JPS6323647A - ブドウ糖モニタリング用電気化学システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、皮膚を通しての遠隔計測能力を有する植え込
み可能なセンサモジュールによって、体−６＝ 内のブドウ糖レベルを監視するためのブドウ糖モニタリ
ング用電気化学システムに関する。

［従来の技術］ 真性糖尿病は、高くなったブドウ糖レベルに応じてイン
シュリンを作って分泌するための膵臓の不調に対処する
ために、インシュリンを投与することで治療される。有
効にこれを行うためには、適当なインシュリンの量及び
投与時間を特定するように、体内のブドウ糖濃度を監視
することが必要である。このため、体内のブドウ糖レベ
ルをｆｆ１１１定するための装置が必要とされる。従っ
て、効果的な植え込み可能なブドウ糖センサを開発する
ために、少なからぬ研究が成されてきた。

かなりの数の植え込み可能なブドウ糖センサが、いわゆ
る「酵素電極」を前提としている。酵素電極は、容易に
監視されることができるブドウ糖及び酸素を伴う化学反
応を引起こす固定された酵素を含んでいる。一般に、酵
素による反応は、酸素を同時に消費するブドウ糖のグル
コン酸への触媒転換を伴う。この活動の原因である酵素
は、グルコースオキシダーゼである。そして、酸素の減
少が、電流測定酸素電極によって測定される。

幾らかの植え込み可能なブドウ糖センサが、現在入手で
きる。例えば、米国特許第４，４３１，００４号に於い
てＢｅｓｓｍａｎ等は、血液中の酸素濃度の絶対レベル
を検知し、酸素の絶対レベルに従ってブドウ糖量を表イ
っす出力差測定値を補正することによって、ブドウ糖量
を決定するための方法及び装置を開示している。さらに
、この１３ｅｓｓｍａｎ等の装置は、電気システムにサ
ーミスタを持つことによって、体内の温度変動を補正し
ている。また、Ｃ１ａｒｋの米国特許第４，４５８．１
３８［１号は、体内の流体のブドウ糖を測定する皮下測
定方法を開示している。即ち、グルコースオキシダーゼ
が皮膚の下に注射され、これかブドウ糖と反応する過程
に於いて酸素を消費する。そして、結果として生ずる酸
素の減少が、注射位置」二に又はその近くに置かれた皮
膚を通しての電極によって検知される。なお、触媒反応
の副産物、グルコン酸と過酸化水素は、注射位置から拡
散されて血液の流れによって取除かれる。

」−記植え込み可能なブドウ糖センサに加えて、生体外
でブドウ糖を検出するためには適当であるが、生体内で
使用する時には厳しい制限を有する幾らかの装置もまた
存在する。例えば、！（Ｉｃｋｓ等の米国特許第３．５
４２，８６２号は、流体ビード分析物と第１の酸素セン
サ電極との間に配置された含酵素膜と、流体と第２のリ
ファレンス電極との間に配置された酵素を含まない同様
の膜とを有する二電極システムを開示している。酸素は
、含酵素膜を通して拡散し、グルコースオキシダーゼに
よって引起こされたブドウ糖との等モル反応に於いて消
費される。従って、酸素センサ電極による検出のために
は、酸素は利用できない。第２の酸素センサ電極は、酵
素で引起こされる反応のない時の酸素の濃度を測定する
。従って、２つの電極によって検出された酸素レベルの
差は、ブドウ糖濃度に比例している。このセンサが体外
で十分に働くとはいえ、低酸素環境中では十分に機能し
ないので、上記装置は体内では信頼できない。

目下、酸素濃度がブドウ糖濃度よりも低い体の部位のブ
ドウ糖を測定するのに適当な、植え込み可能なブドウ糖
センサは存在しない。しかしながら、ｒＡ　Ｍｅｍｂｒ
ａｎｅ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　１ｍｐｌａ
ｎｔａｂｌｅＧｌｕｃｏｓｅ　５ｅｎｓｏｒ、　Ｍｅａ
ｓｕｒｅｌｌｅｎｔｓ　ｊｎ　ＵｎｄｉｌｕｔｅｄてＦ
ｉｓｈｅｒとＡ　Ｉ）ｅ　ｌは、そのワーキング表面の
回りに、酵素層と接触している疎水性層を配置した酸素
電極センサを構成することによって、上記問題に取掛か
っている。上記疎水性層は、酸素電極に直接酵素層を接
触するために、ブドウ糖の優勢な接近を許すように、そ
の真下に酸素電極センサが整列させられた微小孔を有し
ている。上記疎水性層は、酸素に対しては優勢に透過性
であるがブドウ糖に対してはそうでない物質で構成され
ている。従って、ブドウ糖が疎水性層の孔を通してのみ
酵素層中に拡散するのに対して、酸素は疎水性層上の全
ての点で酵素層中に拡散する。このデザインは、酵素層
の領域のブドウ糖を越える酸素の化学量用過を効果的に
確立すると同時に、幾らかの人目を引かない特徴を有す
る。第１に、上記微小孔に入るブドウ糖の作用のために
配置された少量の酵素は、比較的短時間で不活性になる
傾向にある。さらに、ブドウ糖が入るのは疎水性膜の孔
に制限されるので、検出可能なブドウ糖濃度の領域は、
狭い。

現在入手できないブドウ糖モニタリングシステムのさら
に望まれる特徴は、ユーザの状態を連続的に監視するこ
との可能な、体外装置に体内にあるブドウ糖レベルに関
連したデータを皮膚を通して送信する、遠隔計測能力で
ある。

植え込み可能な電極モジュールを有する皮膚を通す遠隔
計測システムは、該分野では既知である。

例えば、そのようなシステムとしては、現在入手可能な
ペースメーカがある。これは、心臓に植え込まれて接続
された時に、そのペースメーカに取付けられた電極を通
して心電的に活動を監視することができる。電極は電気
電位センサとして機能し、ペースメーカは、センサ信号
をバッファし、−１１〜 それをフォーマツティングし、そのフォーマツティング
した信号を外部通信モジュールに双方向ＲＦ通信リンク
によって送信するインタフェース回路を含んでいる。遠
隔計測された信号は、外部モジュールを介して監視され
、処理される。

さらに、植え込まれた装置内に、２つ以上の機能を可能
にすることを提供することが、該分野で既知である。例
えば、植え込み可能なペースメーカは、活性電気刺激の
受動的な心電的監視から、電極機能を切換えるようにプ
ログラムされることができる。機能の切換えは、ＲＦリ
ンクを介して外部モジュールから、植え込まれた装置に
送信されるコマンドによって実行されることができる。

植え込まれた装置内のプログラマブル回路は、上記コマ
ンドに応じて電極機能を変更する。この事については、
Ｂａｔｔｙ、　Ｊｒ、等の米国特許第４．５５０，７３
２号及びＳｌｏｃｕｍ等の米国特許第４　、５７１．　
、５８９号を参照されたい。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、目下のところ、体内の身体化学的プロセ
スを遠隔計測的に監視するための手段を含むシステムは
ない。そのようなシステムは、ブドウ糖モニタリングの
上記の例では、非常に有効なものである。

本発明は上記の点に鑑みて成されたもので、体内の身体
化学的プロセスを遠隔計測的に監視するための手段を含
むブドウ糖モニタリング用電気化学システムを提供する
ことを目的とする。

［問題点を解決するための手段及び作用コ即ぢ、本発明
による植え込み可能なブドウ糖モニタリング用電気化学
システムは、異なった酸素濃度を有する体内の流体又は
組織の関数であり且つ体内の濃度の範囲を越えるブドウ
糖の測定を許すものである。該システムは、ハウジング
内に一列に並んだ関係で配置された２つの酸素センサを
利用している。第１の酸素センサは変わらないものであ
り、第２の酸素センサの後ろに配置されている。上記第
２の酸素センサはグルコースオキシダーゼと接触してお
り、このグルコースオキシダーゼは膜の中に染み込ませ
られて、上記センサの−１３＝ 回りに配置されている。上記酸素センサは両方とも上記
ハウジング内に引込まれて配置されており、それらが体
内の流体と連絡している体内の流体の酸素量差を測定す
る。上記ハウジングは、体外の外部ユニットに通信チャ
ンネルによってリンクされている電子回路に接続されて
いる。そして、上記差酸素測定値が、上記回路によって
増幅されて上記外部ユニットに送信される。

［実施例］ 以下図面を参照して本発明の一実施例を説明する。ブド
ウ糖モニタリング用電気化学システムは、２つの酸素セ
ンサをその中に配置したハウジングから成っている。第
１図及び第２図は酸素センサ１．０．１２を示し、第３
図はハウジング１４内に配置されたそれらのセンサを示
している。カテーテルは、装置の容易な植え込みを許す
ようなハウジングであることが好ましい。さらには、酸
素を透過させることができるが、ブドウ糖は比較的透過
させない物質で作られたカテーテルが望ましい。

ブドウ糖又は酸素のいずれも最も低い濃度で在ることに
よって、ブドウ糖のグルコン酸への転換が制限される故
に、広い範囲のブドウ糖濃度を十分に越える装置機能を
有するために、酸素は酵素領域のブドウ糖に少なくとも
化学量的に等しくなければならない。従って、カテーテ
ル内部へのブドウ糖の入力レートを下げるが、カテーテ
ル内部に酸素の接近を許すようなカテーテルを有するこ
とによって、ブドウ糖の濃度に関して酸素の濃度を変え
る有効な手段が提供される。

第３図は、ハウジング］４内に配置された２つの酸素セ
ンサ１６及び１８が、−列に並んだ関係で示されている
。これらのセンサ１６及び１８は両方とも、カテーテル
の先端から引込まれ配置されている。第１の酸素センサ
１６は変わらないものであり、第２のセンサ１８の後ろ
に配置されている。第１の酸素センサ１６は、周囲の酸
素を測定する。これに対して、第２の酸素センサ１８は
、後述される酵素による反応のブドウ糖の酸化に於ける
酸素の消費から発生する、より低いレベルの酸素を測定
する。第４図は、ブドウ糖の酸化によっで引起こされる
酸素の減少を検出するための、酸素レベルに依存するブ
ドウ糖レベルを測定するために使用される酸素センサ、
例えば］８が、ゼラチン状の層２２即ぢ親水性物質で作
られた膜を、そのワーキング領域の回りに配置している
ということを示している。この層は、酸素センサのワー
キング電極エリアと接触している。その中に含まれてい
るのは、即ぢゼラチン状物質２２と関連しているのは、
酵素即ちグルコースオキシダーゼ、及び随意に第２の酵
素即ちカタラーゼである。カタラーゼは、ブドウ糖の酸
化で発生される過酸化水素を分解するのに役立つ。カタ
ラーゼは、以下の関係を引起こす。即ち、 過酸化水素　−酸素　十　水 ブドウ糖濃度と無関係に酸素を測定するセンサ１６は、
そのワーキング領域の回りに配置された同様ではあるが
、しかしグルコースオキシダーゼ又はカタラーゼのない
膜を有することができる。

ゼラチン状層２２を作成するために有効な物質は、ポリ
アクリルアミドゲル、グルタルアルデヒ＝　１６− ド架橋蛋白質、特にコラーゲン又はアルブミン、多水酸
基エチレン・メタクリル酸塩、及びその誘導体、及び他
の親水性重合体及び共重合体を含む。

また、上記層は、架橋グルコースオキシダーゼ、又は化
学架橋反応物を有する他の酵素から構成されることがで
きる。ゼラチン状層を作成するために使用される物質及
び方法は、米国特許第４．４８４．９８７号に開示され
ている。

植え込み可能なモニタリングシステムの感度及び応答時
間が、センサを取巻く親水性膜２２の厚さは勿論、第２
の酸素センサの電極表面エリアの大きさを変えることに
よって、簡単に変えることができるということを注意す
ることが重要である。

さらに、第４図は、グルコースオキシダーゼを含む物質
の層２２が、疎水性層２４の回りは勿論のこと、その前
面に配置されることができるということを示している。

疎水性膜２４は、システムが植え込まれる酸素及びブド
ウ糖環境に依存して、システムの感度及び応答時間を最
適にすることをユーザに許す。

−１７〜 第２図は酸素センサ１２を示ずもので、これはワーキン
グ電極２６、カウンタ電極２８、及びリファレンス電極
３０を有する３電極デザインを示している。ワーキング
電極２６及びカウンタ電極２８はそれぞれ、一般に貴金
属から製造される。

これに対して、リファレンス電極３０は、標準的な銀／
塩化銀電極であることかできる。電極アセンブリは、ガ
ラス、エポキシ等のような電気絶縁物質３２内ではある
が、露出したワーキング面か残るように取イ」けられる
。３つの電極の露出領域は、お互いに直接物理的に接触
しないように配置されており、さらにそれらは覆イっれ
ることかできる。中空ファイバ３４が、上記電極を随意
に覆うのに適当である。または、電極アセンブリは、電
解による通信のための水性環境を提供するように、含水
ゲル等で、特に重合体（２ヒドロキシ・メタクリル酸エ
チル）でコーティングされる。また、電極アセンブリは
、電極に対する極溶質の接近を抑制するために、（２０
のような）疎水性重合体でコーティングされることがで
きる。

上記のように、第２の酸素センサ、例えば第４図の１８
は、酸素を透過させることができるが、ブドウ糖に対し
ては比較的透過させない疎水性膜を有している。グルコ
ースオキシダーゼを含むことに加えて、上記膜は、カテ
ーテル１４のために述べられたのと同様の透過性質を有
している。即ち、それはセンサ電極のワーキング領域に
対するブドウ糖のレートを下げるが、センサ電極のワー
キング領域に対する酸素入力は妨げない。これは、ブド
ウ糖濃度に関して酸素濃度を効果的に上昇させ、十分な
酵素による基質を確実にする。また、上記したように、
該モニタリングシステムが植え込まれた酸素及びブドウ
糖の相対濃度に依存して、第１のセンサ、例えば第２図
の１６は、３つの電極アセンブリの回りの疎水性膜を有
することもできるし、有しないこともできる。幾らかの
場合に第１の電極の回りの疎水性膜を有することの理由
は、電極に接近可能な酸素濃度を効果的に増加すること
に加えて、第１のセンサか又は第２のセンサかのいずれ
かで酸素検出を中断させてしまうような汚染物質に対す
る障壁としてもまたそれが働くということである。

第２のセンサ、ことによると第１のセンサ、と関連する
疎水性膜は、ポリジメチルシロキサン、テトラフルオロ
エチレンの重合体、テトラフルオロエチレンのフッ化ク
ロロ類似体単独の重合体、エチレンあるいはプロピレン
の共重合体としてのテトラフルオロエチレンのフッ化ク
ロロ類似体単独の重合体、ポリプロピレン、酢酸セルロ
ース、及び他の酸素永続重合体物質のような酸素透過性
物質から成る。その物理的な性質は勿論のこと」−記膜
の製造方法は、米国特許第４，４８４．９８７号に開示
されている。

第１及び第２の酸素センサのどちらの３つの電極アセン
ブリも、電極に取付けられたリードワイヤによって植え
込まれた遠隔計測電子回路と通信している。

本発明の第２の実施例が、第５図に示されている。第２
図に示されたセンサのデザイン及び上記された他の物質
が、この実施例にも使用することかできる。しかしなが
ら、第１の酸素センサ３６及び第２の酸素センサ３８は
、シングルルーメンカテーテルの代わりに、バイル−メ
ンカテーテル４０内に配置される。この実施例に於いて
は、第１の酸素センサ３６及び第２の酸素センサ３８は
、お互いに並列に十分に間隔を置かれた関係にある。

酸素センサは両方とも、カテーテル内に引込まれて配置
されている。第２の酸素センサ３８の活性検知領域の回
りに配置されているのは、及び３つの電極アセンブリの
回りの疎水性層４１と連絡しているのは、上記したよう
なグルコースオキシダーゼを含む親水性膜４２である。

シングルルーメンカテーテルのために上記したような第
１の酸素センサ３６は、３つの電極アセンブリの回りに
疎水性膜を持つことができるし、持たないこともできる
。もし、バイル−メンカテーテル４０が細胞残骸と、あ
るいは酸素の検出を妨害する物質の存在と遭遇しそうで
ある体の部位に注入されたならば、その物質がセンサの
電極アセンブリと接触することを効果的に妨げる程度ま
で、疎水性膜４４か第１の酸素センサの回りに配置され
ることができる。

電子処理及び遠隔計測回路が、上記センサと接続して使
用される。これは、センサによって作られた電気信号を
バッファリングし、送信のためにセンサ信号を処理し、
外部モニタリングユニットに対して遠隔計１ｆｔ１１リ
ンクを介して、バッファリングされ処理された信号を通
信するのに有効である。

バッファリング、処理、及び遠隔通信機能のために必要
な電子回路は、第６図に示されている。同図に於いては
、体内と体外とを分ける皮膚の境界線が、参照番号８０
によって示されている。図中、内部電子回路８２のセッ
トは、皮膚境界線８０の左に示されている。内部電子回
路８２は、体の皮膚の下に植え込まれたモジュール内に
含まれるということを理解されたい。さらに内部電子回
路８２は、上記の酸素センサを含むカテーテルに接続さ
れているということも理解されたい。また図中、境界線
８０の右側、即ち内部電子回路８２が植え込まれる体の
外側は、外部ユニット８４てある。

酸素及びブドウ糖モニタリングのために体内に植え込ま
れた電子回路８２に関しては、述べられるべき電子機能
の実際の物理的実行がハイブリッド化及び小型化の既知
のテクニックによって成し遂げられることができるとい
うことを理解されたい。よって、内部電子回路８２が、
体内に植え込まれるための後述されるモジュールに収納
されるのに適当な小型のサイズに製作することができる
というこを理解されたい。内部電子回路８２は、一対の
電極間にセットされた電位を含むため及び電位のセット
の後電極の対の一つによって発生された電流を測定する
ために有効である一対のポテンシオスタッ！・増幅器（
Ａ）８６及び８７を含んでいる。内部電子回路８２はさ
らに、アナログマルチプレクサ（ＭＵＸ）８９、タイミ
ング及び制御ユニット（ＴＣＵ）９１、バッテリ９３、
高品質電圧調整機（Ｖｒ　）９４、電圧制御発振器（Ｖ
ＣＯ）９６、ＲＦ送信機（ＸＭＴ）９Ｂ、及びアンテナ
９９を含む。ＴＣＵ９１に関連してい−２３〜 るのは、植え込まれた電子回路８２０３つの動作モード
の一つを選択する磁気的に制御されるリードスイッチ１
．０１である。

８６及び８７のようなポテンシオスタット増幅器は該分
野では既知であり、一方の説明だけで両方の説明のため
には十分である。よって、ポテンシオスタット増幅器８
６に関しての説明のみを行う。即ち、電極にそれぞれ接
続された３木の入力リードが提供されており、これらは
それぞれ１．０２，１．０３及び１．０４で示されてい
る。入力リード１０２は、上記のようにセンサに取付け
られたワーキング電極に接続されている。リード１−０
３はリファレンス電極に接続されており、リード］０４
はカウンタ電極に接続されている。既知のように、ワー
キング電極は、それが取付けられたセンサによって発生
される、化学プロセスに対応する振幅を有する電流を提
１」（する。リファレンス電極は、増幅器８６の動作の
ために較正された基準電圧を提供する。カウンタ電極は
、増幅器８６のためのグラウンドリードに相当するリタ
ーン経路を提供する。既知のように、増幅器８６は、出
力信号リード１．０６．１０７及び１０８のそれぞれ一
本にそれぞれ提供される３つの信号まで提供することが
できる。増幅器８６の増幅動作は、電流−電圧増幅のも
のであり、該分野では良く理解されている動作である。

増幅動作は、リード１０２によるワーキング電極からの
信号電流を、増幅された電圧値に変換する。この値は、
信号リード１０６に提供される。さらに、ポテンシオス
タット増幅器８６は、リファレンス電極によって生成さ
れる信号ライン１０３上の基準電圧を提供する能力を有
する。この電圧値は、信号ライン１０７に提供される。

さらに、増幅器８６は、信号ライン１０２と１０３の間
で測定された差信号を、信号出力リード１０８に提供す
る能力を有する。また、増幅器８６は、２ステートの利
得特性を有している。この事に関しては、信号ライン１
０６上の電圧へのワーキング電極電流の変換に使用され
る増幅利得が、増幅器８６の利得選択（Ｇ）ポートへの
信号入力に依存して、２つの値−２５＝ の一方を取ることかできるということである。この信号
は、ＴＣＵ９１から制御１−＋１力信号として提供され
る。該実施例に於いては、増幅器８６の第２の利得特性
は、第１の利ｊり特性の値の１０倍である。従って、増
幅器の利得選択ポートへの信号が、低い方の値から高い
方の値に切換えられたｌｌ、ｊ。

には、信号ライン１０６上の振幅は、１０倍に増加する
。

以下の説明の簡単のために、信号ライン１．０６上の増
幅された電圧を（「増幅された電圧」のため）■　、信
号ライン］０７上の電圧をＶｒ（、ｒ、信号ライン１０
８」二の信号をＶｗとして示すものとする。

ポテンシオスタツ）・増幅器８７は、ワーキンクリード
及びリファレンスリードが、増幅器８６の対応するリー
ドに接続された電極と異なる電極に接続されていること
を除いては、増幅器８６と同一である。しかしなから、
増幅器８７は、増幅器８６に接続されたカウンタ電極に
は接続されている。該実施例に於いては、増幅器８６及
び８７に接続されたワーキング電極は、上記のように区
別されている。この事については、例えば、増幅器８６
のワーキング電極は、上記のタイプの影響を及ぼされな
い酸素センサから成ることができ、増幅器８７のワーキ
ング電極は、上記のタイプの酵素を含む酸素センサから
成ることができる。既知のように、監視されるプロセス
は、ワーキング電極によって発生された電流の差を処理
することによって１ｆｌｌｌ定されることができる。よ
って、内部電子回路８２の主な機能は、外部ユニット８
４に皮膚境界線８０を通して送信するために適当である
信号に、ワーキング電極電流を変換することである。外
部ユニット８４は、その差を測定し、測定値の可視表示
を提供する。

また、増幅器８７に於いては、増幅器８７に取付けられ
たワーキング電極の電流を表わす増幅された電圧信号が
、信号リード］１０に提供され、基準電圧値がリード１
１１に提供される。そして、ワーキング電極とリファレ
ンス電極との間でδ１り定された差信号が、信号リード
１１２に出力される。

増幅器８６及び８７からの出力信号リードは、ＭＵＸ８
９に接続されている。このＭＵＸ８９は、複数の入力ボ
ートｌ０−１９、入力選択ボートアレイ　（ＳＥＬ）、
及び出力ポートＯを有する普通のアナログマルチプレク
サから成る。上記出力ボートＯは、出力信号リード１１
４に接続されている。出力ポートＯに接続されるべき入
力ポートの選択は、ＭＵＸ８９のＳＥＬボートに提供さ
れる信号によって決定される。

ＴＣＵ９１は、普通のディジタルタイミング及び制御回
路の構成であり、主な機能として、増幅器８６及び８７
の利得及び入力ポートの選択を決定する。ＴＣＵ９１は
、例えば、主サイクルの完了までに遂げられるべき増幅
器利得及び入カポート選択の組合せを全て可能にさせる
だろう所定のステートシーケンスを通してのサイクルに
対してプログラムされた、普通のプログラムドロシック
アレイ　（ＰＬＡ）や他のプログラマブル回路から成る
ことができる。さらに、ＴＣＵ９１は、磁気リードスイ
ッチ１．０１からの信号に応じて、２つ以」二のモード
で作動するよう構成されている。磁気リードスイッチ１
０１は普通のものであり、皮膚境界線８０に極めて接近
して植え込まれた磁気付勢スイッチから成る。そのコン
タクト構成は、磁場がスイッチセツティングを遂げるた
めに皮膚境界線８０を通して伸びている、スイッチと極
めて接近してもたらされた磁石の付勢力によってセット
される。そのような配置は普通のものであり、その理解
のための文献としては、米国特許第４．３６１，１５３
号がある。

また、ＭＵＸ８９に対する入力は、（Ｖ＋で示されるよ
うに）バッテリ９３の正電極、及び高精度電圧調整機９
４の出力ポート（Ｖ　　　）である。

ＥＧ 普通のサーミスタ１１３が、体内温度の指示を提供する
ために、ＭＵＸ８９の入力ポートに接続されている。さ
らに、カウンタ電極とＭＵＸ８９との間にもまた、接続
が提供されている。

ＭＵＸ８９（７）出力信号リード］−１４は、ＶＣＯ９
６に接続されており、このＶＣＯ９６の出力端は、送信
機９８に接続されている。普通であるように、信号リー
ド１１４てＶＣＯ９６に導かれる出力ポートに在る電圧
は、ＶＣＯ９６の発振周波数を決定する。ＶＣＯ９６の
調整可能な周波数は、アンテナ９９によって皮膚境界線
８０を通して放送される、送信機９８によってＲＦ搬送
波出力を変調するために使用される。なお、上記ＲＦ送
信機９８及びＶＣＯ９０は、内部電子回路８２によって
消費される出力を減少するために、ＴＣＵ９１からの制
御出力によってゲートされる。

外部ユニット電子回路８４は、ＲＦ受信機（ＲＸ）１．
２２に接続されたピックアップアンテナ１２０を含む。

ＲＦ受信機（ＲＸ）１．．２２は、植え込まれたモジュ
ールに含まれる送信機９８によって送信された搬送波を
検出して復調する。

ＲＸ　１．２２によって生成された復調信号は、普通の
プロセッサ１２４に供給され、出力グラフィックス装置
を駆動するのに適当な出力信号に変換される。例えば、
上記出力グラフィックス装置としては、時間に関する電
流（Ｔ）の振幅の変化を記録するよう構成されたレコー
ダ１２６を含む。

本発明の電気化学システムの植え込み可能な部分の物理
的形状の概略図が、第７図に示されている。水分に対し
て不透過性であり、且つ植え込んでの使用を容易にする
ために丸められたプロフィールを有するスムースモジュ
ール１２５中に形成される、生物学的適合の樹脂中に、
内部電子回路８２か封入されている。センサカテーテル
１２７及びアンテナ１２８に接続を許すリードが、モジ
ュールから出ている。なお、リチウムセルが、電子回路
モジュール中に含まれている。

通信計画は、赤外線又は受動ＲＦリンクを許すように、
通常行なイつれるように変換されることができる。既知
のように、典型的にショートレンジのシステムがある。

しかしながら、赤外線リンクは、受動ＲＦリンクで可能
なよりは遥かに高いデータ帯域を理論上許すだろう。通
常の受動リンクは、送信機９８によって変調された強磁
場の発生に基づく誘導的通信計画を伴うことができる。

そのような受動ＲＦ計画は、電極リードのためのシール
ディング及びフィルタリングは勿論のこと、電子回路８
２のための適当なシールディングを必要とするだろうと
いうことは、当業者には明白であろう。

典型的に、センサと増幅器の間を伸びるリードを取巻く
水分障壁の電解質透過は、リード間の電気信号のための
漏れ経路を生ずることができる。

そのような漏れ経路が１本の電極リードから他へ電流を
流す時に、特に衰弱させる状況が生ずる。

非常に低い電流レベルが伝導されている故に、どのよう
なエラーも重要である。他の不所望の影響は、リファレ
ンス電極と、ワーキング電極か又はカウンタ電極かのい
ずれかとの間の電流の伝導である。センサ、電子回路、
又はバッテリのいずれかを取替えるために適当な動作が
取られることができるように、そのような問題を検出す
るために、本発明のシステムは、変換され、増幅された
ワーキング電極信号よりも丁度大きい信号の監視を提供
する。基準電圧振幅、ワーキング電極とリファレンス電
極との間の差電圧の振幅、及びバッテリの付加的な監視
を提供することによって、本発明のシステムは、人体内
に電子センサの植え込みの典型的に遭遇される問題の容
易な検出を許す。

動作に於いては、タイミング及び制御ユニット９１は、
磁気スイッチ１０１のセツティングに応じて、成る動作
モードを取る。好ましくは、標準動作モードとして参照
されるそのようなモードの一つの間、ＴＣＵ９１は、マ
ルチプレクサ８９に対する電圧振幅レベル入力をサンプ
リングし且つ送信するように、■ＣＯ及び送信機ゲーテ
ィングシーケンスと同期して、利得選択及びマルチプレ
クサポート選択信号シーケンスを発生ずるだろう。

そのようなシーケンスの一つが第８図に示されてオリ、
これは１分のピリオドの間、１２の別個のサンプリング
ピリオドが定義されるものである。

即ち、第１のサンプリングピリオドに於いては、ＴＣＵ
９　］は、増幅器８６及び８７のために、高い利得値（
Ｇ２）を選択する。この第１のピリオドに於いて、ＴＣ
Ｕ９１はまた、マルチプレクサ８９の出力ポートに対し
て、信号リード１０６を受けるマルチプレクサ入力リー
ドを接続するため＝　　３３　− の選択信号を提供する。これは、増幅器８６に取付けら
れたワーキング電極によって発生された電流を表わす変
換され増幅された電圧のサンプリングを許す。同時に、
ＶＣ０９６及び送信機９８を駆動する信号が、ＴＣＵ９
１によって提供される。

この信号は、第８図のシーケンスの間中維持される。通
常、信号リード１０６の信号（ＶＡｌ）の振幅は、信号
リードか出力信号リード１１４にマルチプレクサ８９を
介して接続される間は、その振幅によって決定される発
振周波数をＶＣＯ９６に取らせるだろう。第８図の第２
のステップに於いては、ＴＣＵ９１は、増幅器８６及び
８７のために低い方の利得値（Ｇ１）をセットシ、この
値でＶＡｌをサンプリングする。引続いて、信号リード
１１０のｖＡ２が、高い利得値と低い利得値でサンプリ
ングされる。次に、■＋の値、ＶＣＴＲ，（カウンタ電
極の電圧の値）、及び電圧調整機９４の出力が、サンプ
リングされる。電圧調整掘出力のサンプリングは、ｖＣ
Ｏ９６及び送信機９８によって成される信号処理によっ
て、較正されることを許す。この事については、゛既知
の値が電圧調整機９４の製品のために求められている故
に、外部電子回路８４は、第８図のサンプルピリオド７
の間、■　　の所定の振幅を有する電圧のため求められ
ＥＧ た値に対して、■Ｃ０９６によって生成された変調信号
の発振周波数を比較することによって、植え込まれた電
子回路８２から受信された遠隔測定で得たデータを較正
することができる。次に、差電極電圧振幅及び増幅器８
６及び８７のための基準振幅がそれぞれ、ＴＣＵ９１に
よってサンプルされる。さらに、第１図のモジュールが
植え込まれる体内の内部温度の指示が、温度制御抵抗１
１３の出力をサンプリングすることによって得られる。

第８図のサンプルシーケンスの次に、第８図のサンプリ
ングシーケンスと全く同じ他のサンプリングシーケンス
が開始される前の時間のピリオドの間は、ＶＣＯ９６及
びＸＭＴ９８はオフされる。

この方法では、発振器９６及び送信機９８によるバッテ
リ９３の蓄積への総要求を減することによって、バッテ
リ９３の寿命が延ばされることができる。

外部ユニット８４は、増幅器８６及び８７に取付けられ
たワーキング電極によって生成されたセンサ電流の値を
決定することによって、体内のブドウ糖濃度及び酸素濃
度を得て、それらを表示する。これは、皮膚境界線８０
を通して送信機９８によって送信された信号の受取り、
及び受信機］２２によって受信された信号の復調によっ
て成し遂げられる。復調された信号は、プロセッサ１２
４に供給される。このプロセッサ１２４は、内部電子回
路８２によってサンプリングされた信号を分析し且つ処
理するように、普通にプログラムされた普通のマイクロ
プロセッサを含むことができる。該実施例に於いては、
プロセッサ１２４は、ブドウ糖濃度及び酸素濃度を決定
するために、５ステップ手順を行うようにプログラムさ
れている。その手順に於いては、プロセッサ１２４はま
ず、酸素センサに接続されたワーキング電極によって生
成された電流から大部分の媒体の酸素濃度を計算する。

この事については、復調された発振の周波数が、酸素セ
ンサによって生成された電流振幅の値に変換される。こ
れは、ＶＡｌのサンプルを処理することに相当する。第
２に、ブドウ糖がない時には、計算された大部分の媒体
の酸素濃度でブドウ糖センサから求められた電流が、ブ
ドウ糖のない時の酸素に対するブドウ糖センサ応答のた
めの予め決定された直線的な較正カーブを利用して決定
される。第３のステップに於いては、ブドウ糖センサに
よって実際に生成された電流の値が、例えば、ｖＡ２の
値から計算され、上記直線的な較正カーブからステップ
２で計算された電流によって割られる。第４のステップ
に於いては、大部分の媒体中の酸素濃度に対するブドウ
糖濃度の比が、該ブドウ糖濃度比とステップ３で得られ
た標準電流との間の所定の非直線関係を使用して、ステ
ップ３で計算された値から決定される。最後に、ステッ
プ５に於いて、プロセッサ１２４は、ブドウ糖濃度のた
めの絶対値を得るために、ステップ４のブドウ糖濃度対
酸素濃度比にステップ１で計算された酸素濃度を掛ける
。

本発明のブドウ糖検知装置の実施に対する実験として、
デュアルルーメンブドウ糖モニタリングカテーテル及び
関連する内部電子回路モジュールが、犬の大腿静脈中に
皮膚を通して植え込まれた。

犬は、センサの能力をデモンストレートするためにブド
ウ糖の静脈注射を与えられた。普通のグラフィックスプ
ロッタが、内部電子回路８２によってサンプリングされ
たパラメータの種々のものをプロットするために使用さ
れた。サンプルが、上記の計算の結果の普通のプログラ
ムされた変換によって得られた。プロセッサ］２４のプ
ログラムが、そのような普通の手段を含むことができる
ということは、当業者には明らかであろう。出カブロッ
トは、犬の静脈血液からの酸素流量をあられず、酸素リ
ファレンス電極の記録された電流を示す。他のプロット
は、ブドウ糖電極電流、即ちブドウ糖依存酸素電流の゛
表示を成した。第３のプロットに於いては、静脈血液の
酸素部分圧力が、犬の血液に成し遂げられた独立血液ガ
ス酸素測定に反対して、第１のプロットの較正によって
決定されるように提供された。最後に、静脈血ブドウ糖
濃度のプロットが、適当な較正の後、上記第１及び第２
のプロットの電流の減算によって得られた。

ブドウ糖電極からの電流のラインプロットの形と、独立
の普通の方法によって決定されるようなブドウ糖濃度を
示すドツトプロットの形の両方で、プロットが提供され
た。

なお本発明は、上記実施例に限定されるものではなく、
種々変更修正可能なものである。例えば、上記実施例に
於いては、本発明を特に、酸素を越えるブドウ糖の大き
な化学量超過を含む体内の流体のブドウ糖の濃度を決定
するために適用した場合であるが、本発明はブドウ糖及
び酸素を測定することに限定されるものではない。むし
ろ本発明は、オキシダーゼ酵素のための基質であり且つ
酵素による転換を受けるようにブドウ糖種の存在を必要
とするような、体内の流体に一般に見られるアンモニア
アシド、乳酸塩、アンモニア、等のような他の分子を検
出することに容易に利用適応できるということが、当業
者には容易に理解されるだろう。また、本発明によるシ
ステムが、生体反応炉ベッセル又は同様の環境中の物質
のモニタリングにも容易に適応できるということも認め
られるであろう。

［発明の効果］ 以上詳述したように本発明によれば、体内の身体化学的
プロセスを遠隔計測的に監視するための手段を含むブド
ウ糖モニタリング用電気化学システムを提供することが
できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は酸素センサの外観図、第２図は第１図に示され
た酸素センサを一部切り欠いてより詳細に示す斜視図、
第３図はカテーテル中に配置された第１及び第２の酸素
センサを示すためのカテーテルの断面図、第４図はカテ
ーテルの先端から引込まれて配置された第２の酸素セン
サとそのセンサの電極検知領域を取巻くグルコースオキ
シダーゼ膜の存在を示すための第３図のカテーテルをよ
り詳細に示す断面図、第５図は第１及び第２の酸＝　４
０− 素センサがバイル−メンカテーテル中に配置された場合
の第２の実施例を示すためのバイルーメンカテーテルの
断面図、第６図は本発明の電子回路インタフェースを示
すブロック図、第７図は酸素センサを含むカテーテルに
接続された組立てられた内部電子回路を示す外観図、第
８図は第６図の電子回路によって成し遂げられるサンプ
ルシーケンスを説明するためのフローチャトである。 １０．１２．’　１６．１８，３６．３８・・・酸素セ
ンサ、　　１４．４４・・・カテーテル、　２４．４２
・・・親水性膜、　２４，４１．４４・・・疎水性膜、
２６・・・ワーキング電極、　　２８・・・カウンタ電
極、３０・・・リファレンス電極、　８２・・・内部電
子回路、８４・・・外部ユニット。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）体内の流体又は組織のブドウ糖レベル及び酸素レ
   ベルを検出するための、体内に植え込み可能であり且つ
   体外に上記ブドウ糖レベル及び酸素レベルについての情
   報を伝達可能な電気化学システムに於いて、体内に植え
   込み可能なハウジングと、上記ハウジング内に縦に一列
   に並んだ関係で配列された体内の流体内の酸素量差を測
   定するための第１及び第２の酸素センサ手段と、上記第
   １及び第２の酸素センサ手段に応答して上記流体又は組
   織の酸素量差を表わす信号を提供するための植え込み可
   能な電子回路手段と、上記体内から体外に上記信号を通
   信するための遠隔計測手段と、体外で上記遠隔計測手段
   に応答して上記信号に基づいて上記流体又は組織のブド
   ウ糖レベルに上記酸素量差を結付けるための外部手段と
   を具備し、上記第１の酸素センサ手段は上記ハウジング
   内に上記第２の酸素センサ手段の後ろに配置され、上記
   第１及び第２の酸素センサ手段は流体と流体連絡して又
   は上記体内にある組織と接触するように上記ハウジング
   内に引込まれて配置され、上記第１の酸素センサ手段は
   変わらないものであり且つ上記第２の酸素センサ手段は
   ブドウ糖の酸化のためのグルコースオキシダーゼを含む
   ことを特徴とするブドウ糖モニタリング用電気化学シス
   テム。
2. （２）上記ハウジングは、ポリジメチルシロキサン、テ
   トラフルオロエチレンの重合体又はテトラフルオロエチ
   レンのフッ化クロロ類似体単独の重合体又はエチレンあ
   るいはプロピレンの共重合体としてのテトラフルオロエ
   チレンのフッ化クロロ類似体の重合体、ポリエチレン、
   ポリプロピレン、酢酸セルロース、及び他の酸素永続重
   合体物質から成るグループから得られる酸素透過性物質
   で作られた中空カテーテルを含むことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載のブドウ糖モニタリング用電気
   化学システム。
3. （３）上記カテーテルはマルチルーメンカテーテルであ
   り、上記第１の酸素センサ手段は上記カテーテルの第１
   のルーメン中に配置され、上記第２の酸素センサ手段は
   上記カテーテルの第２のルーメン内に配置されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載のブドウ糖
   モニタリング用電気化学システム。
4. （４）上記第１の酸素センサ手段は電気絶縁支持手段を
   含み、該電気絶縁支持手段はその中にワーキング電極、
   カウンタ電極、及びリファレンス電極を含む並列に十分
   に間隔を置いた関係の多電極アセンブリが配置され、上
   記多電極アセンブリは活性露出ワーキング面を有してい
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載のブド
   ウ糖モニタリング用電気化学システム。
5. （５）上記第２の酸素センサ手段は電気絶縁支持手段を
   含み、該電気絶縁支持手段はその中にワーキング電極、
   カウンタ電極、及びリファレンス電極を含む並列に十分
   に間隔を置いた関係の３電極アセンブリが配置され、上
   記３電極アセンブリは活性露出ワーキング面を有して、
   上記活性露出ワーキング面の回りには疎水性膜が構成さ
   れ、上記疎水性膜は第２の膜と連絡し、上記第２の膜は
   その中にグルコースオキシダーゼを含み且つ体内の流体
   又は組織に接近可能なものであることを特徴とする特許
   請求の範囲第４項に記載のブドウ糖モニタリング用電気
   化学システム。
6. （６）上記第２の膜は、ブドウ糖及び酸素を透過させる
   ことができ、ポリアクリルアミド、架橋蛋白質、ポリハ
   イドロキシ・メタクリル酸エチル及びその誘導体、及び
   他の親水性蛋白質、重合体及びそれらの共重合体を含む
   グループから得られる親水性物質で構成されることを特
   徴とする特許請求の範囲第５項に記載のブドウ糖モニタ
   リング用電気化学システム。
7. （７）上記疎水性膜は、酸素は透過させるが、ブドウ糖
   は比較的透過させないものであり、ポリジメチルシロキ
   サン、テトラフルオロエチレンの重合体又はテトラフル
   オロエチレンのフッ化クロロ類似体の重合体又はエチレ
   ンあるいはプロピレンの共重合体としてのテトラフルオ
   ロエチレンのフッ化クロロ類似体の重合体、ポリエチレ
   ン、ポリプロピレン、酢酸セルロース、及び他の酸素永
   続重合体物質で構成されることを特徴とする特許請求の
   範囲第５項に記載のブドウ糖モニタリング用電気化学シ
   ステム。
8. （８）上記ハウジングは、バイルーメンカテーテルを含
   むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のブド
   ウ糖モニタリング用電気化学システム。
9. （９）上記第１及び第２の酸素センサ手段は、上記バイ
   ルーメンカテーテルの異なったルーメンの中に配置され
   ていることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の
   ブドウ糖モニタリング用電気化学システム。
10. （１０）上記第１及び第２の酸素センサ手段は、上記流
    体又は組織の酸素レベルをそれぞれ表わす第１及び第２
    のセンサ信号をそれぞれ提供し、上記電子回路手段は、
    上記差信号を生成するために上記第１及び第２のセンサ
    信号を断続的にサンプリングするための手段を含むこと
    を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のブドウ糖モ
    ニタリング用電気化学システム。
11. （１１）上記遠隔計測手段は、センサ信号によって決定
    される発振周波数を有する電圧制御発振器と、上記電圧
    制御発振器の発振周波数に応じて送信機搬送波を変調す
    る送信機とを含むことを特徴とする特許請求の範囲第１
    ０項に記載のブドウ糖モニタリング用電気化学システム
    。
12. （１２）上記外部手段は、上記送信された搬送波から上
    記第１及び第２のセンサ信号を得るための復調手段と、
    上記ブドウ糖レベルを得るために所定の較正特性に従っ
    て上記第１のセンサ信号と第２のセンサ信号とを結合す
    るためのプログラマブルな処理手段とを含むことを特徴
    とする特許請求の範囲第１１項に記載のブドウ糖モニタ
    リング用電気化学システム。