JPS6355513B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本発明は、新規な化合物及びこの新規化合物を
含有する抗ヒスタミン剤に関する。 本発明の化合物は、一般式： ｛式中、Ｘはハロゲンまたは水素であり； Ｙは―COOR7または―SO2R8であり［R7は炭
素数12までのアルキル基、炭素数３から７のシク
ロアルキル基、炭素数４から12のシクロアルキル
アルキル基、炭素数３から12のアルケニル基、フ
エニル基、フエニル低級アルキル基（低級アルキ
ル部分は炭素数１から４である）または２―、３
―若しくは４―ピペリジル基であり；そしてR8
は炭素数12までのアルキル基、炭素数３から７の
シクロアルキル基、フエニル基またはフエニル低
級アルキル基（低級アルキル部分は炭素数１から
４である）であり、R7によつて表されるアルキ
ル基は任意に
含有する抗ヒスタミン剤に関する。 本発明の化合物は、一般式： ｛式中、Ｘはハロゲンまたは水素であり； Ｙは―COOR7または―SO2R8であり［R7は炭
素数12までのアルキル基、炭素数３から７のシク
ロアルキル基、炭素数４から12のシクロアルキル
アルキル基、炭素数３から12のアルケニル基、フ
エニル基、フエニル低級アルキル基（低級アルキ
ル部分は炭素数１から４である）または２―、３
―若しくは４―ピペリジル基であり；そしてR8
は炭素数12までのアルキル基、炭素数３から７の
シクロアルキル基、フエニル基またはフエニル低
級アルキル基（低級アルキル部分は炭素数１から
４である）であり、R7によつて表されるアルキ
ル基は任意に
【式】によつて置換されていて
もよく（R5およびR6はそれぞれ水素または低級
アルキル基を表す）、R7によつて表されるピペリ
ジル基は窒素原子位で低級アルキルによつて置換
されていてもよく、そしてR7および／またはR8
によつて表されるフエニル基およびフエニル低級
アルキル基のフエニル部分はハロゲンまたは低級
アルキル基によつて置換されていてもよい］｝で
表される。 上記したＹの定義中のアルキル及びアルケニル
基は、６個までの炭素原子を有するものが好適で
ある。上記定義中で言及したアルキル及びアルケ
ニル基はすべて直鎖または分枝鎖であることがで
きる。 本発明の化合物は、当分野において一般的に知
られた方法によつて製造されることができる。 好適な工程は、一般式（）： （式中、Ｘは式について定義した通りであ
り、Y′は交換しうる基を表す）の化合物を、式
： TY （） （式中、Ｙは式について定義した通りであ
り、ＴはY′とともに脱離され得る基を表す）の
化合物と反応させることより成る。 特にＹが―COOR7（R7は上記定義の通りであ
る）を表す式の化合物の製造には、Y′がメチ
ル基を表す化合物を、Ｔがハロゲン、好適には塩
素を表す式TCOOR7の化合物と反応させる。こ
の反応は、不活性溶媒中、好適には還流温度で、
出発物質を加熱することによつて実施される。不
活性溶媒の典型的な代表例は、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等であ
る。 上に略述した一般法を更に具体的に示すと、
Y′がＨを表す式の化合物は、ＴがOR7（ここで
R7は上記定義の通りであるが、しかしながら好
適にはｔ―ブチル基である）を表す式TCOOR7
の化合物と反応させられる。 ＹがSOOR8を表す式の化合物は、好適には、
Y′がＨを表す式の化合物を、Ｔがハロゲン、
好適には塩素を表し、ＹがSOOR8を表す式の
化合物と反応させることによつて製造される。こ
の反応は、K2CO3，Na2CO3，NaH，NaOH、
トリエチルアミンまたは他の強有機塩基のような
塩基の存在下において、ベンゼン及びトルエンの
ような不活性溶媒中、室温で実施される。無機塩
基も好適に用いられる。 式の化合物中の基Ｙの性質から明らかなよう
に、上に概略を述べた工程に従つて得られた特定
のエステル基は、エステル交換によつて他のエス
テル基に変換されることができる。こうして、例
えばＹが
アルキル基を表す）、R7によつて表されるピペリ
ジル基は窒素原子位で低級アルキルによつて置換
されていてもよく、そしてR7および／またはR8
によつて表されるフエニル基およびフエニル低級
アルキル基のフエニル部分はハロゲンまたは低級
アルキル基によつて置換されていてもよい］｝で
表される。 上記したＹの定義中のアルキル及びアルケニル
基は、６個までの炭素原子を有するものが好適で
ある。上記定義中で言及したアルキル及びアルケ
ニル基はすべて直鎖または分枝鎖であることがで
きる。 本発明の化合物は、当分野において一般的に知
られた方法によつて製造されることができる。 好適な工程は、一般式（）： （式中、Ｘは式について定義した通りであ
り、Y′は交換しうる基を表す）の化合物を、式
： TY （） （式中、Ｙは式について定義した通りであ
り、ＴはY′とともに脱離され得る基を表す）の
化合物と反応させることより成る。 特にＹが―COOR7（R7は上記定義の通りであ
る）を表す式の化合物の製造には、Y′がメチ
ル基を表す化合物を、Ｔがハロゲン、好適には塩
素を表す式TCOOR7の化合物と反応させる。こ
の反応は、不活性溶媒中、好適には還流温度で、
出発物質を加熱することによつて実施される。不
活性溶媒の典型的な代表例は、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等であ
る。 上に略述した一般法を更に具体的に示すと、
Y′がＨを表す式の化合物は、ＴがOR7（ここで
R7は上記定義の通りであるが、しかしながら好
適にはｔ―ブチル基である）を表す式TCOOR7
の化合物と反応させられる。 ＹがSOOR8を表す式の化合物は、好適には、
Y′がＨを表す式の化合物を、Ｔがハロゲン、
好適には塩素を表し、ＹがSOOR8を表す式の
化合物と反応させることによつて製造される。こ
の反応は、K2CO3，Na2CO3，NaH，NaOH、
トリエチルアミンまたは他の強有機塩基のような
塩基の存在下において、ベンゼン及びトルエンの
ような不活性溶媒中、室温で実施される。無機塩
基も好適に用いられる。 式の化合物中の基Ｙの性質から明らかなよう
に、上に概略を述べた工程に従つて得られた特定
のエステル基は、エステル交換によつて他のエス
テル基に変換されることができる。こうして、例
えばＹが
【式】を表す化合物を
NaOR7と反応させると、ＹがCOOR7（R7はフエ
ニル基ではない）を表す化合物を得ることができ
る。 式の出発物質は、一部分は市場で得られる公
知化合物、例えば、アザタジン： である。式の他の出発物質は、文献、例えば米
国特許第3326924号およびベルギー特許第647043
号に記載された方法、または類似の方法に従つて
製造されることができる。 化学構造から明らかなように、本発明の化合物
は不斉中心（例えば、式中の11位）を有してい
る。 その製造においては、当技術分野で周知の方法
によつて分離することのできる光学異性体（ｄお
よびｌ）の混合物が得られる。 以下の実施例は、上述の工程変化を詳しく説明
する： 実施例 １ Ａ 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 無水ベンゼン30ml中10.9ｇ（0.1モル）のクロ
ロ蟻酸エチルの溶液に、ベンゼン200ml中の14.5
ｇ（0.05M）の11―（Ｎ―メチル―４―ピペリジ
リデン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン（化合
物Ａとして後に言及する）の溶液を、室温でか
くはんしながら滴加する。この溶液をかくはん
し、還流させながら一夜（16―20時間）加熱す
る。混合物を冷却し、水中に注ぎ、有機層を分離
し、水で洗浄し乾燥させてから、濃縮乾燥させ
る。残留物を石油エーテルで研知し、脱色炭素で
脱色した後イソプロピルエーテルから融点106―
107℃の白色固体を再結晶させる。 Ｂ 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリ
デン）―８―クロロ―６，11―ジヒドロ―5H
―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―
ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用いて、化合物Ａの８―
クロロ誘導体16.2ｇと、クロロ蟻酸エチル10.9ｇ
（0.1モル）とを反応させて、融点128―130℃を有
する表題化合物を製造する。７―，９―および10
―クロロ同族体が同様に製造される。 Ｃ 11―（２―カルボメトキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用して、化合物A14.5ｇと
クロロ蟻酸メチル9.4ｇとを反応させて、融点116
―118℃の表題化合物を製造する。 Ｄ 11―（β―Ｎ―メチル―Ｎ―カルボエトキ
シ）エチル―８―クロロ―６，11―ジヒドロ―
5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
―ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用いて、無水ベンゼン300ml
中の11―（β―ジメチルアミノエチル）―８―ク
ロロ―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン15.1ｇ
（0.05モル）の溶液を、室温で、10.9ｇのクロロ
蟻酸エチルと反応させて、表題化合物を製造す
る。 Ｅ 11―（β―Ｎ―メチル―Ｎ―カルボエトキ
シ）エチリデン―６，11―ジヒドロ―〔5H〕
―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―
ｂ〕ピリジン ベンゼン中、室温で、ジメチルアミノエチリデ
ン―６，11―ジヒドロ―〔5H〕―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン14.9ｇ
およびクロロ蟻酸エチル10.9ｇを用いて、実施例
1Aの方法によつて表題化合物を製造する。 Ｆ ４―（Ｎ―カルボエトキシ―ピペリジリデ
ン）4H―ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕チオフエン―10（9H）―オン 実施例1Aの方法を用いて、ベンゼン300ml中の
Ｎ―メチルピペリジリデン―4H―ベンゾ〔４，
５〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕チオフエン―10
（9H）―オン21.3ｇを、ベンゼン300ml中のクロ
ロ蟻酸エチル10.9ｇの溶液と反応させて、表題化
合物を製造する。 実施例 ２ 11―（Ｎ―カルボフエノキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン（化
合物Ｂ） 無水四塩化炭素150mlの化合物A29.1ｇ（0.1
モル）の溶液に、等体積の無水四塩化炭素中のク
ロロ蟻酸フエニル17ｇを加える。かくはんしなが
ら還流下で15分間加熱し、水中に注ぐ。有機層を
分離して水で洗浄し、溶媒を除去する。残留物を
エーテルで抽出し、不溶性物質を瀘去し、エーテ
ルを除く。残留物をイソプロピルエーテルから再
結晶させて、融点127―130℃を有する表題化合物
を得る。同様に、この工程を用いて、表題化合物
の７―，８―，９―または10―クロロ誘導体が製
造される。 実施例 ３ 11―（２―カルボイソプロポキシ―４―ピペリ
ジリデン―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジ
ン 50mlのイソプロパノール中に0.5ｇのナトリウ
ム金属を溶解させ、実施例２からの化合物
B7.9ｇを加える。かくはんしながら、水蒸気浴
上で90―95゜に５時間加熱し、一夜放置して冷却
させる。 氷水を加えて生成物を沈でんさせ、エーテルで
３回そしてクロロホルムで１回抽出する。水で洗
浄し、蒸留によつて溶媒を除去し、ヘキサンで研
和し、そしてイソプロピルエーテルから再結晶さ
せる。融点は147―148℃である。 この工程を用い、イソプロパノールをｎ―ブタ
ノール、シクロペンタノール、アリルアルコー
ル、シクロプロピルメタノール、ベンジルアルコ
ール、ｐ―クロロベンジルアルコール、フエネチ
ルアルコール、ジメチルアミノエチルアルコール
またはＮ―メチル―４―ヒドロキシ―ピペリジン
に代えて、相当するエステル類を製造する。同様
に、化合物Ｂの７―，８―，９―および10―ク
ロロ誘導体と先に述べたアルコール類のナトリウ
ム塩とを用いて、相当する７―，８―，９―，お
よび10―クロロ化合物を製造する。 実施例 ４ 11―（Ｎ―カルボ―ｔ―ブトキシ―４―ピペリ
ジリデン―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジ
ン ビラニ（Villani）外、J.Med.Chem，15750
（1972）の方法に従つて製造した11―（４―ピペ
リジリデン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン
（化合物Ｃ）13.8ｇを、250mlの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解させる。かくはんしながら炭酸ジ
ブチル12ｇを加え、室温で一夜かくはんする。混
合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄
し、そして溶媒を除去する。残留物をイソプロピ
ルエーテルから再結晶させる。融点は144―145℃
である。 実施例 ５ Ｎ―メタンスルホニル―４―ピペリジリデン―
６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シ
クロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 乾燥トルエン200ml中の化合物C10ｇに、無
水炭酸カリウム13ｇを加えた。室温で数分かくは
んした後、トルエン20ml中の塩化メタンスルホニ
ル６ｇの溶液を滴加する。16ないし20時間かくは
んを続けてから、ろ過する。固体物質をエタノー
ルから再結晶させる。融点は、223―224℃であ
る。 この工程を用い、上記の塩化アルカンスルホニ
ル0.04モルが使用されるように必要な塩化スルホ
ニルの重量を調整して、ＹがSO2Rである式
の、エタンスルホニル、ｎ―プロピルスルホニ
ル、ｎ―ブチルスルホニル、シクロプロピルスル
ホニル、ヘプチルスルホニル、ドデシルスルホニ
ル、フエニルスルホニル、ｐ―メチルフエニル―
スルホニル、ｐ―フルオロフエニルスルホニル、
ｐ―クロロフエニルスルホニル、ベンジルスルホ
ニル、ｐ―クロロベンジルスルホニル、ｐ―tert
ブチルフエニルスルホニルおよびクロロペンチル
スルホニル化合物が得られる。同様に、三環式環
置換されたクロロ誘導体が製造される。 環系の５位と６位の間に二重結合を有する適当
な出発物質に置き換えて、上の実施例１から５ま
で（６，11―ジヒドロ化合物の製造を示す）に示
した方法を用いて、相当する６，11―ジヒドロ化
合物が製造される。 また、上に述べた７―，８―，９―または10―
クロロ置換された出発物質を適当なブロモまたは
他のハロゲン同族体に置き換えて、式の他の所
望のハロゲン化合物を製造することができる。 一般式 を有する好適な群からの典型的な化合物例を下の
表に記載する：
ニル基ではない）を表す化合物を得ることができ
る。 式の出発物質は、一部分は市場で得られる公
知化合物、例えば、アザタジン： である。式の他の出発物質は、文献、例えば米
国特許第3326924号およびベルギー特許第647043
号に記載された方法、または類似の方法に従つて
製造されることができる。 化学構造から明らかなように、本発明の化合物
は不斉中心（例えば、式中の11位）を有してい
る。 その製造においては、当技術分野で周知の方法
によつて分離することのできる光学異性体（ｄお
よびｌ）の混合物が得られる。 以下の実施例は、上述の工程変化を詳しく説明
する： 実施例 １ Ａ 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 無水ベンゼン30ml中10.9ｇ（0.1モル）のクロ
ロ蟻酸エチルの溶液に、ベンゼン200ml中の14.5
ｇ（0.05M）の11―（Ｎ―メチル―４―ピペリジ
リデン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン（化合
物Ａとして後に言及する）の溶液を、室温でか
くはんしながら滴加する。この溶液をかくはん
し、還流させながら一夜（16―20時間）加熱す
る。混合物を冷却し、水中に注ぎ、有機層を分離
し、水で洗浄し乾燥させてから、濃縮乾燥させ
る。残留物を石油エーテルで研知し、脱色炭素で
脱色した後イソプロピルエーテルから融点106―
107℃の白色固体を再結晶させる。 Ｂ 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリ
デン）―８―クロロ―６，11―ジヒドロ―5H
―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―
ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用いて、化合物Ａの８―
クロロ誘導体16.2ｇと、クロロ蟻酸エチル10.9ｇ
（0.1モル）とを反応させて、融点128―130℃を有
する表題化合物を製造する。７―，９―および10
―クロロ同族体が同様に製造される。 Ｃ 11―（２―カルボメトキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用して、化合物A14.5ｇと
クロロ蟻酸メチル9.4ｇとを反応させて、融点116
―118℃の表題化合物を製造する。 Ｄ 11―（β―Ｎ―メチル―Ｎ―カルボエトキ
シ）エチル―８―クロロ―６，11―ジヒドロ―
5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
―ｂ〕ピリジン 実施例1Aの方法を用いて、無水ベンゼン300ml
中の11―（β―ジメチルアミノエチル）―８―ク
ロロ―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン15.1ｇ
（0.05モル）の溶液を、室温で、10.9ｇのクロロ
蟻酸エチルと反応させて、表題化合物を製造す
る。 Ｅ 11―（β―Ｎ―メチル―Ｎ―カルボエトキ
シ）エチリデン―６，11―ジヒドロ―〔5H〕
―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―
ｂ〕ピリジン ベンゼン中、室温で、ジメチルアミノエチリデ
ン―６，11―ジヒドロ―〔5H〕―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン14.9ｇ
およびクロロ蟻酸エチル10.9ｇを用いて、実施例
1Aの方法によつて表題化合物を製造する。 Ｆ ４―（Ｎ―カルボエトキシ―ピペリジリデ
ン）4H―ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕チオフエン―10（9H）―オン 実施例1Aの方法を用いて、ベンゼン300ml中の
Ｎ―メチルピペリジリデン―4H―ベンゾ〔４，
５〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕チオフエン―10
（9H）―オン21.3ｇを、ベンゼン300ml中のクロ
ロ蟻酸エチル10.9ｇの溶液と反応させて、表題化
合物を製造する。 実施例 ２ 11―（Ｎ―カルボフエノキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン（化
合物Ｂ） 無水四塩化炭素150mlの化合物A29.1ｇ（0.1
モル）の溶液に、等体積の無水四塩化炭素中のク
ロロ蟻酸フエニル17ｇを加える。かくはんしなが
ら還流下で15分間加熱し、水中に注ぐ。有機層を
分離して水で洗浄し、溶媒を除去する。残留物を
エーテルで抽出し、不溶性物質を瀘去し、エーテ
ルを除く。残留物をイソプロピルエーテルから再
結晶させて、融点127―130℃を有する表題化合物
を得る。同様に、この工程を用いて、表題化合物
の７―，８―，９―または10―クロロ誘導体が製
造される。 実施例 ３ 11―（２―カルボイソプロポキシ―４―ピペリ
ジリデン―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジ
ン 50mlのイソプロパノール中に0.5ｇのナトリウ
ム金属を溶解させ、実施例２からの化合物
B7.9ｇを加える。かくはんしながら、水蒸気浴
上で90―95゜に５時間加熱し、一夜放置して冷却
させる。 氷水を加えて生成物を沈でんさせ、エーテルで
３回そしてクロロホルムで１回抽出する。水で洗
浄し、蒸留によつて溶媒を除去し、ヘキサンで研
和し、そしてイソプロピルエーテルから再結晶さ
せる。融点は147―148℃である。 この工程を用い、イソプロパノールをｎ―ブタ
ノール、シクロペンタノール、アリルアルコー
ル、シクロプロピルメタノール、ベンジルアルコ
ール、ｐ―クロロベンジルアルコール、フエネチ
ルアルコール、ジメチルアミノエチルアルコール
またはＮ―メチル―４―ヒドロキシ―ピペリジン
に代えて、相当するエステル類を製造する。同様
に、化合物Ｂの７―，８―，９―および10―ク
ロロ誘導体と先に述べたアルコール類のナトリウ
ム塩とを用いて、相当する７―，８―，９―，お
よび10―クロロ化合物を製造する。 実施例 ４ 11―（Ｎ―カルボ―ｔ―ブトキシ―４―ピペリ
ジリデン―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジ
ン ビラニ（Villani）外、J.Med.Chem，15750
（1972）の方法に従つて製造した11―（４―ピペ
リジリデン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン
（化合物Ｃ）13.8ｇを、250mlの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解させる。かくはんしながら炭酸ジ
ブチル12ｇを加え、室温で一夜かくはんする。混
合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄
し、そして溶媒を除去する。残留物をイソプロピ
ルエーテルから再結晶させる。融点は144―145℃
である。 実施例 ５ Ｎ―メタンスルホニル―４―ピペリジリデン―
６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シ
クロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン 乾燥トルエン200ml中の化合物C10ｇに、無
水炭酸カリウム13ｇを加えた。室温で数分かくは
んした後、トルエン20ml中の塩化メタンスルホニ
ル６ｇの溶液を滴加する。16ないし20時間かくは
んを続けてから、ろ過する。固体物質をエタノー
ルから再結晶させる。融点は、223―224℃であ
る。 この工程を用い、上記の塩化アルカンスルホニ
ル0.04モルが使用されるように必要な塩化スルホ
ニルの重量を調整して、ＹがSO2Rである式
の、エタンスルホニル、ｎ―プロピルスルホニ
ル、ｎ―ブチルスルホニル、シクロプロピルスル
ホニル、ヘプチルスルホニル、ドデシルスルホニ
ル、フエニルスルホニル、ｐ―メチルフエニル―
スルホニル、ｐ―フルオロフエニルスルホニル、
ｐ―クロロフエニルスルホニル、ベンジルスルホ
ニル、ｐ―クロロベンジルスルホニル、ｐ―tert
ブチルフエニルスルホニルおよびクロロペンチル
スルホニル化合物が得られる。同様に、三環式環
置換されたクロロ誘導体が製造される。 環系の５位と６位の間に二重結合を有する適当
な出発物質に置き換えて、上の実施例１から５ま
で（６，11―ジヒドロ化合物の製造を示す）に示
した方法を用いて、相当する６，11―ジヒドロ化
合物が製造される。 また、上に述べた７―，８―，９―または10―
クロロ置換された出発物質を適当なブロモまたは
他のハロゲン同族体に置き換えて、式の他の所
望のハロゲン化合物を製造することができる。 一般式 を有する好適な群からの典型的な化合物例を下の
表に記載する：
【表】
【表】
本発明の化合物は、非鎮静性の抗ヒスタミン剤
として有用である。これらの化合物は、多年性お
よび季節性のアレルギー性鼻炎および慢性蕁麻疹
のような状態の治療において抗アレルギー剤とし
て作用する。 本発明の化合物は、経腸または非経口投薬に適
する製薬担体を混和した化合物から成る製薬処方
で投与される。この処方は、例えば錠剤およびカ
プセルのような固体の形、または例えばシロツプ
剤、エリキシル剤、乳剤および注射液のような液
体の形であることができる。薬学的投与形態の処
方においては、一般に賦形剤、例えば、水、ゼラ
チン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、
ポリアルキレングリコールおよびワセリンが利用
される。好適な処方は実施例６でさらに詳しく説
明される。 必要な投与量は、患者の年令、性別、体重およ
び治療されるべきアレルギー反応の激しさのよう
な因子によつて決定されるであろうが、好適な人
間の投与量範囲は、一日あたり有効化合物４から
50mgを１ないし３回であろう。他の動物について
の好適投与量範囲は、標準試験法を用いることに
よつて容易に決定することができる。 以下のデータは、本発明の化合物の薬学的な効
果を示す。（このデータは、化合物８―クロロ―
６，11―ジヒドロ―11―（１―カルボエトキシ―
４―ピペリジリデン）―５―Ｈ―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジンについ
て得られた。）。 モルモツトにおけるヒスタミンに誘発される致
死率を予防するための経口ED50は0.19mg／Kgであ
る。急性毒性は非常に低い（例えばマウス＞320
mg；犬で＞60mg／Kgなど）。マウスにおいてヒス
タミンに誘発される足の浮腫を予防するための経
口ED50は1.3mg／Kgである。 この化合物は、マウス、ラツト、犬または猿に
おいて、CNS活性をほとんど示さないかまたは
全く示さない。例えば、投与量320mg／Kgまでで
はマウスにおいてフイゾスチグミン致死率は示さ
ず；マウスまたはラツトにおいては10―300mg／
Kg、犬においては15―60mg／Kg、または猿におい
ては30―90mg／Kgを投与した後、明白な行動上ま
たは神経学的または内因的効果は全く見られなか
つた。 表１の化合物１，３，７，８，10，13について
モルモツトにおけるヒスタミンに誘発される致死
率を予防するための経口ED50を求めたところ表
２の結果が得られた。
として有用である。これらの化合物は、多年性お
よび季節性のアレルギー性鼻炎および慢性蕁麻疹
のような状態の治療において抗アレルギー剤とし
て作用する。 本発明の化合物は、経腸または非経口投薬に適
する製薬担体を混和した化合物から成る製薬処方
で投与される。この処方は、例えば錠剤およびカ
プセルのような固体の形、または例えばシロツプ
剤、エリキシル剤、乳剤および注射液のような液
体の形であることができる。薬学的投与形態の処
方においては、一般に賦形剤、例えば、水、ゼラ
チン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、
ポリアルキレングリコールおよびワセリンが利用
される。好適な処方は実施例６でさらに詳しく説
明される。 必要な投与量は、患者の年令、性別、体重およ
び治療されるべきアレルギー反応の激しさのよう
な因子によつて決定されるであろうが、好適な人
間の投与量範囲は、一日あたり有効化合物４から
50mgを１ないし３回であろう。他の動物について
の好適投与量範囲は、標準試験法を用いることに
よつて容易に決定することができる。 以下のデータは、本発明の化合物の薬学的な効
果を示す。（このデータは、化合物８―クロロ―
６，11―ジヒドロ―11―（１―カルボエトキシ―
４―ピペリジリデン）―５―Ｈ―ベンゾ〔５，
６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジンについ
て得られた。）。 モルモツトにおけるヒスタミンに誘発される致
死率を予防するための経口ED50は0.19mg／Kgであ
る。急性毒性は非常に低い（例えばマウス＞320
mg；犬で＞60mg／Kgなど）。マウスにおいてヒス
タミンに誘発される足の浮腫を予防するための経
口ED50は1.3mg／Kgである。 この化合物は、マウス、ラツト、犬または猿に
おいて、CNS活性をほとんど示さないかまたは
全く示さない。例えば、投与量320mg／Kgまでで
はマウスにおいてフイゾスチグミン致死率は示さ
ず；マウスまたはラツトにおいては10―300mg／
Kg、犬においては15―60mg／Kg、または猿におい
ては30―90mg／Kgを投与した後、明白な行動上ま
たは神経学的または内因的効果は全く見られなか
つた。 表１の化合物１，３，７，８，10，13について
モルモツトにおけるヒスタミンに誘発される致死
率を予防するための経口ED50を求めたところ表
２の結果が得られた。
【表】
表１の化合物１，４，10，13，16は、表３に示
した用量で経口投与した場合、マウスの足にヒス
タミンによつて誘発した浮腫に対して消炎作用を
有していた。
した用量で経口投与した場合、マウスの足にヒス
タミンによつて誘発した浮腫に対して消炎作用を
有していた。
【表】
表１の化合物１，４，13，16はマウスに経口投
与した場合、次の用量（表４）までフイゾスチグ
ミン致死率を全くあるいはほとんど示さなかつ
た。この結果からこれらの化合物はCNS活性を
殆ど示さないことがわかる。そして理論的に鎮静
作用もないと推察される。
与した場合、次の用量（表４）までフイゾスチグ
ミン致死率を全くあるいはほとんど示さなかつ
た。この結果からこれらの化合物はCNS活性を
殆ど示さないことがわかる。そして理論的に鎮静
作用もないと推察される。
【表】
次の実施例は、先述した薬剤組成物の例であ
る： 実施例 ６ 本発明の化合物（活性化合物）、例えば11―
（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリデン）―
８―クロロ―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、
11―（Ｎ―メタンスルホニル―４―ピペリジリデ
ン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、11―（Ｎ
―カルボエトキシ―４―ピペリジリデン）―６，
11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘ
プタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、11―（Ｎ―カルボ
メトキシ―４―ピペリジリデン）―６，11―ジヒ
ドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕ピリジンまたは11―（Ｎ―カルボフエノ
キシ―４―ピペリジリデン）―６，11―ジヒドロ
―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
―ｂ〕ピリジンを含有するシロツプ剤は、次の成
分から製造される： １mlあたり 活性化合物 0.100mg 白糖 600mg ソルビトール 140mg プロピレングリコール 20.0mg メチルペラベン 1.00mg プロピルパラベン 0.200mg 食用黄色６号（F.D.＆C.YellowNo.６） 0.225mg アルコール（米国薬局方） 0.0021ml 合成黒すぐりフレーバー 0.001ml 精製水（米国薬局方） 十分量 1.0ml シロツプ剤は、標準的な技術に従つて上記成分
を合わせることによつて製造される。 実施例 ７ 本発明の化合物（活性化合物）を含有する錠剤
は、以下の成分から、噴霧―乾燥法によつて製造
される：
る： 実施例 ６ 本発明の化合物（活性化合物）、例えば11―
（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリデン）―
８―クロロ―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ
〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、
11―（Ｎ―メタンスルホニル―４―ピペリジリデ
ン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕
シクロヘプタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、11―（Ｎ
―カルボエトキシ―４―ピペリジリデン）―６，
11―ジヒドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘ
プタ〔１，２―ｂ〕ピリジン、11―（Ｎ―カルボ
メトキシ―４―ピペリジリデン）―６，11―ジヒ
ドロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕ピリジンまたは11―（Ｎ―カルボフエノ
キシ―４―ピペリジリデン）―６，11―ジヒドロ
―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２
―ｂ〕ピリジンを含有するシロツプ剤は、次の成
分から製造される： １mlあたり 活性化合物 0.100mg 白糖 600mg ソルビトール 140mg プロピレングリコール 20.0mg メチルペラベン 1.00mg プロピルパラベン 0.200mg 食用黄色６号（F.D.＆C.YellowNo.６） 0.225mg アルコール（米国薬局方） 0.0021ml 合成黒すぐりフレーバー 0.001ml 精製水（米国薬局方） 十分量 1.0ml シロツプ剤は、標準的な技術に従つて上記成分
を合わせることによつて製造される。 実施例 ７ 本発明の化合物（活性化合物）を含有する錠剤
は、以下の成分から、噴霧―乾燥法によつて製造
される：
【表】
【表】
成分の各物質の合わせ、標準方法で噴霧乾燥
させる。得られる噴霧乾燥させた物質を上に記載
した付加成分と合わせ、加工して錠剤を形成す
る。 ＊ 例えば、11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピ
ペリジリデン）―８―クロロ―６，11―ジヒド
ロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕ピリジン。
させる。得られる噴霧乾燥させた物質を上に記載
した付加成分と合わせ、加工して錠剤を形成す
る。 ＊ 例えば、11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピ
ペリジリデン）―８―クロロ―６，11―ジヒド
ロ―5H―ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，
２―ｂ〕ピリジン。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ｛式中、Ｘはハロゲンまたは水素であり； Ｙは―COOR7または―SO2R8であり［R7は炭
素数12までのアルキル基、炭素数３から７のシク
ロアルキル基、炭素数４から12のシクロアルキル
アルキル基、炭素数３から12のアルケニル基、フ
エニル基、フエニル低級アルキル基（低級アルキ
ル部分は炭素数１から４である）または２―、３
―若しくは４―ピペリジル基であり；そしてR8
は炭素数12までのアルキル基、炭素数３から７の
シクロアルキル基、フエニル基またはフエニル低
級アルキル基（低級アルキル部分は炭素数１から
４である）であり、R7によつて表されるアルキ
ル基は任意に【式】によつて置換されていて もよく（R5およびR6はそれぞれ水素または低級
アルキル基を表す）、R7によつて表されるピペリ
ジル基は窒素原子位で低級アルキルによつて置換
されていてもよく、そしてR7および／またはR8
によつて表されるフエニル基およびフエニル低級
アルキル基のフエニル部分はハロゲンまたは低級
アルキル基によつて置換されていてもよい］｝ で表される化合物。 ２ Ｘが水素、８―塩素または８―臭素を表す請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリ
デン）―８―クロロ―６，11―ジヒドロ―5H―
ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２―ｂ］ピ
リジン； 11―（Ｎ―メタンスルホニル―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ［５，
６］シクロヘプタ［１，２―ｂ］ピリジン； 11―（Ｎ―カルボエトキシ―４―ピペリジリデ
ン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ［５，６］
シクロヘプタ［１，２―ｂ］ピリジン； 11―（Ｎ―カルボメトキシ―４―ピペリジリデ
ン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ［５，６］
シクロヘプタ［１，２―ｂ］ピリジン；または 11―（Ｎ―カルボフエノキシ―４―ピペリジリ
デン）―６，11―ジヒドロ―5H―ベンゾ［５，
６］シクロヘプタ［１，２―ｂ］ピリジンであ
る、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 薬学的に受容されるキヤリアー及び活性成分
として式： ｛式中、Ｘはハロゲンまたは水素であり； R7は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
３から７のシクロアルキル基、フエニル基または
フエニル低級アルキル基（低級アルキル部分は炭
素数１から３である）であり、フエニル基または
フエニル低級アルキル基のフエニル部分はハロゲ
ンで置換されていてもよい｝の化合物から成る抗
ヒスタミン剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06160795 US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 1980-06-19 | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5735586A JPS5735586A (en) | 1982-02-26 |
| JPS6355513B2 true JPS6355513B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=22578489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9369181A Granted JPS5735586A (en) | 1980-06-19 | 1981-06-17 | Novel antihistamic |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282233B1 (ja) |
| EP (1) | EP0042544B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5735586A (ja) |
| KR (1) | KR850000744B1 (ja) |
| AT (1) | ATE9695T1 (ja) |
| AU (1) | AU543054B2 (ja) |
| CA (1) | CA1160230A (ja) |
| CY (1) | CY1405A (ja) |
| DE (1) | DE3166441D1 (ja) |
| DK (1) | DK169817B1 (ja) |
| ES (1) | ES8300779A1 (ja) |
| FI (1) | FI70213C (ja) |
| HK (1) | HK94387A (ja) |
| HU (1) | HU186774B (ja) |
| IE (1) | IE51303B1 (ja) |
| IL (1) | IL63122A (ja) |
| KE (1) | KE3758A (ja) |
| LU (1) | LU88359I2 (ja) |
| MY (1) | MY8700761A (ja) |
| NL (1) | NL930094I2 (ja) |
| NZ (1) | NZ197435A (ja) |
| PH (1) | PH19252A (ja) |
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| SG (1) | SG70587G (ja) |
| ZA (1) | ZA814062B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS61501205A (ja) * | 1984-02-15 | 1986-06-19 | シェリング・コ−ポレ−ション | ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
| EP0208855B1 (en) * | 1985-05-13 | 1991-03-06 | Schering Corporation | process for preparing piperidylidene dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenes and aza derivatives thereof, compounds obtained by such process and the use of such compounds for preparing useful pharmaceutical compositions |
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| AU635400B2 (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-18 | Schering Corporation | Intermediates for producing benzo(5,6)cycloheptapyridines |
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| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| US5665726A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-09 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| US5438062A (en) * | 1986-10-31 | 1995-08-01 | Schering Corporation | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| EP0341860B1 (en) * | 1988-04-28 | 1994-07-13 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| US4912222A (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-27 | Fisons Corporation | Antihistamines related to cyproheptadine |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| US4990535A (en) | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| CA2038417A1 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-12 | Yasuo Ito | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| IL98572A (en) * | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
| DE69110685T2 (de) * | 1990-10-10 | 1995-11-09 | Schering Corp | Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. |
| EP0552245A1 (en) * | 1990-10-10 | 1993-07-28 | Schering Corporation | Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use |
| US5416091A (en) * | 1990-12-18 | 1995-05-16 | Burroughs Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| KR920014799A (ko) * | 1991-01-18 | 1992-08-25 | 나오가따 다이도 | 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제 |
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| JPH06509341A (ja) * | 1991-07-23 | 1994-10-20 | シェリング・コーポレーション | 新規ベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造方法および使用方法 |
| ES2040177B1 (es) * | 1992-03-06 | 1994-05-16 | S A Tamarang | Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina. |
| CZ236294A3 (en) * | 1992-03-27 | 1995-07-12 | Schering Corp | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use |
| EP0635012B1 (en) * | 1992-03-27 | 1996-07-10 | Schering Corporation | Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use |
| ES2042421B1 (es) * | 1992-05-22 | 1994-08-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina. |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6080428A (en) * | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US5661152A (en) * | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| NZ275646A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-26 | Schering Corp | Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments |
| US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6365588B1 (en) | 1993-10-15 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US6075025A (en) * | 1993-10-15 | 2000-06-13 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111258A0 (en) * | 1993-10-15 | 1994-12-29 | Schering Corp | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US7211582B1 (en) * | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
| US7214683B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
| US5700806A (en) * | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5684013A (en) * | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5801175A (en) | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| US5891872A (en) * | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
| IL117798A (en) * | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
| US5712280A (en) * | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| JP3779349B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2006-05-24 | 興和株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| JP3383499B2 (ja) | 1995-11-30 | 2003-03-04 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JPH09152696A (ja) | 1995-11-30 | 1997-06-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| US5874442A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
| CN1210465A (zh) * | 1996-02-08 | 1999-03-10 | 麦克公司 | 治疗方法和药物组合物 |
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| CN1109685C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-05-28 | 先灵公司 | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶衍生物 |
| US5945429A (en) * | 1996-09-13 | 1999-08-31 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| US5939426A (en) * | 1997-02-28 | 1999-08-17 | Sepracor Inc. | Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine |
| SE509618C2 (sv) | 1997-03-06 | 1999-02-15 | Goeran Blomqvist | Farmaceutisk komposition för behandling av s k restless legs |
| US5998620A (en) * | 1997-03-25 | 1999-12-07 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6506767B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine |
| US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
| US6335347B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-01 | Schering Corporation | Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidene carboxylate polymorph |
| AU9683798A (en) * | 1997-10-10 | 1999-05-03 | Schering Corporation | Ethyl 4-(8-chloro-5, 6-dihydro-11h- benzo{5,6}cyclohepta {1,2-b}pyridin -11-ylidene)-1- piperidene carboxylate polymorph |
| PT968715E (pt) * | 1998-06-30 | 2004-12-31 | Pfizer Prod Inc | Loratadina para utilizacao como agente anti-arritmico |
| US6423721B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-07-23 | Schering Corporation | Methods and compositions for treating sinusitis, otitis media and other related disorders using antihistamines |
| CN1162404C (zh) | 1998-11-20 | 2004-08-18 | 先灵公司 | 合成用于制备三环化合物的中间体的方法 |
| US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6271378B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-08-07 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
| ES2207329T3 (es) * | 1998-12-18 | 2004-05-16 | Schering Corporation | Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica. |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6100274A (en) * | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| ATE376414T1 (de) | 1999-09-02 | 2007-11-15 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| SK287684B6 (sk) | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| ATE348815T1 (de) | 2000-04-18 | 2007-01-15 | Schering Corp | Synthese von zwischenprodukten zur herstellung von tricyclischen verbindungen |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6599913B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US6720002B2 (en) | 2001-07-20 | 2004-04-13 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms |
| US20030004179A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-01-02 | Affrime Melton B | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US20040033257A1 (en) * | 2002-05-30 | 2004-02-19 | Strides Inc. | Pharmaceutical formulation in a drug delivery system and process for preparing the same |
| TW200400816A (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-16 | Lilly Co Eli | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators |
| US20040001885A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Unchalee Kositprapa | Rapidly disintegrating antihistamine formulation |
| US20040101563A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-05-27 | Kundu Subhas C. | Storage stable antihistaminic syrup formulations |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US6635654B1 (en) | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
| ES2232331T1 (es) * | 2003-03-12 | 2005-06-01 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Procedimientos para la preparacion de formas polimorficas de desloratadina. |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| JP3881640B2 (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-14 | 塩野義製薬株式会社 | ロラタジンを含むドライシロップ剤 |
| JP2008509143A (ja) * | 2004-08-04 | 2008-03-27 | シェーリング コーポレイション | 気道疾患の処置のためのプレコナリルを含む薬学的処方物 |
| US20060154948A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-13 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| BRPI0610780A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2016-09-06 | Teva Pharma | formulação farmacéutica em tablete desintegrante, e, métodos para tratar um paciente em necessidade de tratamento com olanzapina, e para produzir a formulação farmacêutica em tablete |
| MX2007016065A (es) | 2005-06-17 | 2008-03-10 | Aft Pharmaceuticals Ltd | Composicion farmaceutica novedosa y su uso en un metodo para el tratamiento de pacientes con congestion mucosal respiratoria superior. |
| US20080194823A1 (en) * | 2006-04-04 | 2008-08-14 | Mayur Devjibhai Khunt | Preparation of loratadine form i |
| WO2007143158A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| CA2653955C (en) * | 2006-06-01 | 2015-10-27 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions for sustained release of phenylephrine |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| EP2023957A2 (en) * | 2006-06-07 | 2009-02-18 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Oral liquid loratadine formulations and methods |
| EP2500039A1 (en) | 2007-03-12 | 2012-09-19 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
| US20090082385A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched desloratidine |
| WO2010021681A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| CA2764830A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Schering Corporation | Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| CA2690490C (en) | 2010-01-19 | 2012-06-26 | Accucaps Industries Limited | Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof |
| AR088204A1 (es) | 2011-09-29 | 2014-05-14 | Shionogi & Co | Medicamentos para el tratamiento de la rinitis alergica que comprenden un antagonista de pgd2 y un antagonista de histamina |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| CN106478595B (zh) * | 2016-09-18 | 2019-05-21 | 西安交通大学 | 氯雷他定晶型及其制备方法和用途 |
| CN110818684B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-04-07 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-SH及其用途 |
| CN110845473B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-04-07 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-乙酸乙酯及其用途 |
| CN110818685A (zh) * | 2019-10-08 | 2020-02-21 | 深圳市南山区人民医院 | 一种抗金黄色葡萄球菌毒力和生物被膜形成的抑制剂Lo-异己基及其用途 |
| KR102242382B1 (ko) | 2020-02-28 | 2021-04-20 | 삼익제약주식회사 | 용해성, 안정성 및 쓴맛이 개선된 로라타딘 함유 시럽 조성물 |
| US20230414597A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-12-28 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| CN112645928A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 常州大学 | 一种连续流制备氯雷他定ⅱ晶型的方法 |
| CN113135893B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途 |
| CN115778924A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-03-14 | 河北三禾实创生物科技有限公司 | 一种氯雷他定制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (ja) * | 1963-04-24 | |||
| US3419565A (en) * | 1963-04-24 | 1968-12-31 | Schering Corp | Aza-dibenzocycloheptenes |
| US3264342A (en) * | 1963-05-24 | 1966-08-02 | Geigy Chem Corp | Derivatives of 5h-dibenzo[a, d] cycloheptene |
| US3491103A (en) * | 1963-12-19 | 1970-01-20 | Sandoz Ag | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes |
| US3464983A (en) * | 1964-02-04 | 1969-09-02 | Sandoz Ag | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes |
| US3435073A (en) * | 1966-04-19 | 1969-03-25 | Colgate Palmolive Co | 5-(n-benzyl-n-lower alkylaminoalkylene)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
| US3513201A (en) * | 1966-10-25 | 1970-05-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing 5-(3-alkylaminopropyl)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
| US3917669A (en) * | 1966-11-08 | 1975-11-04 | Hoffmann La Roche | Intermediates for tricyclic amines |
| ES356805A1 (es) * | 1967-08-03 | 1970-05-01 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparacion de compuestos tricicli- cos. |
| US3952017A (en) * | 1968-05-03 | 1976-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
| GB1329733A (en) * | 1970-12-02 | 1973-09-12 | Science Union & Cie | Derivatives of isonipecotic acid and a process for their prepa- ration |
-
1980
- 1980-06-19 US US06160795 patent/US4282233B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-06-11 AT AT81104480T patent/ATE9695T1/de active
- 1981-06-11 EP EP81104480A patent/EP0042544B1/en not_active Expired
- 1981-06-11 CY CY140581A patent/CY1405A/xx unknown
- 1981-06-11 DE DE8181104480T patent/DE3166441D1/de not_active Expired
- 1981-06-16 AU AU71862/81A patent/AU543054B2/en not_active Expired
- 1981-06-16 FI FI811878A patent/FI70213C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 CA CA000379879A patent/CA1160230A/en not_active Expired
- 1981-06-16 ES ES503085A patent/ES8300779A1/es not_active Expired
- 1981-06-16 ZA ZA814062A patent/ZA814062B/xx unknown
- 1981-06-16 PT PT73200A patent/PT73200B/pt unknown
- 1981-06-16 DK DK263481A patent/DK169817B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 IE IE1328/81A patent/IE51303B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-16 NZ NZ197435A patent/NZ197435A/en unknown
- 1981-06-17 PH PH25770A patent/PH19252A/en unknown
- 1981-06-17 JP JP9369181A patent/JPS5735586A/ja active Granted
- 1981-06-17 KR KR1019810002204A patent/KR850000744B1/ko active
- 1981-06-18 IL IL63122A patent/IL63122A/xx unknown
- 1981-06-18 HU HU811795A patent/HU186774B/hu unknown
-
1987
- 1987-08-24 KE KE3758A patent/KE3758A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG705/87A patent/SG70587G/en unknown
- 1987-12-10 HK HK943/87A patent/HK94387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY761/87A patent/MY8700761A/xx unknown
-
1993
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- 1993-07-01 LU LU88359C patent/LU88359I2/fr unknown
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