CS203420B1

CS203420B1 - Infúzní roztok k léčení a výživě nemocných s jaterním selháním a hyperaroonámickými stavy

Info

Publication number: CS203420B1
Application number: CS452178A
Authority: CS
Inventors: Miloslav Kruf; Karel Culik; Artur Masita
Original assignee: Miloslav Kruf; Karel Culik; Artur Masita
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1978-07-06
Publication date: 1981-03-31

Description

Vynález se «týká infůzního roztoku k léčení a výživě nemocných s jaterním selháním a hyperamonémickými stavy, obsahujícího popřípadě další léčiva, vitaminy, zdroje energie, fyziologicky potřebné kationty a anionty. a konzervační a/nebo stabilizační přísady. Tento roztok se připravuje z čistých L-forem aminokyselin nebo ze směsi aminokyselin, získané hydrolýzou vhodných bílkovinných substrátů, doplněné čistými L-formami aminokyselin a L-formou kyseliny jablečné.

Použití čistých L-forem aminokyselin pro přípravu infúžiiích roztoků k léčení hyperamonémických stavů a jaterního selhání je známo. Byla vyvinuta celá řada těchto roztoků o různém složení, které však není většinou optimální. Všechny známé roztoky obsahují L-arginin a další aminokyseliny, jako kyselinu L-glutamovou, L-asparagovou a L-ornithin, též kyselinu DL- nebo' L-jablečnou. Kombinace s L-lysinem nebyla dosud u žádného známého roztoku popsána, rovněž tak kombinace s některými esenciálními aminokyselinami, omezující vstup tryptofanu do mozku.

Další pokrok v této oblasti představuje infúzní roztok k léčení a výživě nemocných s jaterním selháním a. hyperamonémickými stavy, složený z aminokyselin v množství

0,670 g L-valinu; 0,710 g L-Ieucinu, 0,450 g L-isoleucínu, 0,600 g L-methionlnu, 0,280 g L-threoninu, 12,500 g L-argininu, 5,120 g hydrochloridu L-lysinu, 7,100 g kyseliny L-glutamové, 1,000 g kyseliny L-asparagové a 1,250 g hydrochloridu L-ornithinu a vody pro injekce do 1000 ml, s hodnotou pH 5,0 až 7,0 a obsahující popřípadě ještě vitaminy, zdroje energie, fyziologicky potřebné kationty a anionty, konzervační a/nebo stabilizační přísady, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 3,500 g kyseliny L-jablečné.

Kyselina jablečná. je součástí celé řady infúzních roztoků, a to jak obecně výživných tak i některých speciálních, používaných při léčení hyperamonémických stavů, zejniéna při jaterním selhání. Doposud se v těchto případech používala D,L-forma, organismem obtížně využitelná, obdobně jako je tomu u DL-forem aminokyselin, ve většině případů utilizovatelná pouze jako zdroj nespecifického dusíku, protože v bílkovinách jsou jenom L-formy. Využití D-forem značně energeticky zatěžuje organismus, nejsou nutričně plnohodnotné a proto bylo od nich většinou upuštěno.

V rostlinách je zastoupena kyselina L-jablečná, jednak volná, jednak v solích, jablečnanech. V lidském organismu je kyseli203420 ⁸ na L-jablečná přítomna normálně v celé krvi v množství průměrně 0,46 mg '% /0,24 až 0,75 mg ;%/ /J. P. Hummel, J. Biol. Chem. 180, 1225, 1949/. Je součástí Krebsova cyklu trikarboxylových kyselin a je zdrojem kysličníku uhličitého, zvyšuje tedy alkalickou . rezervu organismu. Hlavní její význam spočívá v detoxikaci amoniaku a získání ATP.

Mechanismus působení kyseliny L-jablečné v organismu je tento: při odstraňování amoniaku v organismu se mění ve třech po sobě následujících stupních. Nejdříve pře- chází oxidačním pochodem působením malát-dehydrogenázy na kyselinu oxaloctovou. D-forma potřebuje ke své oxidaci kyselou D-a-hydroxydehydrogenázu, tedy v prvé fázi je její metabolismus zcela jiný /R. Nordman: Hyperammoniámie. Infusionstherapie, Anaesthesiologie und Wiederbelebung, Sv.

13, str. 107; Berlin-Heidelberg-New York, 1966/. Při oxidaci L-formy se mění NAD⁺ na redukovanou formu NADH2. Ve druhém stupni reaguje kyselina oxaloctová s kyselinou glutamovou za působeni glutamát-oxaloctové transaminázy za vzniku kyseliny ia)-ketoglutarové a L-asparagové. Ve třetím stupni reaguje kyselina w-ketoglutarová s

Dávka 600 mg/kg

Forma kyseliny LTso jablečné dny meze spolehlivosti amoniakem za katalytického působení glutamátdehydrogenázy za vzniku kyseliny glutamové. Této reakce se také účastní NADH2 a vzniká NAD⁺. Výsledkem této třístupňové reakce je vznik kyseliny asparagové z kyseliny jablečné a amoniaku. Kyselina asparagová se potom podílí na močovém cyklu. Část kyseliny L-jablečné se oxiduje v cyklu kyselin trikarboxylových za vzniku ATP. Výsledkem podávání kyseliny L-jablečné je tedy odstraňování zvýšené hladiny amoniaku, což se nakonec děje přes močový cyklus, ale současně je zdrojem ATP, tedy zdrojem energie. To jsou hlavní dva důvody jejího podávání.

Protože při syntéze vzniká kyselina jablečná v DL-formě, byla také v této formě používána. Ovšem již při úvodních testech byla zjištěna výrazná toxicita kyseliny DL-jablečné, proto někteří výrobci vůbec přestali tuto formu přidávat do infúzních roztoků. Při samostatném farmakologickém testování DL- a L-formy kyseliny jablečné se původní předpoklady potvrdily, jak je to názorně patrné z tabulky hodnot při stanovení LT50:

LT50 dny

Dávka 300 mg/kg meze spolehlivosti

DL- 3,5 2,6—

L- 5,2 3,2—

Z tabulky vyplývá, že rozdíl při dávce 300 mg/kg hmotnosti je v přežití dvojnásobný, tedy ve prospěch L-formy. V klinických důsledcích to znamená snížení toxicity přípravku, což je velmi významné při nasazení v terminálních stadiích selhání jater a znamená zvýšení terapeutické šíře přípravku, snížení nebezpečí předávkování a možnost v mimořádných případech zvýšit účinnou dávku.

Infúzní roztok podle vynálezu s obsahem kyseliny L-jablečné byl při klinické aplikaci výborně snášen. Po 5000 dávkách nebyla zaznamenána žádná nežádoucí reakce, přípravek byl naprosto stabilní.

Klinické výsledky prokázaly mimořádnou účinnost roztoku. Experimentálně bylo léčeno 11 nemocných š jaterním selháním, x sloužil roztok ke zlepšení nutričního stavu nemocného. Ve všech případech se jaterní selhání klinicky upravilo. V laboratorních nálezech byla hodnocena především hladina amoniaku v krvi. K poklesu došlo v rozsahu 50 až 152 gama °/o, tj. v průměru o 106 gama °/o. Pří použití přípravku jako výživného roztoku nedošlo ke vzestupu hladiny amoniaku a přípravek byl velmi dobře snášen stejně jako při léčení jaterního selhání.

Při sestavě složení infúzního roztoku pod4.7 4,9 2,8-8,4

7.7 9,8 4,6—15,2 le vynálezu se vycházelo jednak ze znalostí o jednotlivých aminokyselinách, jednak z vlastních experimentálních prací autorů, jež umožnily z mnoha kombinací vybrat kombinaci optimální, a to i ve srovnání s některými komerčními přípravky.

Kromě uvedených složek může roztok obsahovat hořčík, sodík a chloridy. Většinou neobsahuje kalium, u kterého se předpokládá, že bude přidáno individuálně, podle potřeby nemocného, jako zdroj kalorií může být předán sorbit, což je cukr dobře utilizovatelný při jaterním poškození.

Původnost roztoku vyplývá z jeho složení, které žádný známý roztok neobsahuje, a z experimentálních prací, které prokazují jeho optimální účinnost. K tomuto průkazu bylo použito tří testů. První test hodnotí vliv roztoku aminokyselin s kyselinou L-jablečnou na hladinu amoniaku v krvi krys po podání kyselého uhličitanu amonného, druhý test hodnotí ovlivnění LD50 při aplikaci kyselého uhličitanu amonného po podání infúzního roztoku u myší a třetí test vliv premedikace infúzního roztoku na vznik křečí po podání kyselého uhličitanu amonného u krys. Těmito testy bylo hodnoceno celkem 21 různých kombinací roztoků včetně roztoků komerčních. Při hodnocení všech tří testů prokázal roztok podle vyná203420 lezu nejlepší vlastnosti. Tomu odpovídají i klinické výsledky, které prokazují, že roztok velmi dobře snižuje hladinu amoniaku; v krvi a je velmi účinný při jaterním selhání, zejména tam, kde již byla provedena portokavální anastomosa. Roztok byl velmi dobře snášen, a to i při velmi rychlém podání u nemocných, bez příznaku pyrogenních reakcí, jak již bylo výše zmíněno.

Infúzní roztok podle vynálezu může být připraven buď z čistých L-forem jednotlivých aminokyselin nebo z komplexního zdroje aminokyselin doplněného čistými aminokyselinami. Příprava roztoku je jednoduchá, jednotlivé složky se rozpouštějí bez zvláštního pořadí v redestilované vodě s teplotou nejméně 80 °C, s použitím rychloběžného míchadla a v ochranné dusíkové atmosféře. Roztok se dvakrát vyčiří filtrací s aktivním uhlím v množství 0,5 až 1 % hmotn., vztaženo na obsah účinných látek. Dále se roztok filtruje přes antimikrobiální filtr, například membránový. Potom se plní v atmosféře dusíku a při laminárním proudění, při teplotě zpravidla kolem 50 až 60 °C, do sterilních infúzních lahví. Lahve se uzavřou sterilní pryžovou zátkou, která se zajistí kovovým uzávěrem. Roztok se sterilizuje při teplotě 120 °C po dobu 25 minut. Před plněním do infúzních lahví je třeba zkontrolovat a popřípadě upravit hodnotu pH roztoku na pH 5,0 až 7,0, a to například kyselinou chlorovodíkovou, octanem sodným, draselným nebo hořečnatým nebo kyselinou octovou nebo jinou farmaceuticky přípustnou kyselinou.

Vynález je dále objasněn následujícími příklady provedení.

Příklady provedení

Přikladl

Naváží se čisté L-formy aminokyselin v tomto množství (v gj anginin (báze) 12,500 lysin (hydrochlorid) 5,120 kyselina glutamová 7,100 kyselina asparagová 1,000 valin 0,670 leucin 0,710 isoleucín 0,450 methionin 0,600 threonin 0,280 ornithin (HC1) 1,250 kyselina jablečná 3,500

Mg⁺⁺ 5'mval

Na⁺ 35 mval

Cl“ 35 mval malát 26 mval dvojsiřičitan sodný 0,100 sorbitol 100,000 voda na injekce do 1 000,0 ml pH 5,0 až 7,0 a rozpustí se bez zvláštního pořadí v redestilované vodě při teplotě nejméně 80 °C, v atmosféře dusíku, za míchání. Potom se roztok dvakrát vyčiří pomocí 0,5 až 1% hmot. aktivního uhlí, zfiltruje přes antimikrobiální filtr a s teplotou 50 až 60 °C, v atmosféře dusíku a při laminárním proudění se . plní do sterilních inf-uzních lahví nebo do lahví z plastické hmoty (pro jedno použití).

Příklad 2 t

Množství složek je stejné jako v příkladu 1, pouze místo sorbitolu je možno použít xylitolu nebo směsi obou cukrů ve stejném poměru.

P ř í k 1 a d 3

Množství složek je stejné jako v příkladu 1 nebo 2, vynechá se však minerální zásobení, tj. Na⁺, K⁺ a Mg⁺⁺ a jako antioxidans se použije 0,2 až 1 g pyrosiřičitanu sodného nebo draselného. Rovněž je možno použít hydrosiřičitanu sodného ve stejné dávce nebo kombinace obou látek do dávky 1 g.

Claims

pRedmět

Infúzní roztok k léčení a výživě nemocných s jaterním selháním a hyperamonémickými stavy, složený z aminokyselin v množství 0,670 g L-valinu, 0,710 g L-leucinu, 0,450 g L-isoleucinu, 0,600 g L-methioninu, 0,280 g L-threoninu, 12,500 g L-argininu, 5,120 g hydrochloridu L-lysinu, 7,100 g kyseliny L-glutamové, 1,000 g kyseliny L-aspaVYNALEZU ragové a 1,250 g hydrochloridu L-ornithinu a vody pro injekce do 1 000 ml, s hodnotou pH 5,0 až 7,0 a obsahující popřípadě ještě vitaminy, zdroje energie, fyziologicky potřebné kationty a anionty, konzervační a/nebo stabilizační přísady, vyznačující se tím, že obsahuje 3,500 g kyseliny L-jablečné.