KR840002068B1 - 1-치환된-3-에톡시카보닐-6-옥소 데카하이드로퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

1-치환된-3-에톡시카보닐-6-옥소 데카하이드로퀴놀린의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(XⅢ) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고, Z'는 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 페닐-치환된-탄소수 1 내지 2의 알킬이다.
본 발명에 따르면, 일반식(XⅢ)의 화합물은 다음 일반식(XⅡ)의 화합물을 피리딘 염산염 및 삼산화 크롬과 반응시킴을 특징으로 하여 제조된다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R 및 Z'는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식에서 "탄소수 1 내지 2의 알킬" 이라는 용어는 메틸 및 에틸을 포함하며, "탄소수 1 내지 3그의 알킬"이란 용어는 또한 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "톨릴"이란 용어는 P,m 및 C-톨릴을포함한다.
본 발명 화합물은 일반적으로 다음 반응도식(Ⅱ)에 기술되어 있는 공정에 따라 제조한다. 이 공정은 단지 하나의 단일입체 이성체 즉 4aβ,8aα 이성체 (브리지 -헤드(bridge-head)의 입체화학에 관련됨)만을 예시한 것이다.
[반응도식 II]
Figure kpo00003
상기식에서,
Z는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 2 내지 3의 알케닐, 탄소수 2 내지 3의 알키닐, 탄소수 5 내지 6의 사이클라 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환 그룹은 메틸, 메톡시, 클로로등이며, 페닐환의 어느 위치에서나 치환될 수 있다)이고,
Z'는 가수분해가 용이한 Z'O-CO 그룹의 부분으로 탄소수 1 내지 2의 알킬, 페닐-치환된 탄소수 1내지 2의 알킬이며, 예를들면 벤질, 펜에틸, P-메톡시벤질, 메틸 또는 에틸이고,
"Hal"은 클로로 또는 브로모이다.
반응도식 (Ⅱ)에 따라, 4-아실옥시사이클로-헥사논을 α-할르-메틸아크릴레이트 에스테르, 예를들면 에틸 에스테르 및 아민 RNH2(여기에서 R은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 알릴 또는 벤질이다)와 반응시킨다. 이 반응의 생성물은 d1-1-치환된-3-에톡시카보닐-6-1,2,3,4,5,6,7,8-시옥타하이드로 퀴놀린 및 d1-1-치환된-3-에톡시-카보닐-6-아실옥시-1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타-하이드로퀴놀린의 혼합물(X)이다(여기에서 점선은 이중결합의 다른 위치를 나타낸다). 이들 이성체의 염산염을 제조한 후 생성된 혼합물을 나트륨 시아노-보로하이드라이드로 환원시켜 트랜스-d1-1-치환된-3-에톡시카보닐-6-아실옥시데카하이드로퀴놀린(XI)을 수득한다. 이 에스테르를 가수분해하여 6-하이드록시 -3-카복실산을 수득한 다음 산존재하에서 에탄올 또는 다른 적합한 알콜로 재에스테르화시켜 신규의 중간치인 트랜스-dl-1-치환된-3-에톡시카보닐-6-하이드록시데카하이드로 퀴놀린 (XⅡ)을 수득한다. 하이드록시 그룹을 사레트 시약(Sarett's Reagent, 피리딘 염산염 및 삼산화크롬)으로 산화시켜 상응하는 신규의 중간체 6-옥소 화합물(XⅢ)을 제조한다.
반응도식(Ⅱ)에서 생성된 일반식(XⅢ)화합물을 중간체로 사용하여 제조되는 다음 일반식(Ia) 및 (Ib)의 최종생성물에 관하여는 따로 출원하였다.
Figure kpo00004
본 발명을 다음 실시예에 의해 더욱 구체적으로 실명한다.
[실시예 1]
n-프로필아민 10ml 및 톨루엔 40ml의 혼합물을 빙수욕 중에서 냉각시키고 여기에 톨루엔 50ml 중의 에틸 α-(브로모메틸) 아크릴레이트 16.5g의 용액을 적가한다.
생성된 혼합물을 약 25분간 냉각 교반시킨 다음 톨루엔 75ml중의 4-벤조일옥시 사이클로헥사논 11g용액을 적가한다.
이 새로운 혼합물을 질소 대기하에서 약 23시간 동안 환류온도로 가열한다. 환류 냉각기는 5A체를 부착시킨 속실렛(Soxhlet) 추출기에 장치하여 물을 제거한다. 반응 혼합물을 냉각하고 냉각된 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시켜서 1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-벤조일옥시-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린 및 1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-벤조일옥시-1,2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린의 혼합물로 이루어진 잔사를 수득한다.
잔사를 에테르-클로로포름 용매 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 0 내지 5℃ 범위의 온도를 유지시키면서 가스상 염화수소로 포화시킨다.
이렇게 하여 형성된 결정성 염산염으로 부터 용매를 경사하여 버리고, 염을 메탄올 100ml에 용해시킨다. THF 300ml를 가하고 생성된 용액을 빙수욕중에서 냉각시킨다.
나트륨 시아노보로-하이드라이드 15g을 교반 냉각시킨 반응혼합물에 소량씩 가한다. 첨가가 끝난 후, 반응혼합물을 1.25시간 더 교반한 다음에 중탄산나트륨 수용액으로 회석한다. 수용성 알카리 혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고, 합한 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음에 건조시킨다.
용매를 증발시켜 트랜스-d1-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-벤조일옥시데카하이드 퀴놀린을 수득한다. 화합물을 메탄올 400ml 및 2N 수산화나트륨 수용액 100ml의 혼합물에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소대기하에 6시간 동안 주위온도에서 교반한 후 휘발성 성분을 진공에서 증발 제거시킨다.
생성된 잔사를 에탄올 800ml 및 12N 염산 15ml에 현탁시키고 에스테르화 혼합물을 환류온도로 가열하고, 약 300ml의 용매를 증류 제거한다.
에탄올 300ml를 더 가하고, 3A체를 부착시킨 속실렛 트랩을 갖춘 장치에서 반응혼합물을 26시간 동안 환류온도로 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 중탄산나트릅 수용액으로 희석하여, 알카리성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고 합한 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 건조시킨다.
클로로포름을 증발시켜 증가량(2 내지 10%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로리실 150g상에서 크로마토그라피 한 후에 상기 가수분해 반응에서 형성된 트랜스-d1-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린을 합유한 잔사 10.3g을 수득한다.
트랜스-dl-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-하이드록시 데카하이드로퀴놀린 8.8g 및 메틸렌클로라이드 400ml로 부터 제조한 용액에 나트륨 아세데이트 4.1g을 가한다음 피리딘 염산염 : 삼산화크롬 10.8g을 가하고 생성된 혼합물을 약 22시간동안 교반한다.
반응혼합물을 여과하고 여액을 진공중에서 농축시킨다. 생성된 농축물을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름용액을 증가량(1 내지 2%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로리실 150g상에서 크로마토그라피한다.
분획을 TLC하면 트랜스-d1-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-옥소데카하이드로퀴놀린이 함유된 것이 확인된다.
본 발명의 목적 화합물인 트랜스-d1-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-옥소-데카하이드로퀴놀린은 다음과 같은 물리적 데이타를 갖는다.
IR(CH3)3: 1715cm-1(케톤중의 카보닐),1725cm-1(에스테르중의 카보닐).
NMR(CDCl3) (60MHz) : 53CPS, 3중선, N-CH2CH2CH3; 77CPS, 3중선,-O-CH2CH3; 250CPS, 4 중선, -O -CH2CH3

Claims (1)

  1. 다음 일반식(XⅡ)의 화합물을 피리딘 염산염 및 삼산화크롬파 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XⅢ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기 식에서
    R은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 알릴 또는 벤질이고,
    Z'는 탄소수 1 내지 2의 알킬 또는 페닐-치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬이다.
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