JPS6322073A - ６−オキソキノリン化合物 - Google Patents

６−オキソキノリン化合物

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JPS6322073A
JPS6322073A JP62025530A JP2553087A JPS6322073A JP S6322073 A JPS6322073 A JP S6322073A JP 62025530 A JP62025530 A JP 62025530A JP 2553087 A JP2553087 A JP 2553087A JP S6322073 A JPS6322073 A JP S6322073A
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JP
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trans
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pyrazolo
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JP62025530A
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English (en)
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エドモンド・シー・コーンフエルド
ニコラス・ジエイ・バツハ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（りで表わされる６−オキソキノ
リン化合物に関する。
（式中、ＲはＣ８〜Ｃ，アルキルを表わし、Ｒ１はｃｏ
ｏｚ　’を、２°はＣｔ−Ｃ＊フルキルを表わす、）本
発明化合物は、プロラクチン分泌阻害薬またはパーキン
ソン症候群治療薬として有用な、下記一般式（Ａ）また
は（Ｂ）で表わされるピラゾロキノリン頬またはその互
変異性体の製造における中間体として有用である。
（式中、ＲはＣ８〜Ｃ，アルキルまたはアリル；ＲＩは
ＨまたはＣＨ＊５ＣＨｓを表わす、）上記の式において
、Ｃ８〜Ｃ，アルキルにはメチルおよびエチルが含まれ
、Ｃ，−Ｃ，アルキルにはこの他プロピルおよびイソプ
ロピルが含まれる。
（以下余白） 本発明化合物は、以下の反応図１に示される方法で製造
きれる。
反応工程図工 上記の反応工程図において、橋頭の立体化学に関しては
、１個の立体異性体４ａβ、８ａα体についてのみ示し
であるが、本発明には当然に他の立体異性体も包含する
６式中、Ｚは前記と同意義を有し、Ｈａｌは塩素または
臭素を表わす。Ｚ′は容易に加水分解され得るＺ　’　
０ＣＯ−の一部、０８〜Ｃ，アルキルであって、具体的
にはメチルまたはエチルである。
上記反応工程図に従って各反応工程を説明すると、先ず
４−アシルオキンシクロヘキサノン（ＩＩ）をα−ハロ
メチルアクリル酸エステル（例えばエチルエステル）お
よびアミンＲＮＨ，（ＲはＣ，〜Ｃ。
アルキル）と反応させる。この反応の生成物は、ｄ　１
−１−置換−３−エトキシカルボニル−６−アシルオキ
シ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキ
ノリンとｄｌ−１−置換−３−エトキシカルボニル−６
−アシルオキシ−１２，３，４，４ａ、　５．６．７−
オクタヒドロキノリンとの混合物であって、式ＩＩＩで
表わされる０式中の点線は、二重結合がいずれかの位置
に存在することを示す、この異性体混合物の塩酸塩を水
素化シアノホウ素ナトリウムで還元してトランス−ｄｉ
−１−置換−３−エトキシカルボニル−６−アシルオキ
シデカヒドロキノリンヒドロキシ−３−カルボン酸とし
た後、そのカルボキシル基を酸の存在下エタノールまた
は他の適当なアルコールで再エステル化してトランス−
ｄｌ−１−置換−３−エトキシカルボニル−６−ヒドロ
キシデカヒドロキノリン（Ｖ）を得る．このヒドロキシ
基をサレットの試薬（Ｓａｒｅｔｔ’ｓ　ｒｅａｇｅｎ
ｔ：無水クロム酸とピリジン塩酸塩）で酸化すると対応
する本発明化合物（Ｉ）が得られる。
この様にして得た本発明化合物（１）を、上記の目的化
合物ピラゾロキノリン誘導体に変換するには、下記の反
応工程図１１に従って実施すればよい。
（以下余白） 反応工程図１１ ＲＸ （式中、Ｒおよび２°は前記と同意義を表わす；２”は
アルデヒドと反応してアセタールを形成し得るアルコー
ル類の残基を表わす；Ｙは脱離基であって、Ｃ１、Ｂｒ
、　０５０！　−７ｘ　ニル、０−ト’／Ｌ、０５０！
−（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル等、Ｒ″はＨ１Ｓｏ＠　７
　ｚ　＝　ル、トシルまたはＳＯｘ（Ｃ＋”Ｃｓ）アＪ
ｌ、　キＪｕ、ＸはＳＣＨ。
をそれぞれ表わす、） 本発明化合物６−オキソ誘導体（１）をジメチルホルム
アミドのアセタール、好ましくはジメチルホルムアミド
・ジメチルアセクールと反応させるとＣ−７位に作用し
て、新規中間体トランス−ｄｌ−１−１！換−３−二ト
キシカルボニル−６−オキソ−７−（ジメチルアミノメ
チレン）デカヒドロキノリン（ＶＩ）を与える。この中
間体をヒドラジン・水和物と反応させると、トランス−
ｄｌ−５−置換−７−ニトキシカルポニルー４．４ａ、
　５．６．７．８．８６．９−才クタヒドロ−ＩＨ−ピ
ラゾロＣ３，４−ｇ］キノリンとその２Ｈ互変異性体の
混合物（式ＶＩＩにより単一の立体異性体として表わき
れている）が得られる。この化合物は遊離塩基として、
あるいは常法によって導いた二塩酸塩として単離精製さ
れる。この７−カルボン酸エステル（ＶＩＩ）を水素化
金属還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４で還元すると、７位に
ヒドロキシメチル基を有するピラゾロ［３，４−ｇコキ
ノリン（ＶＩＩＩ）が得られ、このヒドロキシ基を次ぎ
に脱離基で置換して化合物（ＩＸ）を得る。ここで言う
脱離基とは、親核性試薬によって容易に置換される基を
意味し、塩素、臭素および他のハロゲン様置換基、例え
ば、トシル（通常ｐ−トルエンスルホニル）、アルキル
スルホン酸残基、ベンゼンスルホン酸残基を含む、　Ｃ
１またはＢｒである脱離基は、ＰＣｌ、、５ＯＣ１，、
ＰＣｌ、、ＰＢｒ　ｓ等との反応によって導入され、ス
ルホン酸残基は、対応するスルホニルクロリドとの反応
によって導入きれる。化合物〈１ｘ）をメチルメルカプ
タン・ナトリウム塩と反応きせると、ＸがＳＣＨ，であ
る化合物（Ｘ）が得られる。
本発明は、以下の実施例および参考例によりさらに説明
される。
実施例 プロピルアミン１０ｍ１とトルエン４００ｍ１の混合物
を氷水浴で冷却し、α−（ブロムメチル）アクリル酸エ
チル１６．５ｇをトルエン５０ｍ１に溶かした溶液を滴
下し、この混液を冷却下に約２５分間攪拌した０次に、
４−ベンゾイルオキシシクロへキサノンｌ１ｇをトルエ
ン７５ｍ１に溶かして滴下し、この混液を窒素気流中還
流温度に約２３時間加熱した。この間、モレキュラー・
シーブ５Ａを入れたソックスレー抽出器を還流冷却器に
つけて水を除いた０反応液を冷却し、濾過し、濾液を蒸
発させて、１−プロピル−３−エトキシカルボニル−６
−ペンゾイルオキシー１．２．３．４゜５．６．７．８
−オクタヒドロキノリンと１−プロピル−３−エトキシ
カルボニル−６−ペンゾイルオキシー１．２，３．４，
４ａ、５Ｊ６，７−オクタヒドロキノリンの混合物を得
た。この残渣をエーテル−クロロホルムに混合し、０〜
５℃で塩化水素ガスを飽和させた。溶媒を傾斜して除き
、結晶性塩酸塩をメタノール１００＋ｎｌに溶かし、テ
トラヒト０フラン３００ｍ１を加えて氷水浴で冷却した
。冷却攪拌下に水素化シアノホウ素ナトリウム１５ｇを
少しずつ加え、その後１．２５時間攪拌し、重炭酸ナト
リウム水溶液を加えた。アルカリ性水溶液を酢酸エチル
で数回抽出し、抽出液を合併し、飽和食塩水で洗い、乾
燥し、溶媒を留去して、トランス−ｄｌ−１−プロピル
−３−エトキシカルボニル−６−ベンゾイルオキシデカ
ヒドロキノリンを得た。これをメタノール４００ｍ１と
２Ｎ＊酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１に溶かし、窒素
気流中常温で６４時間攪拌し、減圧下に揮発分を除いた
。残渣を、エタノール８００ｍ１と１２Ｎ塩酸１５ｍ１
の混液に懸濁して還流温度に加熱し、約３００＋ｎｌの
溶媒を留去した。エタノール３００ｍ１を追加し、モレ
キュラー・シープ３Ａを入れたソックスレー補水器を付
した装置中で２６時間加熱還流した６反応混液を冷却し
、重炭酸ナトリウム水溶液で稀釈し、アルカリ性混液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。フロリシル１５０
ｇ上で、クロロホルムを主溶媒とし、メタノール含量を
２％から１０％に増量しながらクロマトグラフして、ト
ランス−ｄｌ−１−プロピル−３−エトキシカルボニル
−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン１０．３ｇを得た
。
トランス−ｄｌ−１−プロピル−３−エトキシカルボニ
ル−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン８、８ｇを塩化
メチレン４００ｍｌに溶かし、酢酸ナトリウム４．１ｇ
を加えた．次いで、ピリジン塩酸塩−無水クロム酸１０
．８ｇを加え、約２２時間攪拌した．濾過後濾液を減圧
濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、フロリシル１５
０ｇ上でクロマトグラフした．クロロホルムを主溶媒と
し、メタノール含量を１％から２％に増量しながら溶出
した．ＴＬＣによりトランス−ｄｌ−１−プロピル−３
−エトキシカルボニル−６−オキソデカヒドロキノリン フラクションを合併し、溶媒を除去して標題の６−オキ
ソ化合物３．４８ｇを得た。
参考例１ 上記実施例で得たトランス−ｄｌ−１−プロピル−３−
エトキシカルボニル−６−オキソ−３、４，４ａ，５．
６．７．８．８ｍ−デカヒドロキノリン３．４８ｇをジ
メチルホルムアミドのジメチルアセタール２５ｍｌを含
むトルエン１００ｍｌに溶かし、窒素気流中還流温度に
約４４時間加熱し、さらに４日間室温に放置した．溶媒
を減圧留去し、生成したトランス−ｄｌ−１−プロピル
−３−エトキシカルボニル−６−オキソ−７−（ジメチ
ルアミノメチレン）デカヒドロキノリンを含む残渣を、
フロリシル上でクロロホルムを主溶媒とし、メタノール
含量を２％から５％に増加しながら溶出するクロマトグ
ラフィーで精製した．ＴＬＣにより目的とする７−シメ
チルアミノメチレン化合物が含まれることが示されたフ
ラクションを合併し、溶媒を減圧留去した。
トランス−ｄｌ−１−プロピル−３−エトキシカルボニ
ル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒド
ロキノリン２．２４ｇをエタノール１５０ｍｌに溶かし
、ヒドラジン水和物０．４５ｍｌを加え、常温で約１７
時間攪拌した．反応混液を減圧下に蒸発乾固し、トラン
ス−ｄｌ−５−プロピル−７−ニトキシカルボニルー４
．４　ａ．５，６。
７、８．８ａ．９−才クタヒド口−２Ｈ−ピラゾロ［３
、４−ｇ］キノリンとトランス−ｄｌ−５−プロピル−
７−ニトキシカルポニルー４．４ａ．５．６。
７、８．８ａ．９−オクタヒトＯ−１）Ｉ−ピラゾロ［
ｓ，４−ｇ］キノリンの混合物を含む残渣をクロロホル
ムに溶かし、フロリシル３５ｇ上で、２％のメタノール
を含むクロロホルムで溶出するクロマトグラフィーを行
なった．ＴＬＣによって目的とするピラゾロキノリンが
含まれていることが示きれたフラクションを合併し、減
圧蒸発を行ない、エーテルとヘキサンの混液から再結晶
して、トランス−ｄｌ−５−プロピル−７−ニドキシカ
ルボニルー４　、４　ａ、　５　、６　、７　＋　８　
＋　８　ａｌ　９−才クタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３
、４−ｇ　］キノリンとそのＩＨタウトマーを得た。融
点１２５〜１２７℃。
元素分析 計算値、　Ｃ，６５，９５；Ｈ，８，６５５Ｎ、　１４
．４２実験値：　Ｃ，６５，７５ｉＨ，８，４２；Ｎ、
　１４．１６トランスーｄ１−５−プロピル−７−ニト
キシカルポニルー４．４　ａ、５．６．７．８．８ｇ、
９−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノ
リン・二塩酸塩とそのＩＨタウトマー・二塩酸塩の混合
物３　、７ｍｍｏｌ（参考例１で製造）をテトラヒドロ
フラン２００ｍ１に懸濁し、水素化アルミニウムリチウ
ム１ｇを徐々に加えた。この混合物を窒素気流中常温で
約１６時間攪拌した後冷却した。酢酸エチルおよび１０
％水酸化ナトリウム水溶液を順次加えて過剰の水素化ア
ルミニウムリチウムと反応させ、有機金属化合物を分解
する。この混液を水で稀釈し、クロロホルム−イソプロ
パツールで数回抽出した。有機層を合併し、飽和食塩水
で洗滌し、乾燥した。溶媒を除いて得られるトランス−
ｄｉ−５−プロピル−７−ヒドロキシメチル−４，４ａ
ｌＬ６．７．Ｌ８ｍ＋９−才クタヒド口−２Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｇ１キノリンとそのＩＨタウトマーからな
る残渣をエタノールに溶かし、１２Ｎ塩酸０．２ｍｌを
加えた。これを濃縮し、トランス−ｄｌ−５−プロピル
−７−ヒドロキシメチル−４，４ａ、５．６．７．８．
８ａ、９−才クタヒドロ−２８およびＩＨ−ピラゾロＣ
３，４−ｇ　］キノリン・二塩酸塩を得た。メタノール
−アセトンから結晶化して融点２７０〜２７５℃（分解
）の結晶３５０ｍｇを得た。
トランス−ｄｌ−５−プロピル−７−ニドキシカルボニ
ルー４＋４　ａｌ５．６＋７．８．８ａ、９−才クタヒ
ドロ−２Ｈ−ピラゾロＣ３，４−、ｇＥキノリン１．５
５ｇを用いて上記の反応を行ない、テトラヒドロフラン
中で過剰の水素化アルミニウムリチウムで還元する。得
られたトランス−ｄｌ−５−プロピル−７−ヒドロキシ
メチル−４，４ａ、５．６゜７．８，８ａ、９−オクタ
ヒドＤ−ＩＨおよび２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇコキノ
リンをクロロホルム−エタノールから結晶化して融点１
６７〜１６９℃の結晶性物質を得た。
元素分析 計算値：　Ｃ，６７、４３；Ｈ，９，３０；Ｎ、　１６
．８５実験値：　Ｃ，６７，２１；Ｈ，９，１３；Ｎ、
１６．６２見１劉　　　　　　　　　　　＼ トランス−ｄｌ−５−プロピル−７−ヒドロキシメチル
−４，４ｍ、５．６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロ
−ＩＨおよび２Ｈ−ピラゾロ［’３．４−ｇ］キノリン
１　ｍｍｏｌをピリジン１００ｍ１に懸濁し、メタンス
ルホニルクロリド（メシルクロリド）−１ｍｌを加え、
この混合物を常温に一夜放置した。これを種水酸化アン
モニウム水で稀釈し、クロロホルムで数回抽出した。抽
出液を合併し、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留去
した。固体残渣をクロロホルムに溶かし、フロリシル３
０ｇ上でクロマトグラフした。クロロホルムを主溶媒と
し、メタノールの含量を１％から２％に増量しながら溶
出した。ＴＬＣによりトランス−ｄｌ−２−メタンスル
ホニル−５−プロピル−７−メジルオキシメチルー４．
４　ｍ、５．６．７．８．８ａ、９−才クタヒドロ−２
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ　］キノリンを含むことが示
されたフラクションを集め、溶媒を除き、エーテルから
再結晶して、融点１５２〜１５４℃のトランス−ｄｌ−
２−メタンスルホニル−５−プロピル−７−メシルオキ
シメチルー４　＋　４　ａ。
５．６．７．８．８ａ、９−オクタヒドｔｆｆ−２Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｇコキノリンを得た。
元素分析 計算値：　Ｃ，４７，３９；Ｌ　６．７１　；Ｎ、　１
０．３６　；Ｓ、　１５．８１ 実測値：　Ｃ，４７，６０；Ｈ，６，７１；Ｎ、　１０
．３２；Ｓ、　１５．６９ 先のクロマトグラフィーで得た第２のフラクションは、
ＮＭＲにより、トランス−ｄｌ−５−プロピル−７−メ
ジルオキシメチルー２−メタンスルホニル−４，４ａ、
５，６，７，８．８ａ、９−才クタヒド口−２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンとその１−メタンスルホニ
ル−ＩＨ異性体との２：１混合物であることが示された
。
メチルメルカプタン１ｇをジメチルホルムアミド４０ｍ
１に溶かし、氷水浴で冷却し、約１ｇの水素化ナトリウ
ム（５０％油性懸濁物として）を少しずつ加えた。冷浴
を除き、上記で得た少量のトランス−ｄｌ−１−メタン
スルホニル−５−プロピル−７−メジルオキシメチルー
４．４　ａ、５．６゜７．８．８ａ、９−才クタヒド０
−ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含むトラン
ス−ｄｌ−２−メタンスルホニル−５−プロピル−７−
メジルオキシメチルー４．４　ａ、５，６．７，８．８
ｇ、９−才クタヒド口−２Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｇ’
：ｌキノリン０．４ｇをジメチルホルムアミド１０ｍ１
に溶かして加えた。この混合物を常法で約５時間攪拌し
、次いで水で稀釈した。これを酢酸エチルで数回抽出し
、抽出液を水および飽和食塩水で洗滌し、乾燥し、溶媒
を除去して、油状の残渣としてトランス−ｄｌ−５−プ
ロピル−７−メチルメルカブトメチルー４．４　ａ、５
，６．７，８．８ｇ、９−才クタヒド口−ＩＨおよび２
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン０．１７ｇを得た
。この残渣をエタノールに溶かし、塩酸塩およびシュウ
酸としたが、当初はいずれも結晶化しなかった。そこで
、結晶化しなかったシュウ酸塩を水に溶かし、塩基を加
え、エーテルで抽出して遊離塩基を回収したところ、そ
の間に精製されて、エーテルの留去によす、トランス−
ｄｌ−５−プロピル−７−メチルメルカブトメチルー −才クタヒド口−ＩＨおよび２Ｈ−ピラゾロ口３、４−
ｇ］キノリン４０ｍｇが結晶化した．融点１７５〜１７
７°Ｃ。
元素分析 計算値：　Ｃ．６４．４７；Ｈ．９．０２；Ｎ，１５．
０４；５、１１．４７ 実験値：　Ｃ．　６４．　４７；）１．　８．　９６；
Ｎ，　１５．　０９；Ｓ．ＩＬ．２９ この精製きれた遊離塩基のタウトマー混合物をエタノー
ルに溶かして過剰の１２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、塩
酸塩からなる残渣をアセトン−メタノールから再結晶し
た。
元素分析 計算値．　Ｃ．　５１．　ｔ３ｒｎ．　７．　７２ｉＮ
．　１１．　９３；Ｃ１．２０．　１０；Ｓ．９．　１
０ 実験値：　Ｃ．　５０．　８９：Ｈ．　７．　５７：Ｎ
．　１２．　１５；Ｃ１．　２０．　１８　ｉｓ，　９
．　３１上記化合物ＡおよびＢの有用性は、パーキンソ
ン症候群の治療用化合物検定試験において、それらが６
−ヒドロキシドーパミン損傷ラットの回転行動に影響を
及ぼすことによって証明される．この試験に用いるのは
．Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ　ａｎｄ　Ａｒｂｕｔｈｎｏｔ
ｔＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ．　、　２４．　４８５（１９７
０）の方法による点質新線状体損傷ラットである．ドー
パミン・アゴニスト作用を有す化合物は、このラットに
、損傷部位の反対側への回転行動を起こさせる．個々の
化合物によって異なる潜伏期間後、１５分間の回転回数
を数える。
ラット回転試験における、化合物ＡおよびＢの代表的化
合物の成績は第１表に示されている．被試験化合物は水
に溶かし、１　ｍｇ／　ｋｇおよび１００■ｃｇ／　ｋ
ｇの用量でラットの腹腔内に投与した．表の第１欄は、
化合物名、第２欄は回転運動を示すラットの割合（百分
率）、第３欄は潜伏期間直後の１５分間の平均回転数で
ある。
（以下余白） 化合物ＡおよびＢは、プロラクチン阻害剤としても有用
であり、分娩後乳汁分泌や乳漏症などの不適正乳汁分泌
の治療に用いられる０本発明化合物が、プロラクチン濃
度の低下を必要とする状態の治療に有用であることは、
下記の試験によってそれらがプロラクチン阻害作用を示
すことによって証明きれる。
体重的２００ｇのスプラグトウリー系成雄ラットを、射
光制御下（射光は午前６時から午後８時まで）に空調室
内で、実験室用飼料および水を自由に摂取させて飼育し
た。被験化合物投与の１８時間前に、各ラットに、水に
懸濁したレセルピン２ｍｇを腹腔内に注射した。レセル
ピンは、プロラクチン濃度を一定に高く維持するための
ものである。被験化合物は、１０％エタノールに溶かし
、５０　ｗａｇ／ｋｇ、　　０　、５　ｍｇ／ｋｇおよ
び５　ｍｇ／　ｋｇの各用量で腹腔内に注射した。各化
合物は、各用量ごとに１群１０匹のラットに投与し、コ
ントロール群のラット１０匹には等量の１０％エタノー
ルを投与した。投与の１時間後に全ラットを斬首し、血
清１５０μｍを用いてプロラクチン濃度を検定した。
処置ラットにおけるプロラクチン濃度とフントロールラ
ットにおけるそれとの差を、フントロールラットのプロ
ラクチン濃度で割って化合物ＡおよびＢによるプロラク
チン分泌阻害率（Ｘ）を算出した。このプロラクチン阻
害率は第２表に示されている。この表中、第１欄は化合
物名であり、第２．３および４欄は、５０ｍｃｇ／ｋｇ
、　０　、５ｍｇ／ｋｇおよび５　ｍｇ／　ｋｇの各投
与量におけるプロラクチン阻害率である。
（以下余白）

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式で表わされる６−オキソキノリン化合
    物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを表わし；Ｒ＾１
    はＣＯＯＺ’を、Ｚ’はＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルを表わ
    す。）
JP62025530A 1979-01-22 1987-02-05 ６−オキソキノリン化合物 Pending JPS6322073A (ja)

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US506179A 1979-01-22 1979-01-22
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CS (3) CS227009B2 (ja)
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HU180234B (en) 1983-02-28
HU190390B (en) 1986-07-28
ATA21781A (de) 1983-04-15
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PL126234B1 (en) 1983-07-30

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