、半横隔膜調製物を
37℃で60分間処理。 計算方法：グルコース吸収量＝最初のグルコー
ス濃度―最終グルコース濃度（媒体中）。 結果を第１および第２表に示す。

【表】

【表】 (b) 半横隔膜調製物の試料数

【表】 (b) 半横隔膜の試料数
臨床例 39才から79才までの男女の外科手術後の患者10
人を１グループとして試験を行なつた。 これらの患者に、手術後の期間において付随す
る病徴は観察されなかつた。 各患者に最初５％グルコース溶液を120分間点
滴し、18時間の間隔を置いてＬ―カルニチン（40
mg／Kg（体重））含有５％グルコース溶液を用い、
120分間第２の点滴を行なう。 それぞれの点滴を開始する直前、点滴終了時、
30分後、60分後および120分後に、採血して血中
グルコース濃度、血中インシユリン濃度および血
中Ｃペプチドを測定した。Ｃペプチドはヘデイン
グ（Heding）の方法により測定した。検査結果
を第３および４表に示す。 血中インシユリン量変化と血中Ｃペプチド量変
化のグラフをそれぞれ第１と２図に示す。いずれ
も点線は５％グルコース溶液点滴、実線は５％グ
ルコース＋Ｌ―カルニチン点滴における平均値で
ある（BSは基底、EIは点滴終時点）。

【表】

【表】

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図は５％グルコース溶液と５％グルコース
溶液にＬ―カルニチンを添付した場合の血中イン
シユリン量変化を比較したグラフ、第２図はその
血中Ｃペプチド量変化を比較したグラフである。 図中、点線は５％グルコース溶液の曲線、実線
は５％グルコース溶液＋Ｌ―カルニチンの曲線で
ある。BSは基底、EIは点滴終了時点、30，60，
120はそれぞれ30分後、60分後、120分後を表わ
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 栄養的有効量のグルコースおよび患者の過剰
   のインシユリン分泌を避けながらグルコース利用
   性を増強させるに充分量のＬ―カルニチンまたは
   その薬理学的に許容される塩を含有することを特
   徴とする、腸管経由で栄養物を摂取することがで
   きない患者に栄養物を供給するための非経口投与
   用溶液状薬剤。 ２ グルコースの濃度が少なくとも50ｇ／であ
   る特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ グルコース50〜300ｇ／およびＬ―カルニ
   チンまたはその薬理学的に許容される塩１〜10
   ｇ／、および全量１となる量の蒸留水を含有
   する特許請求の範囲第１または２項記載の薬剤。 ４ 栄養的有効量のアミノ酸複合物を含有せしめ
   た特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
   薬剤。 ５ アミノ酸複合物の量が25〜75ｇ／である特
   許請求の範囲第４項記載の薬剤。 ６ グルコース50〜300ｇ／、Ｌ―カルニチン
   １〜10ｇ／、ロイシン８〜10ｇ／、バリン６
   〜８ｇ／、リシン６〜８ｇ／、イソロイシン
   ５〜６ｇ／、フエニルアラニン４〜５ｇ／、
   トレオニン３〜4.5ｇ／、メチオニン2.5〜3.5
   ｇ／、ヒスチジン2.5〜3.5ｇ／、トリプトフ
   アン0.5〜1.0ｇ／、全量１に均衡する量の蒸
   留水を含有せしめた特許請求の範囲第４または５
   項記載の薬剤。 ７ グルコース50〜300ｇ／、Ｌ―カルニチン
   １〜10ｇ／、Ｌ―ロイシン6.5〜８ｇ／、Ｌ
   ―バリン1.5〜２ｇ／、Ｌ―リシン４〜５ｇ／
   、Ｌ―イソロイシン2.5〜３ｇ／、Ｌ―フエ
   ニルアラニン１〜1.5ｇ／、Ｌ―トレオニン2.5
   〜３ｇ／、Ｌ―メチオニン１〜1.5ｇ／、Ｌ
   ―アルギニン2.5〜3.5ｇ／、Ｌ―ヒスチジン１
   〜1.5ｇ／、Ｌ―トリプトフアン0.5〜1.0ｇ／
   、Ｌ―チロシン１〜1.5ｇ／、Ｌ―グルタミ
   ン酸0.3〜1.5ｇ／、Ｌ―アスパラギン酸0.3〜
   0.5ｇ／、Ｌ―システイン0.3〜0.5ｇ／、グリ
   シン２〜2.5ｇ／から成る特許請求の範囲第４
   または５項記載の薬剤。 ８ 点滴により投与される特許請求の範囲第１〜
   ７項のいずれかに記載の薬剤。