CS237331B2 - Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline - Google Patents

Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline Download PDF

Info

Publication number
CS237331B2
CS237331B2 CS824439A CS443982A CS237331B2 CS 237331 B2 CS237331 B2 CS 237331B2 CS 824439 A CS824439 A CS 824439A CS 443982 A CS443982 A CS 443982A CS 237331 B2 CS237331 B2 CS 237331B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
trans
pyrazolo
compound
quinoline
alkyl
Prior art date
Application number
CS824439A
Other languages
English (en)
Other versions
CS443982A2 (cs
Inventor
Edmund C Kornfeld
Nicholas J Bach
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS443982A2 publication Critical patent/CS443982A2/cs
Publication of CS237331B2 publication Critical patent/CS237331B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

xylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin a alkandikarboxylových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto· farmaceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogenosulfáty, sulfity, hydrogenosulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenofosfáty, dihydrogenofosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapryláty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, j3-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-1-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.
Sloučeniny obecného· vzorce Ia výše se systematicky nazývají 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo-[3,4-g]chinoliny a sloučeniny obecného vzorce lb 4,4a5,6,7,8,8a,9-oktahydr o-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinoliny.
Tyto strukturní vzorce představují tautomerní pár a tautomery představují struktury, které jsou v dynamické rovnováze. Navíc sloučeniny vzorců Ia a lb výše mají dvě chirální centra na spojení kruhů 8a a 4a. Tak se sloučeniny mohou vyskytovat jako dva racemáty, běžně jmenované jako· trans-dl-racemáty a cis-dl-racemáty. Předpokládá se však, podle nejlepších údajů z 1’0 NMR údajů, že kyanoborohydridový redukční postup, který zavádí atomy vodíku na chinolinový můstek, stupeň v syntetickém postupu používaném pro přípravu výchozích sloučenin vzorců l‘a a I‘b poskytuje trans-spojení dekahydrochinolinu.
Zatímco· byly získány argumenty pro trans-konfiguraci založené na · 13C NMR spektrálních údajích, krystalografická analýza X-paprsky byla provedena na dobře krystalickém enaminoketonu v dekahydrochinolinové řadě používaném jako meziprodukt při syntéze podle vynálezu. Tato analýza X-paprsky jasně ukazuje, že spojení na kruhu v chinolinové části molekuly je trans. Další operace v dekahydrochinolinové molekule pro kondenzaci pyrrazolového kruhu nemění konfiguraci na atomech vodíku na můstku. Je tedy možno· říci, že postupem uvedeným níže se připravuje pouze trans-racemát a sloučeniny vzorců Ia a lb jsou s výhodou uváděny jako trans-dl-stereoisomery. Dva trans-stereoisomery 2H-tautomeru se mohou znázornit v následujících vzorcích Ha a lib
H
(Ila-)
které tvoří racemický pár. Obdobný racemický pár se může znázornit pro 1H tautomer, který odpovídá · obecným vzorcům líc a lid
(llo)
Rezoluce těchto· racemátů na optické antipody se může provádět běžně známým postupem a individuální trans-d- a trans-l-isomery jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Následující sloučeniny spadají do· rozsahu vzorců Ia a lb:
trans-dl-5-ethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydi'b-lH-pyrazolo[ 3,4-g]chinolin, trans-dl-S-methyM—a.S^J^^a^-oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolin sulfát, trans-dl-S-isopropyM,4a,5,6,7,8^,9-0^hydro-2H-pyrazolo [ 3,4- ] chinolin.
Vždy je přítomna rovnovážná směs dvou tautomerů a 2H--automer převažuje v některých tautomerních směsích. Kromě toho není uvedena orientace substituentů ani konfigurace atomů vodíku v poloze 4a a 7a, ale rozumí še, že atomy · vodíku jsou vzájemně trans.
Výchozí sloučeniny použité při postupu podle vynálezu se mohou připravit například reakcí trans-dl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendekahydrochinolinu s hydrazinhydrátem · nebo reakcí trans-dl-l-kyano-6-oxo-7-dimethylaminomethylendekahydrochinolinu s hydrazinhydrátem a následujícím odštěpením kyanoskupiny reakcí se zinkem a kyselinou octovou.
Alkylace postupem podle vynálezu se provádí buď reakcí s nižším alkylhalogenidem, nebo alternativně použitím acetaldehydu, akroleinu nebo propionaldehydu působením hydridu kovu, jako je kyanoborohydrid sodný. Alkylace použitím aldehydu a kyanoborohydridu sodného· se provádí mícháním v alkoholickém rozpouštědle v inertní dusíkové atmosféře. Alkylace použitím nižšího alkylhalogenidu se například provádí při teplotě místnosti v dimethvlformamidu mícháním·· s uhličitanem draselným v inertní atmosféře dusíku.
Jako důkaz použitelnosti sloučenin vzor ců Ia a Ib pro léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňují chování při otáčení. Při tomto · testu se používají krysy připravené postupem podle Ungestedta a Arbuthnotta· Brain Rea. 24, 485 (1970). Sloučeniny, které mají · účinek agonistu dopaminu, způsobují, že krysy . se otáčejí v kruzích proti straně zranění.
Po latenční periodě, která je různá pro různé sloučeniny, se počítá počet otáček po dobu 15 minut.
Výsledky reprezentativní sloučeniny při tomto testu otáčení krys jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Sloučenina se · rozpustí ve vodě a vzniklý vodný roztok se intraperitoneálně injikuje krysám v dávkách 1 mg/kg a 100 ,ag na kg.
V tabulce ve sloupci 1 je uveden název sloučeniny, ve sloupci 2 jsou uvedena procenta testovaných zvířat vykazujících otáčivé chování a ve sloupci 3 je uveden počet otáček pozorovaných v prvých 15 minutách po· konci latenční periody.
Tabulka 1 sloučenina % krys vykazujících otáčivé chování mg/kg 100 /ig/kg průměrný počet otáček na krysu mg/kg 100 ^g/kg trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,88,9-okkahydro-lHa 2H-pyrazolo[3,4-gjchinolin dihydrochlorid 100 75
Sloučeniny vzorců Ia a Ib jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako· takové se mohou použít pro· léčení nevhodných laktací jako je laktace po porodu a gala^o-rtma. Pro důkaz použitelnosti pro léčení nemocí, v nichž je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu sloučeninami vzorců Ia a Ib byla inhibíce prolaktinu prokázána následujícím způsobem.
Dospělí samci krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 g se umístí do klimatizované místnosti s kontrolovaným osvětlením (osvětlení od 6 do 20 hodin] a krysám byl umožněn přístup k laboratornímu krmení a vodě podle libosti. · Každé· kryse se intraptritkneálně injikuje 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací testované sloučeniny. Účelem reserpinu je udržovat hladinu prolaktinu ve stejnoměrně zvýšené hladině. Testované sloučeniny se rozpustí v 10 % ethanolu a intraperítoneálně se injikují v dávkách 50 · /ig/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg. Každá sloučenina se aplikuje v každé dávce skupině 10 krys a kontrolní · skupina 10 samců se ošetří pouze ekvivalentním množstvím. 10 · % ethanolu. Hodinu po ošetření se veškeré krysy zabijí odstřihnutím hlavy á 150 ,ug séra se analyzuje na hladinu prolaktinu.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento· inhibice sekrece prolaktinu přiřadíttlné sloučeninám vzorců Ia a Ib. Tato- procenta inhibice jsou uvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin a ve sloupci 2, 3 a 4 jsou uvedena procenta inhibice prolaktinu v dávkách 50 ^g/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg.
Tabulka 2 sloučenina procento inhibice prolaktinu v dávkách (g/kg 0,5 mg/kg 5 mg/kg trans-dl-5-n-propyl-4,4^,5,(^,7^,í^,í^a,9-okkt^lh^C^ir^-^:lH (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolin dihydrochlorid 'Ví,',>·>
trans-dl-5-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1H- (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolln dihydrochlorid
- 91
84
Při použití sloučenin vzorců Ia a lb pro inhibici sekrece prolaktinu nebo léčení Parkinsonova syndromu nebo· jiných farmakologických účinků se sloučenina vzorce Ia nebo lb výše nebo její sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou aplikuje osobně s Parkinsonismem nebo s potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství účinném pro odstranění některých syndromů nebo; pro snížení hladiny prolaktinu. Orální aplikace je výhodná. Jestliže se používá parenterální aplikace, provádí se - injekce, s výhodou podkožně za použití příslušných farmaceutických prostředků. Ostatní způsoby parenterální aplikace, jako je intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní aplikace jsou stejně účinné. Zejména při intravenózní nebo intramuskulární aplikaci se používají farmaceuticky vhodné soli rozpustné ve vodě. Pro orální aplikaci se sloučenina buď ve formě volné báze, nebo ve formě soli může také smísit se standardní farmaceutickou přísadou a plní se do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo se lisuje do- tablet. Orální dávka se pohybuje v rozmezí od 0,01 do- 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce a parenterální dávka se pohybuje v rozmezí od 0,0025 do- 2,5 mg/kg. Intraperitoneální dávka 10—100 mg/kg trans-dl-5-n-propyl··4,4a,5,6,7,8,8a,9-okkahydro-lHo (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolm dihydrochloridu nezpůsobuje žádné uhynutí, ale dávky 300 mg/kg jsou smrtelné; LD50 se- pohybuje v rozmezí 100—300 mg/kg.
Předložený vynález je ' blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava trans-dl--5n--propy--4,4a,5,6,7,a,aa,9-ok^ahydro-lH- (a 2H)-pyrazolr[3,4-g]chinolinu.
Reakční směs připravená z 6,3 g směsi traIls-dl-5-kyalro-4.4a,5,6,7,a,aa,9-olktahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinollnu a jeho lH-tautomeru, 30 g zinkového prachu, 375 ml kyseliny octové a 75 ml vody se- zahřívá k teplotě varu 16 hodin v atmosféře dusíku. Po této době se filtruje a fitrát se naleje na led. Vzniklá vodná směs se zalkalizuje přidáním 14 N vodného hydroxidu amonného a alkalická fáze se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu.
Organické extrakty se spojí, spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z trans-dl-4,4a,5,6,7,a,aa,9-oktahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinrlinu a jeho 1H-tautomeru. Odparek se rozpustí v 500 ml methanolu, ke kterému se přidá- 1,9 g kyanoborohydridu sodného. Pak se přidá 20 ml propionaldehydu a vzniklá směs se míchá 28 hodin v atmosféře dusíku. Reakční směs se pak naleje do- 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje etherem a etherické etxrakty se vylejí. Vodná fáze se pak zalkalizuje přidáním přebytku 14 N vodného hydroxidu amonného- a vzniklá alkalická fáze se několikrát extrahuje směsí rozpouštědel chlorofo-rm-isopropanol. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek obsahující trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,а^З-оМа!^!'^!!!- a 2Hpyrazolo[3,4-g]chinolin.
Hmotové spektrum M+ = 219.
Odparek se rozpustí v 100 ml vroucího acetonu, ke kterému se přikape 5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se ochladí a takto vzniklé dihydrochloridy trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,a,aa,9-oktahydro-lH- a 2H-pyrazolo[3,4-g]chinolinu se odfiltrují. Výtěžek = 4,6 g, t. t. = 250— —257 °C.
Analýza: vypočteno: 53,43 %C, 7,93 % H, 14,38 % N, 24,26 '% Cl, nalezeno:
53,15 % C, 7,91 % H, 14,47 %)' N, 24,33 '% Cl.
Příklad 2
Příprava trans-d--5-n-propy--4,4a,5,6,7,a,8a,9-oktat^y^d^i^o-lH- (a 2H)lpyrazrlr[3,4lg]chinolinu.
Použitím postupu . podle příkladu 1 se 1,2 gramu směsi trans-dl-5-kyano-4,4a,5,6,7,8,- .
8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g ] chinolinu a směsi jeho ΙΗ-tautomeru nechá reagovat se zinkovým prachem v kyselině octové a získá se trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9ioktai hydroi2Hipyrazolo[ 3,4-g Jchinolin a jeho· 1H-tautomer. Tato směs se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a přidá se 1,7 g uhličitanu draselného. Pak se přidá 0,6 ml n-propyljodidu a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se zředí vodou a vzniklá vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a spojené extrakty se postupně promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· a pak se vysuší. Odpařením ethylacetátu se získá odparek sestávající z trans-dli5inipropyli4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydroi2Hi lpyrazoIo[3,4-gjchiIlolmu a - jeho lH-tauto·meru, která se ' ' čistí chromatografií na 30 g florisilu · použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 2—10 °/o methanolu. Frakce, které podlet chromatografie na tenké vrstvě obsahují trans-dl-5-n-propyF -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydrO’2Hi a lH-pyrazolo[3,4-g]chinolin se spojí a spojené extrakty se odpaří k suchu. Získá se 0,28 g transidl-5-n-propyli4,4a,5,6,7,8,8a,9-ok tahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolinu a jeho lH-tautomery.
Odparek se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá 0,16 ml 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Takto vzniknou dihydrochloridy trans-di-5-n-poopyi-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oki tahydroi2H-pyrazolo[3,4-g|chinolinu a jeho III tautomeru. Reakční · směs se zahustí ve vakuu a koncentrát se zředí etherem. Filtrací se oddělí vykrystalovaný trans-dl-5in-propyli4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- a 2H-pyrazolo[3,4-gjchinolin dihydrochlorid, t. t. = 276—278 °C.
Příklad 3
Trans-d^5ln-pгopyl-4,4a!5,6;7,a,aa,9lOktahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin dihydrochlorid se rozdělí na optické antipody rozpuštěním 10 g sloučeniny v 100 ml vody. K tomuto roztoku se přikapává 50 % vodný K2CO3 až · je roztok bazický na pH papírek. Vodná fáze se pak extrahuje methylenchloridem, organické extrakty se spojí a vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se pak rozpustí ve vroucím· methanolu (asi 5 ml na 0,5 g odparku], K tomuto roztoku se přidá roztok 1,2 molárního ekvivalentu ( — ) vinné· kyseliny v horkém methanolu. Roztok se zahřívá 5 minut k varu a pak se nechá stát asi 18 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený pevný podíl se odfitruje, promyje etherem a vysuší se ve vakuovém exikátoru. Filtráty se uchovají. Pevný podíl se krystaluje (5 ml methanolu na 0,5 g soli) až do konstantní teploty tání anebo optické rotace. Fyzikální data pro· ( — ) isomer jsou uvedena v tabulce I.
Tabulka I
krystalizace č. g t. t. °C [a] o25 (rozpouštědlo)
1 3,1 182—185 —29,75 (CH30H)
2 1,8 185—187 —43,48 (CH3OH)
3 0,6 199—201 —93,24 (H2O)
4 0,13 203—204 —94,55 (H2O)
Filtráty se spojí, odpaří a odparek se krystaluje z methanolu. Získá se 0,08 g látky (t. t. 199—200 °C) (ař]DH2G25 —94,55 °.
Filtráty se znovu spojí, odpaří a rozpustí ve vodě. Roztok se zalkalizuje a extrahuje postupem popsaným výše. Analogickým způsobem jaký je popsán u ( — )-tartrátu vzniká ( + )-tartrát. Fyzikální data pro· ( + Pisomer jsou uvedena v tabulce II.
Tabulka II krystalizace č. g
11,46
20,70
30,15
t. t. °C
173—177
185—188
201—202 [a^ H2O +32,76- +58,44 +93,88
Testy in vitro · prokazují, že ( — )-isomer je aktivní a ( + )liSGmer je inaktivní.

Claims (3)

  1. pRedmét
    1. Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-gjchinolinů .obecných vzorců Ia a Ib kde R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce I‘a nebo I‘b vynalezu š alkylačním činidlem·, načež se popřípadě sloučenina vzorce Ia ' nebo Ib převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se alkyluje sloučenina· vzorce I‘a nebo I‘b alkylhaiogenidem.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reduktivně alkyluje sloučenina vzorce I‘a nebo I‘b příslušným aldehydem a hydridem kovu.
CS824439A 1979-01-22 1979-06-28 Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline CS237331B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US506179A 1979-01-22 1979-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS443982A2 CS443982A2 (cs) 1984-12-14
CS237331B2 true CS237331B2 (en) 1985-07-16

Family

ID=21713955

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824439A CS237331B2 (en) 1979-01-22 1979-06-28 Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline
CS794473A CS227009B2 (en) 1979-01-22 1979-06-28 Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline
CS815158A CS515881A2 (en) 1979-01-22 1981-06-28 Zpusob pripravy oktahydropyrazolo(3,4 g) chinolinu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794473A CS227009B2 (en) 1979-01-22 1979-06-28 Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline
CS815158A CS515881A2 (en) 1979-01-22 1981-06-28 Zpusob pripravy oktahydropyrazolo(3,4 g) chinolinu

Country Status (8)

Country Link
JP (2) JPS55100387A (cs)
KR (1) KR840002068B1 (cs)
AT (1) AT372947B (cs)
BE (1) BE877327A (cs)
CS (3) CS237331B2 (cs)
HU (2) HU180234B (cs)
PL (1) PL126234B1 (cs)
SU (3) SU1360586A3 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59222477A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー トランス−ｄｌ−１−アルキル−６−アルコキシオクタヒドロキノリン
US5472998A (en) * 1994-09-16 1995-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymeric additive for cathodic electrocoating compositions for improved throw power

Also Published As

Publication number Publication date
KR840002068B1 (ko) 1984-11-09
CS443982A2 (cs) 1984-12-14
HU190390B (en) 1986-07-28
AT372947B (de) 1983-11-25
SU1024008A3 (ru) 1983-06-15
CS227009B2 (en) 1984-04-16
ATA21781A (de) 1983-04-15
BE877327A (fr) 1979-12-28
PL126234B1 (en) 1983-07-30
JPS55100387A (en) 1980-07-31
CS515881A2 (en) 1985-09-17
JPS6322073A (ja) 1988-01-29
SU1360586A3 (ru) 1987-12-15
HU180234B (en) 1983-02-28
JPS6231717B2 (cs) 1987-07-09
SU986295A3 (ru) 1982-12-30
KR830010076A (ko) 1983-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL122153B1 (en) Process for preparing novel octahydropyrazolo-/3,4-g/ quinolinesnov
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
JPS6331465B2 (cs)
IL37749A (en) Pyridoquinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
CS238624B2 (en) Production method of chinoline derivatives
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
US4333952A (en) Growth promotors for ruminants
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
CS237331B2 (en) Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline
CS199610B2 (en) Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
NZ205030A (en) Optically pure isomers of trans-1-n-propyl-6oxodecahydroquinoline
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
JPS5825678B2 (ja) オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
US4267331A (en) Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles
SK11594A3 (en) (+) and (-) 10-(1-azabicyclo (2.2.2.) oct-3-yl methyl)-10 h-phenothiazine quaternary ammonium derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
DK164867B (da) Pyrimidooe4,5-gaaquinolin-derivater eller salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende disse
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPH0662618B2 (ja) オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造
CS235078B2 (en) Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation