JPS6372671A - 新規ｎ，ｓ−ジ置換（ｒ）−システイン誘導体 - Google Patents

新規ｎ，ｓ−ジ置換（ｒ）−システイン誘導体

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JPS6372671A
JPS6372671A JP62122684A JP12268487A JPS6372671A JP S6372671 A JPS6372671 A JP S6372671A JP 62122684 A JP62122684 A JP 62122684A JP 12268487 A JP12268487 A JP 12268487A JP S6372671 A JPS6372671 A JP S6372671A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規Ｎ、Ｓ−ジ置換（Ｒ）−システィン誘導体
、そして特に一般式（Ｉ）： ■ Ｒ辷０−Ｃ１ Ｒ’−０−ＣＨ（１） 言 ｃｔ＋ｇ ＣＨ，本＝Ｒ １゜ Ｒ７およびＲ２はそれぞれ場合により酸素官能基により
置換されている飽和または不飽和の炭素原子１１〜２１
個の脂肪族または混合脂肪族−脂環式炭化水素法であり
、そしてＲ３は水素またはＲｒ−０−ＣＩ＋□−基（こ
こでＲｒは前記の意味を持つ）であり、＊及び＊＊で示
した不斉中心はそれぞれ絶対配置Ｒ１及びＳ−またはＲ
−配置である〕で表わされる化合物、および＊＊炭素原
子上のエピマ一体Ｒ−およびＳ−化合物の混合物、そし
てさらにそれらの塩に関する。
リポペプチドはリポプロティンの分解フラグメントとし
て既に文献に記載されている。すなわち例えばＲａｎｋ
　ｔｅおよびＢｒａｕｎ（Ｅｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ＋
　３１４，２８４〜２９６（１９７３）はエシェリキア
・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）の外細胞壁
のムレイン−リポプロティンから酵素減成により不純な
りボペプチドまたはりポペプチド混合物を単離したが、
この研究によればこの生成物は次の構造式（■）： 以下余白 ＣＨ１ Ｙｆ−ＮＩ−ＣＩ−ＣＯ＝Ｓｅｔ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａ
ｌａ−Ｌｙｓ−叶（式中、Ｙ、、Ｙ、およびＹ、は異な
る高級飽和または不飽和脂肪酸のアシル基、例えば炭素
原子１４〜１９個の脂肪酸などのアシル基である）およ
びより短かいポリペプチド鎖を持つ相当する式で表わさ
れる。この構造はそのままムレイン蛋白質の基礎となっ
ているが（前記文献参照）、前記式の両不斉炭素原子で
の絶対配置は研究されていなかった。ムレイン・リポプ
ロティンおよびその前記減成生成物はマウスリンパ球に
対して試験管内で有糸分裂生殖作用を示す（Ｚ、　Ｉｍ
ｍｕｎ、−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ。
Ｖｏｌ、　１５３．１１〜２２頁（１９７７）参照〕。
以下余白 明らかなように、式（■）： ＋１Ｏ−Ｃ１ｌ！ ＨＯ−Ｃ１ Ｃ１１゜ ＮＨｔ　−ＣＩｌ　−Ｃ００ＩＩ のグリセリルシスティンはムレイン蛋白質から得られる
減成リポペプチドに基づくものである。これらのフラグ
メントは天然産物の酵素分解の生成物としてその組成が
十分に定義された生成物ではなく、明らかに前記ペプチ
ド部分の縮合生成物とグリセリルシスティンの非常に異
なるアシルｍ８体との複雑な混合物である。
特願昭５３−０７３８２８号明細書に記載されているリ
ポペプチドはムレイン蛋白質の前記分解生成物とは多く
の点で異なっている。すなわちこのリポペプチドは正確
に定義された単一の化学的構成および配置のりポペプチ
ドであり、合成により得られ、従って治療に用いるのに
適している。このリポペプチドにより構成される化合物
群は、１グリセリルシステイン”においてグリセリン部
分の代りにエリトリット基がありそして（または）式（
ＩＩ）の公知の減成りポペプチド混合物について前記し
たものとは異なるアミノ酸配列またはその代りに唯１個
のアミノ酸が存在しているような化合物、および誘導体
、例えば末端カルボキシル基のアミドまたはエステルを
包含するものである。
本発明の化合物はそれ自体として、又は特願昭５３−０
７３８２８号明細書に記載されているリポペプチドの出
発物質として使用することができる。
一般式（１）の化合物およびその誘導体中のアシル基Ｒ
＋ＣＯ、ＲＩＣＯにおいて、Ｒ１およびＲ２は場合によ
り酸素官能基により置換されている飽和または不飽和の
炭素原子１１〜２１個の脂肪族または脂肪族−脂環式炭
化水素基であり、すなわちこのアシル基は場合により炭
化水素基が酸化されている炭素原子１２〜２２個、好ま
しくは１４〜１８個の飽和または不飽和の脂肪族または
脂環式カルボン酸から誘導される。このようなものとし
ては飽和または不飽和の脂肪酸、例えばラウリン酸、ミ
リスチン酸、バルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン
酸、アラキン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール
酸、α−およびβ−エレオステアリン酸、ステアロール
酸、α−リルン酸、また脂環式−脂肪族のもの、例えば
ジヒドロステルクル酸、マルバル酸、ヒドノカルプス酸
およびヨールムーグラ酸が挙げられる。同様にアシルｇ
Ｒ，ｃｏおよびＲ，Ｃｏとして挙げられるこの型の酸化
された酸は例えば、前記オレフィン状脂肪酸および脂環
式−脂肪族酸のエポキシド化によって得られるもの、例
えばｄ。
１−エポキシステアリン酸、またヒドロキシル基を１個
またはそれ以上持った前記酸の誘導体、例えばリシノー
ル酸である。
一般式（１）の化合物またはそのジアステレオマー混合
物およびその塩または錯体において、基Ｒ３およびＲ１
は互いに同一であるかまたは互いに異っていてもよい。
３個または４個のアシル基が同一であり、そして特にこ
れがバルミトイル基、ステアロイル基またはオレオイル
基であるような化合物が好ましい。
本発明の化合物の重要な群（グループＩ）は一般式（■
）： Ｒ、−Ｃｏ−０−ＣＨ□ Ｒ＋　　Ｃｏ　ＯＣｌ１ Ｃ１１！　　　　　　　　　　（ＩＶ）ＣＨ２本＝Ｒ １゜ Ｒ１Ｃ０−ＮＨ−ＣＩ　−Ｃ０ＯＨ本本＝ＲまたはＳ（
この式においてＲ１およびＲ２は前記の意味を持つ） で表わされる化合物である。アシル基ＲＩＣＯおよびＲ
，ＣＯが同一であってバルミトイル基、ステアロイル基
またはオレオイル基であるような化合物、並びにＲ，Ｃ
ｏおよびＲ１Ｃ０が異なっていて例えばバルミトイル基
、ステアロイル基またはオレオイル基であり、これらの
基は下の表に示したように任意の組合せそして（または
）バリエーションで現われるようなすべての化合物が特
に挙げられる。ここでグリセリルシスティン化合物はＮ
−アシル−〇−Ｃ−ジアシルーＣｙｓを短縮して記載し
である。
Ｎ−バルミトイル−０，０−ジパルミトイル−ｃｙｓ　
−０１１ Ｎ−ステアロイル−０，０−ジステアロイル−Ｃｙｓ　
−０Ｈ Ｎ−オレオイル−０，０−ジオレオイル−Ｃｙｓ　−０
ＨＮ−ラウロイル−０，０−ジラウロイル−Ｃｙｓ−Ｏ
ｆｆグリセリルシスティンのＮ−およびＣ−原子上に異
なるアシル基を持った化合物としては次のものがある： Ｎ−ミリストイル−０，０−ジパルミトイル−Ｃｙｓ　
−０Ｂ Ｎ−ラウロイル−０，０−ジパルミトイル−Ｃｙｓ　−
０Ｈ Ｎ−ステアロイル−０，０−ジパルミトイル−Ｃｙｓ　
−ＯＨ。
本発明による第２群の化合物〔グループ■〕は一般式（
ｒＶ）においてＣ−原子の配置がＲでなくてＳであるよ
うな化合物、およびＲ−およびＳ−ジアステレオマーの
混合物、例えば合成の際に得られるものなどである。こ
のグループにおいても特別な型および化合物はＲ群〔一
般式（■）〕で特に挙げたものである。
本発明の化合物の第３群〔グループ■〕は一般式（１）
においてＲ５がＲ７Ｃｏ　　ＯＣＨｚ−基であり、ここ
で００原子での配置がＲ又はＳであるような化合物、そ
して特にジアステレオマー混合物を包含する。そのサブ
グループは一般式（■）：Ｒ＋　　Ｃｏ−０−ＣＨｔ Ｒ、−〇〇−０−ＣＨ 」 ＊＊ Ｒｔ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＩ−ＣＯＯＩ＋　　　傘車＝Ｒま
たはＳで表わされる化合物、そして特にＣ−原子でＲ−
配置をもつものである。アシル基Ｒ，ＣＯ−およびＲ２
Ｃ０−は同一のものが好ましく、特にバルミトイル基、
ステアロイル基またはオレオイル基である。
しかしながら先に他の基について述べたようにあらゆる
組合せそして（または）バリエーションをとることがで
きる。
特定の化合物は例えば、グループＩの特定化合物として
前夫に示したものであって、Ｎ−アシル−０−０−アシ
ル−Ｃｙｓが前記のようにグリセリルシスティン部分で
はなくてエリスリチルシスティン基であるような化合物
である。
本発明の新規化合物は酸であり、そして塩基との塩、例
えばアンモニウム塩、アリカリ金属又はアルカリ土類金
属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグ
ネシウムとの塩を形成する。
Ｒ７が基Ｒ１−Ｃ０−である本発明の一般式（１）で表
わされる化合物、及びその塩並びにその混合物は価値の
ある薬理的性質、特にイ憂れた免疫増強作用を示し、こ
の作用はインビトロにおいて特願昭５３−０７３８２８
号明細書に記載されている化合物と同様の量において生
ずる。
Ｒ？が基Ｒ，−Ｃｏである一般式（１）で表わされる本
発明の化合物、及びその塩並びにその混合物の免疫強化
作用は生体内でも実証できる。
１１ＭＲＩマウスは無洗１４ＢｓＡ　１０　ｔｔｇ／日
を腹膜内注射することにより免疫化する。９日、１５日
および２９日後に血清試料を採り、その抗ＢＳＡ抗体含
有量を受動的血球凝集反応技術により調べる。
使用した投与量で可溶性ＢＳＡは投与動物に対し補免疫
原である。すなわち抗体を生成しないかまたは掻めて少
量生成するのみである。抗原付与の前または後に或種の
免疫強化物質でマウスを追加的に処理する血清中の抗体
滴定量が増加する。処理の効果は得られた結果、すなわ
ち出血３日間のｌｏｇの滴定量差の合計によって表わさ
れる。この試験において、Ｒａが基Ｒ，−ＣＯ−である
一般式（１）の化合物、その塩または錯体または混合物
はＢＳＡによる免疫化の前または後の５日後に１〜３■
／ｋｇの物体の量を腹膜または皮下に投与したときに、
ＢＳＡに対する抗体生成を著しく高めることができる。
従って、Ｒ７が基Ｒ＋　　Ｃｏ−である本発明の式（１
）の化合物は、特願昭５３−０７３８２８号明細書に記
載されているように、その特許請求の範囲に記載されて
いる化合物のためのアジュバントとして使用することが
できる。さらに、この化合物は、ＲＦが水素原子である
化合物と同様、特願昭５３−０７３８２８号明細書に記
載されている方法に従って該明細書の特許請求の範囲に
記載されている化合物を製造するための出発物質として
も使用することができる。
本発明のりポペプチドはそれ自体公知の方法により、ま
たは本明細書に記載の方法によって作ることができる。
Ｒ３が水素である式（１）の化合物は次のようにして得
られる：１．１１．５．６−Ｄ−マンニットジアセトニ
ドから出発してパーヨーディトオキシド化により２−０
．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−グリセリンアルデヒ
ドを得、アルデヒド基をカルビノール基に還元し、これ
をｐ−トルエンスルホン酸でエステル化する。こうして
得た１−０−トシル−２（Ｒ）−０，３−０−イソプロ
ピリデングリセリンをＮ−アシル−（Ｒ）−システィン
と、塩基性剤例えば炭酸カリウムの存在下で縮合させ、
こうしてＮ−アシル−Ｓ−（２（Ｒ）。
３−イソプロピレンジオキシプロピル）−（Ｒ）−シス
ティンを得、これを酸例えば酢酸でけん化する。こうし
て得たＮ−アシル−３−（２（Ｒ）。
３−ジヒドロキシプロピル）−（Ｒ）−システィンは所
望により、Ｒ７が水素ではない式（１）の化合物を製造
するために、好ましくは例えばトリメチルシリルエチル
基または好ましくはベンズヒドリルエステル基又は特願
昭５３−０７３８２８号明細書に記載されている他のカ
ルボキシル保ｉｌｌにより予めカルボキシル基を保護し
てグリセリン部分の２−および３−位置で更にアシル化
することができる。
Ｒ３がＲ？ＯＣＨｚ　　Ｔある一般式（Ｉ）のＮ−アシ
ル−またはＮ、Ｏ，Ｏ，Ｏ−テトラアシル−３−（２，
３，４−トリヒドロキシブチル）−システィンの製造は
例５の方法と同様にして行うことができる。
このアシル化はそれ自体公知の方法により、例えば好ま
しくは第３塩基例えばピリジンまたはコリジンの存在下
で、導入すべき基に相当する酸の反応性官能的誘導体、
例えば無水物または酸ハライドとの反応によって行うこ
とができる。
この方法は、−１式（１）においてグリセリル基または
エリスリチル基中のアシル基とシスティン基のアシル基
が異なっているような化合物の製造に特に適している。
得られた式（１）の化合物はそれ自体公知の方法により
、例えば得られた酸性化合物をアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ土類金属水酸化物と反応させることによっ
てその塩に変えることができる。
本発明の化合物の遊離の形のものと、その塩の形のもの
との間の関係が密接であるので、遊離化合物について本
明細書中で述べたことは相当する塩にも場合により当は
まるものである。
得られた異性体混合物は成分の物理化学的性質の相違に
より公知の方法で、例えばクロマトグラフィーおよび（
または）分別結晶によって分割することができる。有効
な異性体を単離するのが有利である。
前記方法は公知の方法により、希釈剤または溶剤の存在
下または好ましくは不存在下で、必要ならば冷却または
加熱し、高圧として（または）不活性ガス例えば窒素雲
囲気中で行われる。この際に、分子中に存在するすべて
の置換基に注意を払い、必要ならば特に容易に加水分解
するＯ−アシル基の存在する場合には特に注意した反応
条件、例えば短い反応時間、温和な酸性薬剤の低濃度化
学量の割合の使用、適当な触媒、溶剤、温度そして（ま
たは）圧力条件の選択を行うべきである。
本発明は特に、特願昭５３−０７３８２８号明細書にお
いて特に価値があるとして記載されているリボペプチド
の製造のための出発化合物に関する。
以下の実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではな
い。実施例中の各記号は次の意味を持つ。
Ｚ　＝カルボベンゾキシ基、 Ｂｕｔ＝第３ブチルエーテル基、 ０ＢｕＬ−第３ブチルエステル基、 ＢＯＣ−第３ブトキシカルボニル基、 ＤＭＦ　＝ジメチルホルムアミド、 ０Ｎｐ−ｐ−ニトロフェニルエステル、１０８ｔ−Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣ−１層クロマトグ
ラフィー。
薄層クロマトグラフィーでは吸着体としてけい酸ゲルを
、そして展開剤として次の系を用いた。
系３：酢酸−ピリジンー水（６５：　２０　：　１５）
。
系１５７：クロロホルムーメタノールー水−酢酸＜１０
：４２：１０：　０．５　） 系１５７ｃ：クロロホルムーメタノールー水−酢酸＜１
５：２５：　５　：　０．５）　。
割−」よ Ｎ−バルミトイル＝Ｓ−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシ
プロピル）−（Ｒ）−システィンは次のようにして作る
ことができる： Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システィン１３．９　ｇ　
。
炭酸カリウム５．５ｇおよび１−０−　）シル−２（Ｒ
）−０−３−０−イソプロピリデングリセリン１５ｇを
エタノール２５〇−中で窒素雰囲気中で８０℃で８時間
加熱する。蒸発後に得られた反応混合物をメルク製けい
酸ゲル４００ｇのクロマトグラフィーで先づ最初にクロ
ロホルム／アセトン（８：　２）でそして次にクロロホ
ルム／メタノール（８：　２）で溶離することにより精
製する。こうしてＮ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、
３−イソプロピリデンジオキシプロピル）−（Ｒ）−シ
スティンのカリウム塩が得られ、これを８０％水性酢酸
中で８０℃に４時間加熱することによりけん化する。蒸
発乾固し残さをクロロホルムに溶解し、水と共に振盪す
る。クロロホルム相を乾固し蒸発した後に、無色の残さ
が得られ、これをシクロヘキサンから再結晶し、Ｎ−バ
ルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−（Ｒ）−システィンが得られる。融点１１０℃、
〔α）ｔ、＝−２５°　（ｃ　−０，９、ＭｅＯｔｌ中
）。
Ｎ−バルミトイル＝（Ｒ）−システィンは次のようにし
て作ることができる。
（Ｒ）−システィン４５　ｇ　（０，３７モル）をピリ
ジン３５０−に懸濁させ、よくかきまぜながら窒素雰囲
気中で室温でパルミチン酸クロライド１４〇−（１，６
７当量）の塩化メチレン５５〇−中のを容液に滴加する
。２０時間かきまぜた後に２Ｎ塩酸で酸性にし、クロロ
ホルムと水の間で分配する。クロロホルム相を乾燥し１
発した後、略１／３のジパルミトイルシスティンと略２
／３のモノバルミトイルシスティンから成る結晶混合物
が得られる。熱アセトン１ｚで３回抽出し、これからジ
ーおよび七ノーバルミトイルシスティンの１＝１混合物
を結晶させる。蒸発によりこのアセトン溶液からＮ−パ
ルミトイルシスティンが得られ、これをベンジンから再
結晶する。融点６５〜６７℃、〔α〕。−十１°　（ｃ
＝０．８、メタノール）。
ジーおよびモノ−バルミトイルシスティンの混合物をメ
タノール性溶液中において亜硫酸ナトリウム１２ｇの水
溶液を添加しながら濃か甘いソーダ液２−で室温で１５
分間処理する。メタノールを蒸発し、残さを２Ｎ塩酸で
酸性にした後、クロロホルム抽出により残りのＮ−バル
ミトイルシスティンが得られ、これを同様にベンジンか
ら再結晶する。
五−１ Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイ
ルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィンおよびこの化
合物と相当する２（Ｓ）−化合物（これは２（Ｒ，Ｓ）
と略記する）とのジアステレオマー混合物は次のように
して作ることができる。
Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、２−ジパルミトイ
ルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィンベンズヒドリ
ルエステル６、３　ｇ　（２，７８ｍモル）をトリフル
オル酢酸１２ａ（と塩化メチレン４８−との混合物に溶
解する。室温で１時間後にこの溶液を蒸発し、油状残さ
を水と共にすりつぶす。析出したＮ−バルミトイル−３
−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル）−
（Ｒ）−システィンを吸引ろ過し、乾燥し、ベンズヒド
ロールを除去するためにベンジンで３回すりつぶす。残
さをアセトン−水から結晶させると、この生成物の融点
７１〜７５℃で（α）ｏ−−ｔ”（ジオキサン）の無色
結晶が得られる。
上記エステルは次のようにして得られる二Ｎ−バルミト
イル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシプロピル）−
（Ｒ）−システィンベンズヒドリルエステル１２ｇ（２
０ｍモル）をピリジン６０−と塩化メチレン６０−との
混合物に溶解し、パルミチン酸クロライド１４．５ａ／
　（１３，２ｇ）を０〜１０℃で滴加する。室温で２時
間後に薄層クロマトグラムにより反応を終了する。懸濁
物（ピリジン塩酸塩）にメタノール１０−を添加し、２
５℃で２０分間かきまぜ、次に更に反応混合物を蒸発す
る。残さをクロロホルムに溶解し、０．５　Ｎ塩酸、１
０％重炭酸ナトリウムおよび水で各２回振盪し、クロロ
ホルム相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発してシロップ
にする。このシロップをけい酸ゲルによりクロロホルム
中でクロマトグラフィーして純粋なエステルが得られる
。このクロマトグラフ的に単一な留分（けい酸ゲルによ
るクロロホルム：酢酸エステル（９８：　２）中でのＤ
Ｃ−比較品；Ｒｆ＝０．５）を蒸発し、アセトンから再
結晶する。
融点６９〜７１℃のＮ−バルミトイル−（Ｓ）　−（２
（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）
−システィジベンズヒドリルエステルの無色結晶が得ら
れる。
上で使用したＮ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）。
３−ジヒドロキシプロピル）−（Ｒ）−システィンのベ
ンズヒドリルエステルは例えば次のようにして得られる
： Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシ
プロピル）−（Ｒ）−システィン２３．４ｇ（５４ｍモ
ル）をクロロホルム−アセトン混合物１５０−に溶解し
、これに室温でジフェニルジアゾメタン１３．６ｇ　（
７０ｍモル）のクロロホルム５０−中の溶液を滴加する
。室温で３時間後に最初は赤色の溶液が退色し、薄層ク
ロマトグラム（クロロホルム：メタノール＝９　：　１
　；けい酸ゲル使用）により反応を終了する。真空中で
蒸発乾固し、残さを冷間で石油エーテルで抽出する。残
さをけい酸ゲルを介し溶剤としての塩化メチレンと共に
ろ過する。こうして融点８８〜９１℃のベンズヒドリル
エステルの無色結晶が得られる。
Ｎ−バルミトイル−２−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジヒドロ
キシプロピル）−（Ｒ）−システィンを製造するために
次のように操作する。
Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システィン５０ｇ（１３９
ｍモル）、グリシド１２．４　ｇおよび炭酸カリウム４
５ｇをエタノール３７５−中で窒素雰囲気中でよくかき
まぜながら１６時間８０℃に加熱する。
室温に冷却した後２Ｎ塩酸でｐＨを約４の酸性にし、水
を添加する。このとき生成物が沈殿する。吸引ろ過し、
ろ液から塩素イオンが無（なるまで水で洗浄する。吸引
ろ過ケーキを真空中で乾燥した後酢酸エステルから再結
晶させる。Ｎ−バルミトイル−３−（Ｓ　（Ｒ）、３−
ジヒドロキシプロピル〕−（Ｒ）−システィンのジアス
テレオマー混合物の無色結晶および融点７６〜１５５℃
のＮ−バルミトイル−３−（２（Ｓ）、３−ジヒドロキ
シプロピル）　−（Ｒ）−システィンが得られる。
先にＲ−化合物について述べたようにＮ−バルミトイル
−３−（２（Ｒ，Ｓ）、３−ジヒドロキシプロピル）−
（Ｒ）−システィンをジフェニルジアゾメタンと反応さ
せ、次にパルミチン酸クロリドと反応させることにより
融点８４〜８５°Ｃの無色結晶としてのＮ−バルミトイ
ル−３−（２（Ｒ。
Ｓ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル〕−（Ｒ）−
システィンベンズヒドリルエステルが得られる。
このジアステレオマー混合物（１９，８ｇ　）をけい゛
酸ゲル（メルク）　　２５０ｇの塔により溶剤としての
塩化メチレンを用いてクロマトグラフ処理すると、エス
テル部分（１，５５ｇ）にはＲ−ジアステレオマー（Ｒ
ｆ　＝０．６１；塩化メチレン：酢酸エステル＝９８：
２、薄層、けい酸ゲル）、第２の部分にはＲ，Ｓ−ジア
ステレオマー混合物１２．７ｇ、そして第３の部分には
Ｓ−ジアステレオマー（Ｒｆ　＝０．５３ｉ塩化メチレ
ン：酢酸エステル＝９８：２）１．１ｇが得られる。
（Ｓ）−ジアステレオマーからは前記のようにしてＮ−
バルミトイル−３−（２（Ｓ）、３−ジパルミトイルオ
キシプロル）−（Ｒ）−システィンが得られる；無色結
晶、融点６４〜６５℃、〔α〕。
＝＋１”（ジオキサン）。
Ｌｉ 例１と同様にして、次の化合物を製造する。
Ｎ−ミリストイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシ
プロピル）−（Ｒ）−システィン、融点１４０〜１５０
℃の無色結晶； Ｎ−ステアロイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシ
プロピル）−（Ｒ）−システィン、融点１４０〜１５０
℃の無色結晶： Ｎ−ラウロイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシプ
ロピル）−（Ｒ）−システィン、融点１４０°Ｃ〜１５
０℃の無色結晶。
対応するベンズヒドリルエステルは例えば次の通りであ
る： Ｎ−ミリストイル−３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシ
プロピル）−（Ｒ）−システィンベンズヒドリルエステ
ル、融点９０〜９２℃の無色結晶；Ｎ−ステアロイル−
３−（２（Ｒ）、３−ジヒドロキシプロピル）−（Ｒ）
−システィンベンズヒドリルエステル、融点９５〜９７
℃の無色結晶：Ｎ−ラウロイル−３−（２（Ｒ）、３−
ジヒドロキシプロピル）−（Ｒ）−システィンベンズヒ
ドリルエステル、融点９５〜９７℃の無色結晶。
班−玉 例２と同様にして次の化合物を製造する。
Ｎ−ラウロイル−３−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイル
オキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、融点７０〜７
２℃の無色結晶； Ｎ−ミリストイル−３−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイ
ルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、融点７１〜
７３℃の無色結晶； Ｎ−ステア０イル−３−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイ
ルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、融点７４〜
７７℃の無色結晶； Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジラウロイル
オキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、漬巷抛噸中；
融点５４〜５６℃； Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジステアロイ
ルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、融点８２〜
８５℃の無色結晶； Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジオレオイル
オキシプロピル）−（Ｒ）−システィン、無色油状物、
クロロホルム：メタノール＝９：１（薄層−けい酸ゲル
ーメルク）のＲｆ＝０．３５；Ｎ−バルミトイル−ｓ−
（２（Ｒ）、３−ジベヘノイルオキシブロビル）−（Ｒ
）　−システィン、融点８７〜９０℃の無色結晶； Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジー（ジヒド
ロステルクロイルオキシプロピル）〕−（Ｒ）−システ
ィン、無色ろう状物、Ｒｆ＝０．３８（Ｎ−バルミトイ
ル−２，３−オレオイルオキシ誘導体と同じ条件）。
対応するベンズヒドリルエステルは次の性質を有する。
Ｎ−ラウロイル−３−（２（Ｒ）、３−ジパルミトイル
オキシプロピル）−（Ｒ）−システィンベンズヒドリル
エステル、融点６５〜６８℃；Ｎ−ミリストイル−３−
［２（Ｒ）、３−ジパルミトイルオキシプロピル−（Ｒ
）−システィンベンズヒドリルエステル、融点６８〜７
０℃；Ｎ−ステアロイル−３−（２（Ｒ）、３−ジパル
ミトイルオキシプロピル）−（Ｒ）　−システィンベン
ズヒドリルエステル、融点７０〜７２℃；Ｎ−バルミト
イル−３−（２（Ｒ）、３−ジラウロイルオキシプロピ
ル）−（Ｒ）−システィンベンズヒドリルエステル、無
色ろう状物；Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−
ジステアロイルオキシプロピル）−（Ｒ）−システィン
ベンズヒドリルエステル、融点８０〜８２℃の無色結晶
； Ｎ−バルミトイル−５−（２（Ｒ）、３−ジオレオイル
オキシプロピル）　−（Ｒ）−システィンベンズヒドリ
ルエステル、無色油状物；Ｎ−バルミトイル−ｓ−（２
（Ｒ）、３−ジオレオイルオキシプロピル）−（Ｒ）−
システインベンズヒドリルエステル、融点８５〜８８℃
の無色結晶； Ｎ−バルミトイル−３−（２（Ｒ）、３−ジー（ジヒド
ロステルクロイルオキシプロビル）〕−（Ｒ）−システ
ィンベンズヒドリルエステル、無色ろう状物。
■−１ Ｎ−バルミトイル−３−２（Ｒ）、３　　（Ｒ）。
４−トリパルミトイルオキシブチル−（Ｒ）−システィ
ンベンズヒドリルエステル０．９ｇをトリフルオル酢酸
３−と塩化メチレン１２−の混合物中に室温で２時間放
置する０次に蒸発乾固し、残さを氷水と共にすりつぶし
、吸引ろ過し、固体を乾燥する。次にベンジンで抽出し
、アセトンから再結晶する。融点７６〜７６．５℃のＮ
−バルミトイル−３−２（Ｒ）、３　　（Ｒ）、４−ト
リパルミトイルオーキシブチル−（Ｒ）−システィンの
無色結晶が得られる。比旋光度〔α）ｏ＝　５°　（ｃ
＝０．８１９　、ジオキサン）。
原料として使用するベンズヒドリルエステルは次のよう
にして得られる。
Ｎ−バルミトイル−５−２（Ｒ）、３　　（Ｒ）。
４−トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システィンベンズ
ヒドリルエステル１ｇをピリジン６−と塩化メチレン５
ａｆの混合物中でパルミチン酸クロライド１．８３−で
アンル化する。室温で１８時間後にメタノール１ｄを添
加し、蒸発乾固する。残さをけい酸（メルク）　　１０
０ｇを介し溶剤としてのクロロホルムと共にろ過する。
薄層クロマトグラフィー　（ＣＩＣＩ、　　：酢酸エス
テル＝９８：２）による純粋な部分は蒸発後に融点６０
〜６２℃の無色結晶を与える。
上記反応の原料は次のようにして得られる二Ｎ−バルミ
トイル−３−２（Ｒ）、３　　（Ｒ）。
４−トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システィン２．５
３ｇをエタノール１２ｍ１とクロロホルム３２−の混合
物中でジフェニルジアゾメタン１．３７ｇと室温で１５
時間反応させる。蒸発乾固し、相当するベンズヒドリル
エステルをけい酸ゲル１５０ｇで溶剤としてのクロロホ
ルムにより精製する。Ｒｆ　−０，３（ＣＨＣｌｊ　　
：アセトン＝９５：５、けい酸ゲル（メルク）、薄層）
。
Ｎ−バルミトイル−３−２（Ｒ）、３　　（Ｒ）。
４−トリヒドロキシブチル−（Ｒ）−システィンは次の
ようにして得られる： Ｎ−バルミトイルシスナイン２０ｇ、１−トシル−２，
４−ジエチリデンーＤ−エリスリット２７．６　ｇおよ
びかせいカリ１７ｇを窒素雰囲気中でエタノール２４０
ｍｆ中で８０℃で１５時間かきまぜる。次に塩をろ過し
、ろ液を蒸発乾固する。残さをｔｈｏ　　：テトラヒド
ロフラン（１：　１）　　２００ｍ７に溶解し、２Ｎ−
塩酸でｐ）！＝３の酸性にする。次にエーテルと共に３
回振盪し、エーテル相のｐＨをピリジンで４．５にし、
水と共に振盪し、エーテル相を乾燥し、蒸発乾固する。
この残さをけい酸ゲル（メルク）　　２００ｇを介し溶
離剤としてクロロホルム：アセトン＝８　：　２（１１
＞により、次にＣｌ１Ｃ１３：ＭｅＯＨ＝　６　：　４
　（１，２Ｎ　）により精製する。
純粋な部分を蒸発し、ヘキサンと共にすりつぶし、酢酸
エステル−石油エーテルから再結晶する。
融点６２〜６５℃のＮ−バルミトイル−３−（（２゜４
−エチリデン）−エリスリチル）　−（Ｒ）−システィ
ンの無色結晶が得られる。
この化合物の加水分解は３％ｌｌＢＦ４により８０℃で
４．５時間で行われる。
エチリデン誘導体８．２ｇをジメトキシエタン１０〇−
中で３％ＨＢＦ、１００ｍ７で処理する。次に６０℃に
冷却すると加水分解生成物が沈殿する。吸引ろ過し乾燥
した後、酢酸エステルから再結晶する。
融点１６０〜１６５℃、９３℃から焼結、Ｒｆ＝０．２
８５（ＣＨＣｌｚ　：　Ｍｅ０１１＝　６　：　４、薄
層、けい酸ゲル（メルク）。
以下金臼

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１＾ａは水素原子又は基Ｒ＿１−ＣＯ−表
    わし、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ場合により酸素官
    能基により置換されている飽和または不飽和の炭素原子
    １１〜２１個の脂肪族または混合脂肪族−脂環式炭化水
    素基であり、そしてＲ＿３は水素またはＲ＿１＾ａ−Ｏ
    −ＣＨ＿２−基（ここでＲ＿１＾ａは前記の意味を持つ
    ）であり、＊及び＊＊で示した不斉中心はそれぞれ絶対
    配置Ｒ、及びＳ−またはＲ−配置である〕で表わされる
    化合物、および＊＊炭素原子上のエピマー体Ｒ−および
    Ｓ−化合物の混合物、並びにこれらの化合物の塩。 ２、Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物、及びその塩。 ３、Ｒ＿１＾ａが炭素原子数１１〜２２個の飽和又は不
    飽和脂肪酸の基Ｒ＿１−ＣＯ−である特許請求の範囲第
    １項又は第２項に記載の化合物、及びその塩。 ４、Ｒ＿１＾ａが水素である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物、及びその塩。 ５、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１ＣＯ−及びＲ＿２ＣＯ−はそれぞれ炭素
    原子数１２〜２２個の非置換脂肪族カルボン酸のアシル
    基であって、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であるか又は異る
    ）で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の実質的に
    純粋な化合物、又はそのアンモニウム塩、アルカリ金属
    塩もしくはアルカリ土類金属塩。 ６、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジラウロ
    イルオキシプロピル〕−（Ｒ）システインである特許請
    求の範囲第５項に記載の化合物。 ７、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２−ＣＯ−は炭素原子数１２〜２２個の非
    置換脂肪族カルボン酸のアシル基である） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は
    その塩。 ８、アンモニウム塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類
    金属塩である特許請求の範囲第７項に記載の化合物の塩
    。 ９、Ｎ−パルミトイル−Ｓ−〔２（Ｒ），３−ジヒドロ
    キシプロピル〕−（Ｒ）−システインである特許請求の
    範囲第７項に記載の化合物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0014815A3 (de) * 1978-12-20 1980-10-29 Ciba-Geigy Ag Peptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Präparate mit einer dieser Verbindungen
DE3485094D1 (de) * 1983-01-25 1991-10-31 Ciba Geigy Ag Neue peptidderivate.
FR2546164B1 (fr) * 1983-05-16 1987-07-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de peptides, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'elastase
US6024964A (en) * 1985-06-24 2000-02-15 Hoechst Aktiengesellschaft Membrane anchor/active compound conjugate, its preparation and its uses
US6074650A (en) * 1985-06-24 2000-06-13 Hoechst Aktiengesellschaft Membrane anchor/active compound conjugate, its preparation and its uses
DE3546150A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-22 Hoechst Ag Membrananker-wirkstoffkonjugat, seine herstellung sowie seine verwendung
DE3522638A1 (de) * 1985-06-25 1987-01-08 Diamalt Ag Neue somatostatin-derivate
FR2611205B1 (fr) * 1987-02-20 1990-03-02 Serbio Dipeptides, procede de preparation et utilisation dans le dosage de proteases
EP0306912A3 (en) * 1987-09-08 1989-07-05 Albany Medical College Immunogenic composites capable of selectively inducing antibody production and pharmaceutical compositions employing the same.
DE4119856A1 (de) * 1991-06-17 1992-12-24 Hoechst Ag N-acyl-s-(2-hydroxyalkyl)-cysteine, deren herstellung sowie deren verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von synthetischen immunadjuvantien und synthetischen impfstoffen
SG47406A1 (en) * 1991-12-19 1998-04-17 Ciba Geigy Ag Aminosulfonic acid derivatives and processes for their preparation
EP0604945A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. TAN-1511, its derivatives, production and use thereof
AU666789B2 (en) * 1992-12-28 1996-02-22 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-amino-6,7-dihydroxy-4-thiaheptanoic acid derivatives, production and use thereof
EP0641776A3 (en) * 1993-09-08 1997-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Thioglycerol derivatives.
GB9930591D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Univ London Component for vaccine
DE10048840A1 (de) * 2000-10-02 2002-04-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Verwendung von Lipopeptiden oder Lipoproteinen zur Behandlung von Lungeninfektionen und -tumoren
FR2816060A1 (fr) * 2000-10-27 2002-05-03 Pf Medicament Procede d'identification de nouvelles molecules se liant au recepteur lox et utilisation de ces molecules
EA014644B1 (ru) 2005-06-13 2010-12-30 Кливлэнд Биолабс Инк. Способы защиты от апоптоза с применением липопептидов
MX2008001183A (es) * 2005-07-25 2008-04-11 Therimunex Llc Peptidil diacilgliceridos.
DE102016005550A1 (de) 2016-05-09 2017-11-09 Emc Microcollections Gmbh Adjuvans zur lnduzierung einer zellulären lmmunantwort
EP4365125A2 (en) * 2017-11-06 2024-05-08 Crown Equipment Corporation Industrial vehicle layover system

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2706490A1 (de) 1976-02-20 1977-08-25 Ciba Geigy Ag Neue carbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
DE2860893D1 (en) 1981-11-05
NO148921C (no) 1984-01-11
IL54950A0 (en) 1978-08-31
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NO782138L (no) 1978-12-21
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GR71681B (ja) 1983-06-21
FI781933A (fi) 1978-12-21
ES478718A1 (es) 1979-12-16
AT364095B (de) 1981-09-25
IE46957B1 (en) 1983-11-16
PL207766A1 (pl) 1979-11-19
EP0000330A1 (de) 1979-01-24
DD139257A5 (de) 1979-12-19
ATA445178A (de) 1981-02-15
PL216740A1 (ja) 1980-05-19
EP0000330B1 (de) 1981-08-05
AU3723078A (en) 1980-01-03
AU525005B2 (en) 1982-10-14
NZ187611A (en) 1981-07-13
IL54950A (en) 1983-10-31
PT68188A (de) 1978-07-01
NO148921B (no) 1983-10-03
JPS6360760B2 (ja) 1988-11-25
JPS549224A (en) 1979-01-24
CA1139305A (en) 1983-01-11
PL216739A1 (ja) 1980-05-19
ES478717A1 (es) 1979-12-16

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