Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oktahydropirazolo[3,4-g]chinolin o ogól¬ nych wzorach la i Ib, w których R oznacza gru¬ pe, alkilowa o 1—3 atomach wegla a R1 oznacza grupe CHgSCHj, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie a R1 oznacza -C(= 0)-O- -alkilowa o 1—2 atomach wegla w czesci alkilo¬ wej poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reak¬ cji z wodtorkiem metalu, po czym otrzyma¬ ne zwiazki o wzorach la i Ib, w których R1 ozna- cm grupe Cl^OH a R ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji i chloranem alkanosulfo- nylu o 1—3 atomach wegla, otrzymujac zwiazki posrednie o wzorach la i Ib, w których R1 ozna¬ cza grupe OS02-alkilowa o 1—3 atomach wegla, które 2 kolei poddaje sie reakcji z merkaptanem metylowym ewentualnie w postaci soli zasadowej i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami, poddajac reakcji wolna zasade z odpowiednim kwasem w rozpuszczalniku orga¬ nicznym.Zwiazki o wzorach la i Ib oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole sa przydatne glównie jako srodki o dzialaniu agonistycznym wzgledem dopaminy. 10 15 25 10 Okreslenie „grupa alkilowa o 1—2 atomach we¬ gla" oznacza grupe metylowa i etylowa, a okres¬ lenie „grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla" ozna¬ cza równiez grupe propylowa oraz grupe izopro- pylowa.Do dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorach la i Ib naleza sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, brornowodórowy, jodowodorowy, azotawy, fosfora¬ ny i tym podobne, jak równiez sole z nietoksycz¬ nymi kwasami organicznymi takimi jak mono i dwukarboksylowe kwasy alifatyczne, fenylopod- stawione kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hy- droksyalkanokarboksylowe i hydroksy alkanodwu¬ karboksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe.Do takich dopuszczalnych w farmacji- soli na¬ leza zatem siarczany, pirosiarczany, wodorosiarcza¬ ny, siarczyny, wodorosiarczyny, azotany, fosfora¬ ny, jednowodorofosforany, dwuwodorofosforany, metalofosforany, pairofosforany, chloaftp, bromki, jodki, fluorki, octany, projpdioniany, kapryinaany, kaprylany, akrylany,, mrówczany, izoimaslany, ka- proniany, heptaniany, propiolany, sczawdany, rnalo- niany, bursztyndainy, suberyndainy, sebacyniany, fu- marany, maleiniany,, migdalany, sole kwasu etyino- 1,2-dwukarboksylowegiO, butyno-l,4-dwukarboilcsy- lowego, benzoesany, ehlorobenzoesany, metyloben- zoesany, duwnitroibenzoesany, hydroksyben^oesany, 126 234126 234 metoksybenzoesany, ftalainy, terefitalany, benzosul- fomiaaiy, toluenosulforiiiainy, chlorobenzenicsulfoinia- ny, fenyloamaslaay, cytryniany, mleczany, p-hydiro- ksymaslany, hydrpksyoctainy, jiaiblczany, winiany, metanosulfoniany,l propcnasulfomany, naiftalenó-1- -sulfoniany, naftaIeno-2-sulfoniany ii tym podobne sole.Systematyczna nazwa zwiazków o wzorze la brzmi: 4,4ai,5,6,7,8,8a,9-0!kitahydro-lH-ipiirajzoLoi[3,4- -g]chinolony} zas zwiazków o wzorze lb — 4,4a,- 5,6,7,8,9-oktahydro-2H-pirazolo[3,4-g]chi.noliny. Obie te struktury odpowiadaja parze zwiazków tauto- merycznych i zwiazki te. pozostaja ze soba w sta¬ nie równowagi dynamicznej.W zwiazkach o wzorach la i lb, w których R1 oznacza atom wodoru, wystepuja dwa centra chi- ralaosci na weglach wspólnych dla obu pierscie¬ ni, to znaczy w polozeniach 8a i 4a. Tak wiec zwiazki te wystepuja w dwu postaciach racemicz- nych okreslanych-zazwyczaj jako trans-DL-rave- mat oraz cis-DL-racemat.Panuje jednakze przekonanie, zgodne z wiary¬ godnymi wynikami analizy metoda magnetyczne¬ go rezonansu jadrowego 130 NMR, ze w procesie redukcji z zastosowaniem cyjanooorowodorku, w wyniku którego sporzadza sie atomy wodoru w polozeniu przy atomach mostkowych pierscieni chinoliny, stosowanym w postepowaniu prowadza¬ cym do wytworzenia zwiazków o wzorach la i lb, otrzymuje sie dekahydrochinoline o konfiguracji trans.Poniewaz argumentacja na rzecz konfiguracji trans oparta na wynikach analizy wTidma magne¬ tycznego rezonansu jadrowego 13C NMR, nie jest jednoznaczna w sposób oczywisty, przeprowadzo-. no równiez badariia krystalograficzne metoda ana¬ lizy rentgenowskiej, przy czym do tych badan wzieto drobriotkrysfcalicizny amiinoketon z serii zwiaz¬ ków pochodnych dekahydrochinoliny (zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza CH^).Analiza rentgenowska jasno wykazuje, ze po¬ laczenie pierscieni w reszcie chinolinowej ma kon¬ figuracje trans. Dalsze operacje, prowadzace do skondensowania z pierscieniem chinoliny piers¬ cienia pirazolowego nie zmieniaja konfiguracji atomów wodoru wystepujacych przy mostkowych atomach wegla w pierscieniu chinoliny. Tak wiec sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wy¬ lacznie trans racemat a zwiazki o wzorach la i lb korzystnie stanowia trans-DL-stereoizomery.Dwa trans steroizomery tautomeru 2H przedsta¬ wiaja wzory 2a i 2b reprezentujace pare zwiaz¬ ków racemicznych. Podobna pare zwiazków race- micznych tautomeru lii przedstawiaja wzory strukturalne 2c i 2d. ? Takie racematy mozna rozdzielic znanymi spo¬ sobami na antypody optyczne otrzymujac odrebne izomery trans-D i trans-L.W zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku,' w których R1 oznacza grupe CH2SCH3, tzn. podstawnik inny niz atom wodoru, wystepu¬ je trzecie centrum chiralnosci na weglu w polo¬ zeniu C-7.Obecnie uwaza sie, ze konfiguracja podstawnika wystepujacego w polozeniu 7 ma charakter 15 25 40 45 50 55 60 w glównej mierze konfiguracji (3 w stosunku (Ja wodoru w polozeniu 8a o konfiguracji a jak we wzorze 2a.W zwiazku o wzorze 2b, o strukturze bedacej lustrzanym odbiciem omówionej przed chwila struktury, podstawnik R1 ma konfiguracje a w sto¬ sunku do podstawnika w polozeniu. 8a o konfigu¬ racji (3. Tak wiec trans-DL-7 — podstawiane — oktahydiropirazolotS^^glchiinoiLny :o wzorach la i lb wytwarzane sa glównie w postaci pojedyn¬ czego racematu lub pary diastereoizomerów.Przykladami zwiazków o wzorach la i lb sa maleinian trans-L-5-allilo-7-metylomerkaptomety- lo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-ok1tahydro-2H-piraizolo-[3,4-g]chi- noliny i trans-DL-7-metylomerkaptometylo-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-akitahydro-lH-p!;ir.£!Z!Of^ Pod kazda z wymienionych wyzej nazw zwiaz¬ ków nalezy rozumiec równiez drugi tautomer, po¬ niewaz zawsze wystepuje równowagowa miesza¬ nina dwóch tautomerów.W przypadku niektórych mieszanin tautomerycz- nych tautomer 2H stanowi przewazajaca zdecydo¬ wanie postac.Ponadto wymieniajac powyzsze zwiazki nie po¬ dano orientacji poszczególnych podstawników ani nie podano konfiguracji atomów wodoru przy weglach w polozeniu 4a i 8a lecz rozumie sie, ze wodory w tych pozycjach maja konfiguracje trans w stosunku do siebie nawzajem oraz, ze podstaw- . nik w polozeniu 7 ma konfiguracj.e, „trans" w sto¬ sunku "do" atomu "wodofu" w 'polózlemu 8a, to zna¬ czy, kiedy wodór w polozeniu 8a ma konfigura¬ cje a to podstawnik w polozeniu 7 ma konfigu¬ racje P, zas gdy atom wodoru w polozeniu :8a.-ma konfiguracje ft,. to podstawnik w polozeniu 7 ma. konfiguracje a.Zwiazki wyjsciowe i produkty o wzorach . la i lb wytwarza sie postepujac jak przedstawiono na schematach 1 i 2. Postepowanie zilustrowano na przykladzie tylko jednego, pojedynczego stere- oizomeru {odnosnie stereochemii mostku weglowe¬ go w reszcie chinolinowej) — izomeru o konfigu¬ racji P w polozeniu 4a oraz konfiguracji a w por lozeniu 8a.Na schemacie 1 symbol Z-CO oznacza aeylpwa• grupe ochronna, gdzie Z Oznacza grupe alkilowa. o 1^-3 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—3 atomach wegla, grupe aklinylowa o 2—3 -atomach^ wegla, grupe cykloalkilowa o .5—6 atoniach we¬ gla, grupe fenylowa lub podstawiona grupe, feny- lowa, przy czym jako podstawnik moze wystepo¬ wac grupa metylowa, metoksylowa, atom chloru i tym podobne w dowolnym polozeniu pierscienia; fenylowego. , Grupe Z-CO stanowic moze, przykladowo,.grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, propiolilo- wa, akrylilowa, benzoilowa, p-tolilowa, o-chloro- benzoilowai, z^metoksybenzoilowa i tym podobne^ Hal oznacza atom chloru lub bromu, Z* stanowi, czlon ulegajacej hydrolizie grupy ZO-CO, .taki jak grupa alkilowa o 1—2 atomach wegla, grupa, alkilowa o 1—2 atomach wegla podstawiona gru¬ pa fenylowa, przykladowo taki jak grupa benzy¬ lowa, fenetylowa, p-metoksybenzylowa, metylowa lub etylowa*186 234 Zgodnie ze schematem 1,4-acyloksycykloheksa- non o wzorze 4 poddaje sie reakcji z estrem a- -chlarowcoirety locfcrylanowym, przykladowo z es¬ trem etylowym oraz amina o wzorze RNH2, w któ- tym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla. Produktem tej reakcji jest mieszanina DL-l-(pods'.?.w:onej)-3-etoksykarbonylo-6-acyloksy- -1,2,3,4,5.6,7,8-oktuhydrochinoliny i DL-l-(podsta- wionej)-3-etoksykarbonylo-6-acyloksy-l,2;3,4,4a,5,6- 7-oktahydrochi:ioliny o wzorze 5, w którym linia przerywana (kropkowana) wskazuje alternatywne polozenie wiazan podwójnych.Otrzymane izomery przeksztalca sie w sole ad¬ dycyjne z kwasem chlorowodorowym i uzyskana mieszanine poddaje sie redukcji przy uzyciu cy- janoborowodorku sodowego, otrzymujac trans-DL- -l-(podstawiona)-3-etoksykarbonylo-6-acyloksy-de- kahydrocbinolrie (wzór 6).W wyniku hydrolizy tego dwuestru otrzymuje sie kwas 6-hydroksy-3-karboksylowy a ponowna - reestryfikacja grupy karboksylowej przy uzyciu etanplu ;luW innego odpowiedniego alkoholu w obecnosci kwasu prowadzi do uzyskania nowe¬ go zwiazku posredniego: trans-DLi-lrpodstawionej- -3-etoksykarbonylo-6-hydroksydekahydrochinoliny (wzór 7). Utleniajac grupe hydroksylowa odczyn¬ nikiem Saretta (chlorowodorek pirydyny i trój¬ tlenek chromu) otrzymuje sie odpowiedni nowy posredni 6-keto-zwiazek (wzór 8).Dzialajac na 6-keto-pochodna ace^alsm dwa- metyloformamidu, korzystnie dwumetylowym ace¬ talem dwumetyloformamidu, w wyniku reakcji zachodzacej w polozeniu 7 (sasiednim do grupy ketonowej) otrzymuje sie jako nowy zwiazek po¬ sredni, trans-DlAMpodstawionaJ-S-etoksykarbony- lo-6-keto-7- chinoline (wzór 9). Poddajac ten zwiazek reakcji z wodzianem hydrazyny otrzymuje sie mieszanine zawierajaca trans-DL-5-(podstawiona)-7-etoksykar- bonylo-4-4a,5,6,7,8,aa,9-oktahydro-lH-pirazolo[3,4-g]- chinoline i jej tautomer 2H (podstawiony wzorem 10 jako pojedynczy stereoizomer). Otrzymany zwiazek wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub w postaci dwuchlorowodorku wytworzonego w znany sposób.Acetale dwumetyloformamidu' stosowane przy wytwarzaniu zwiazku o wiórze 10 maja budowe okreslona ogólnym wzorem (CH3)2N-CH-(OZ")2, w którym Z" oznacza grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 3—4 atomach wegla, grupe alkinyIowa o 3-^4 atomach wegla i tym po¬ dobne.Korzystnie stosuje :* sie jeden z dostepnych w handlu acetali dwumetyloformamidu, to znaczy acetal dwumetylowy, dwuetylowy, dwuizopropylo- wy, dwubutylowy, dwucykloheksylowy, dwupropy- lowy lub dwuneopentylowy.; We wzorze 10, R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla. .Oktanydropirazolo[3,4-g}chinolina o wzorze 10 stanowi pojedynczy tautomer, tauto¬ mer 2H;(z wodorem w polozeniu 2 pierscienia pi- razolswego) i tylko jeden diastereoizomer. Wytwa¬ rza- sie jednak równiez zwiazek o strukturze sta¬ nowiacej lustrzane odbicie omówionej struktury 15 20 25 30 35 40 45 okreslonej wzorem 10 i zwiazek ten objety jest równiez zakresem wynalazku. Na podstawie ana¬ logii do D-ergoliny, istnieje przekonanie, ze dia- stereoizomer o wzorze 10 jest izomerem przeja¬ wiajacym wlasnosci agonistyczne wzgledem do¬ paminy.Racemiczna mieszanina izomerów trans-DL, za- wiarajaca zwiazek o wzorze 10 i zwiazek stano¬ wiacy lustrzane odbicie zwiazku o wzorze 10, przejawia równiez wlasnosci agonistyczne wzgle¬ dem dopaminy, i jest oczywiscie stosowana ze wzgledu na te wlasnosci, mimo iz pozadana ak¬ tywnosc przejawia tylko jeden skladnik tej mie¬ szaniny.Zwiazki o wlasnosciach agonistycznych wzgledem dopaminy, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, o wzorach la i Ib, w których R1 oznacza grupe CH2SCH3 wytwarza sie ze zwiazków o wzo¬ rze 10, zgodnie z postepowaniem zilustrowanym na schemacie 2. Symbol Y oznacza grupe odszcze- pialna, tj. grupe OS02-alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe S02-alkilowa o l—3 ato¬ mach wegla, zas X oznacza grupe SCHj. I na tym schemacie uwzgledniono tylko jeden tauto¬ mer, tautomer 2H.Pondto tautomer ten istnieje w postaci race- micznej,a tylko jeden diastereoizomer zostal przed¬ stawiony w tym schemacie — izomer o konfigu¬ racji p w polozeniu 4a, o konfiguracji (3 w polo¬ zeniu 7 i o konfiguracji a w polozeniu 8a.W wyniku przedstawionych reakcji otrzymuje sie równiez zwiazek stanowiacy lustrzane odbicie omówionego wyzej zwiazku, poniewaz równiez zwiazek posredni o wzorze 10 stanowi mieszanine dwu zwiazków bedacych swymi odbiciami lustrza¬ nymi.Mieszaniny racemiczne trans-DL .• izomerów o wzorze 13 sa przydatne jako srodki o dzialaniu agonistycznym wzgledem dopaminy, poniewaz za¬ wieraja one zwiazek aktywny w stosunku do do¬ paminy. Mieszaniny racemiczne zwiazków posred¬ nich o wzorach 11, 12 i 13 sa przydatne ponie¬ waz zawieraja, kazda, diastereoizomer, który daje sie chemicznie przeksztalcic w zwiazek o wlas¬ nosciach agonistycznych wzgledem dopaminy.Zgodnie z postepowaniem zilustrowanym na schemacie 2, ester kwasu kanboksylowego, z ugru¬ powaniem estrowym w polozeniu 7 trans**DL-6- - zolop^-glchinoliny poddaje sie redukcji przy uzy¬ ciu wodorku metalu jako srodka redukujacego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, uzyskujac odpowiednia pochodna pirazolo[3,4-g)chinoliay z grupa hydroksymetyIowa w polozeniu 7 (zwiazek o wzorze 11). Tak wprowadzona grupa hydroksy¬ lowa jest nastepnie wymieniona przez grupe alki- losulfonyloksylowa, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 12. Grupy estrów sulfomanowych wpro¬ wadza sie na drodze reakcji z odpowiednimi chlor¬ kami sulfonylowymi.W wyniku reakcji zwiazku o wzorze 12 z mer- kaptanem metylowym lub jego sola sodowa lub z jego innymi solami zasadowymi otrzymuje sie zwiazki o wzorach la i Ib, w których X oznacza grupe SCHy W takim alkalicznym srodowiskularm reakcji nastepuje równiez hydroliza grup sulfo¬ nyIowyeh obecnych ewentualnie w pierscieniu pi- razolowym, z wytworzeniem mieszaniny tautrme- rów zwiazku o budowie okreslonej wzorem 13 (na podanym schemacie podano dla uprosizczeaiia jedynie jeden tautomer, tautomer 2H).Dowód uzytecznosci zwiazków o wzorach la i Ib stanowi stwierdzony wplyw tych zwiazków na sklonnosc szczurów do obracania sie wywola¬ na dzialaniem 6-hydroksydopaminy w postepowa¬ niu testowym opracowanym dla wykrywania zwiazków przydatnych w leczeniu parkinsonizmu.W tescie tym wykorzystano szczury, którym usz¬ kodzono istote czarna nadprazkowia, przygotowa¬ ne do badan wedlug metody Ungerstedfa i Ar- buthnotfa, Brain Res., 24, 485 (1970).Zwiazek o dzialaniu agonistycznym wzgledem dopaminy powoduje, ze szczury obracaja sie kon- Tablica 15 tralatefalnie w stosunku do strony obrazania. Po okresie utajnienia, który zmienia sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku, zlicza sie ilosc obrotów w okresie 15 minut.Wyniki uzyskane z testowania reprezentatyw¬ nych zwiazków o wzorach la i Ib zgodnie z pró¬ ba sklonnosci szczurów do obracania sie podano w tablicy 1. Badane zwiazki rozpuszczono w wa¬ dzie i wodny roztwór wstrzykiwano szczurom do- otrzewnowo w dawce 1 mg/kg oraz 100 mg/kg masy ciala.W tablicy 1 w kolumnie 1 podano nazwe bada¬ nego zwiazku, w kolumnie 2 — procent badanych zwierzat przejawiajacych sklonnosc do obracania sie, a w kolumnie 3 — srednia ilosc obrotów ob¬ serwowanych w ciagu pierwszych 15 minut po zakonczeniu okresu utajania. 1 Nazwa zwiazku Dwuchlorodowodorek trans-DL-5-propylo-7-metylomer- kaptometylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-óktahydro- -1-H- oraz 2-H-pi- razolo-[3,4-g]chinoliny % szczurów przejawia¬ jacych sklonnosci do obracania 1 mg/kg | 100 mg/kg 100 50 Srednia liczba obrotów na jednego szczura 1 mg/kg 81 100 mg/kg 67 Zwiazki o ogólnych wzorach la i Ib sa równiez przydatne jako inhibitory prolaktyny i jako ta¬ kie moga byc stosowane do leczenia niewlasciwej laktacji, takiej jak poporodowe wydzielanie mle¬ ka lub mlekotok. Dowód przydatnosci tych zwiaz¬ ków w leczeniu przypadków, w których pozadane jest obnizenie poziomu prolaktyny, stanowi wplyw inhibitujacy badanych zwiazków na prolaktyne, wykazany w nizej omówionej próbie.Dojrzale samce szczurów szczepu Sprague-Daw- ley, o wadze okolo 200 g zamknieto w klimaty¬ zowanym pomieszczeniu z regulowanym oswietle¬ niem (swiatlo od 6 rano do 8 po poludniu) oraz karmiono pozywka laboratoryjna i pojono woda w dowolnej ilosci. Kazdemu szczurowi wstrzyk¬ nieto dozylnie 2,0 mg trezepiny w postaoi wodnej zawiesiny na 18 godzin przed podaniem badanego zwiazku. Podanie rezerpiny mialo na celu utrzy¬ mywanie podwyzszonego równomiernie u wszyst¬ kich zwierzat poziomu prolaktyny. Badane zwiaz¬ ki rozpuszczono w 10% roztworze etanolu i wstrzy¬ kiwano dootrzewnowo w dawkach 50 mg/kg, 0,5 mg/kg oraz 5 mg/kg. Kazdy z badanych zwiazków, w kazdej dawce podany byl 10 szczu¬ rom; a grupa kontrolna 10 szczurów otrzymala równowazna ilosc 10% roztworu etanolu. Po uply¬ wie 1 godziny od podania badanych leków wszyist- kie szczury usmiercono przez odciecie glów i po¬ brano 150 ul próbki surowicy w celu ustalenia poziomu prolaktyny.Róznica pomiedzy poziomem prolaktyny u szczu¬ rów, którym podano badane zwiazki i u szczurów z grupy kontrolnej, podzielonym przez poziom prolaktyny u zwierzat kontrolnych wskazuje pro¬ centjaLhaanowania wydzielania prolaktyny, który 35 przypisuje sie dzialaniu zwiazków o wzorach la i Ib. Ustalone procenty zahamowania podano w ta¬ blicy 2. W tablicy tej w kolumnie 1 podano nazwe badanego zwiazku, w kolumnie 2, 3, 4 — procenty zahamowania wydzielania prolaktyny przy daw¬ kach badanego zwiazku równy 50 mg/kg, 0,5 mg/kg i 5 mg/kg.Tablica 2 45 w | Nazwa zwiazku Trans-DL-5-pro- pylo-7-metylo- merkaptometylo- -4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahydro-lH oraiz 2H-piraizo- lo[3,4-g]chinolina Procent zahamowania pro¬ laktyny przy podanej dawce 50 mg/kg — 0,5 mg/kg 48 5 mg/kg 73 " W celu zastosowania zwiazków o wzorach la i Ib do zahamowania wydzielania prolaktyny lub leczenia syndromu Parkinsona lub tez spowodo¬ wania innego dzialania farmakologicznego, zwiaz¬ ki o wzorze la i Ib lub ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole podaje sie cier^ piacym na chorobe Parkinsona lub osobnikom wymagajacym obnizenia poziomu proslaktyny, w ilosci skutecznej dla leczenia parkinsonizmu lub wywolania pozadanego obnizenia poziomu pro^ laktyny. Korzystnie zwiazki wytwarzane sposofoeim wedlug wynalazku podaje sie doustnie. Przy pod¬ dawaniu pozajelitowym, korzystne jest wstrzyki*.126 234 li wanie podskórne przy uzyciu odpowiedniego pre¬ paratu farmaceutycznego.Inne sposoby podawania tych srodków droga pozajelitowa, jak podawanie dootrzewnowe, do¬ miesniowe lub dozylne, sa równiez skuteczne. 5 W szczególnosci przy podawaniu dozylnym lub domiesniowym stosuje sie rozpuszczalna w wodzie, dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól.*Do podawania doustnego nadaja sie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku zarówno 1Q w postaci wolnej zasady jak i w postaci soli i moga byc one zmieszane ze standardowymi za¬ robkami farmaceutycznymi i zamkniete w zela¬ tynowych kapsulkach lub sprasowane w tabletki.Dawka doustna wynosi okolo 0,01 do 10 mg/kg 15 wagi ssaka, a dawka pozajelitowa od okolo 0,0025 do 2,5 mg/kg masy ciala.Dootrzewnowe dawki dwuchlorowodorku trans- -DL-5-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- oraz 2H-pirazolo[3,4-g]chinoliny rzedu 10—100 mg/kg M nie powoduja przypadków smierci, lecz dawki rze¬ du 300 mg/kg masy ciala dzialaja smiertelnie, przy czym wskaznik LD50 wynosi 100^300 mg/kg.Wynalazek ilustruje nastepujacy przyklad.Przyklad. Wytwarzanie trans-DL-5-propylo- » -7-etoksykarbonylo-4,4a,5,6,7,3,8a,9-oktahydro-lH (i 2H)-pirazolo[3,4-g]chinoliny.Mieszanine 10 ml propyloaminy i 400 ml tolu¬ enu ochlodzono w mieszaninie wody z lodem.Dodano do niej po kropli roztwór 16,5 g a-(bromo- *° metylo)akrylanu etylu. Otrzymana mieszanine mieszano i chlodzono w ciagu okolo 25 minut.Nastepnie dodano po kropli roztwór 11 g 4-ben- zoiloksycykloheksanonu w 75 ml toluenu. Te no¬ wa mieszanine ogrzewano w temperaturze wrze- » nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 23 godzin.Chlodnice zwrotna wyposazono w nasadke ek¬ strakcyjna Soxhleta, wypelniona sitami moleku¬ larnymi typu 5A w celu usuniecia wody. Nastep- 40 nie mieszanine reakcyjna ochlodzono i przesaczo¬ no. W pozostalosci po odpedzeniu rozpuszczalni- ników znajdowaly sie l-propylo-3-etoksykarbony- lo-e-benzoilo-l^jS^^je^jS-oktahydrochinolina oraz l-propylo-S-etoksykarbonylo-e-benzoiloksy-l^^^,- « 4a,5,6,7-oktahydrochinolina. Pozostalosc te roz¬ puszczono w mieszaninie eter-chloroform i otrzy¬ many roztwór nasycono gazowym chlorowodorem, utrzymujac temperature reakcji w granicach 0— —5°C. Rozpuszczalnik zdekantowano znad krysz- w talów chlorowodorków tak otrzymanych. Chloro¬ wodorki rozpuszczono w 100 ml metanolu, dodano 300 ml THF i koncowy roztwór ochlodzono w mie¬ szaninie wody z lodem. Podczas mieszania i ochlo¬ dzenia dodano nastepnie porcjami 15 g cyjanobo- « rowodorku sodowego, po czym mieszanine reak¬ cyjna mieszano przez dalsze 1,25 godziny i roz¬ cienczono nastepnie wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego. Wodna akaliczna mieszanine ekstrahowano dalej kilkakrotnie octanem etylu, 6» ekstrakty polaczono i przemyto nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego i osuszono.Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymano trans- -DL-l-propylo-3-etoksykarbonylo-6-benzoiloksyde- kahydrochinoline. Zwiazek ten rozpuszczono w w mieszaninie 400 ml metanolu i 100 ml 2N .wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 64 godzin i po tym czasie lotne substancje usunieto przez odparowanie pod próznia. Otrzy¬ mana pozostalosc rozpuszczono w 800 ml etano¬ lu i 15 ml wodnego roztworu kwasu solnego. Mie¬ szanine estryfikacyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i oddestylowano okolo 300 ml rozpuszczalnika. Nastepnie dodiajno dalsze 300 ml etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 26 godzin w aparaturze wyposazonej w nasadke ek¬ strakcyjna Soxhleta wypelniona sitami molekular¬ nymi typu 3A. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, rozcienczono wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i alkaliczna mieszanine ekstrahowano kilkakrotnie chloroformem. Ekstrakty chlorofor¬ mowe polaczono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono.Po odpedzeniu chloroformu otrzymano 10,3 g po¬ zostalosci zawierajacej trans-DL-l-propylo-3-eto- ksykarbonylo-6-hydroksydekahydrochi,noline wy¬ tworzonej w powyzszej hydrolizie, po chromato¬ grafii na 150 g preparatu, z uzyciem chloroformu zawierajacego zwiekszajace sie (2—10%) ilosci me¬ tanolu jako eluenta.Przygotowano roztwór z 8,8 g trans-DL-1-pro- pylo-3-etoksykarbonylo-6-hydroksydekahydrochino- liny i 400 ml dwuchlorometylenu i dodano don 4,1 g octanu sodowego. Nastepnie dodano 10,8 g odczynnika chlorowodorek pirydyny: trójtlenek chromu i otrzymana mieszanine mieszano w ciagu okolo 22 godzin, po czym przesaczono i przesacz zatezono pod próznia. Otrzymany koncentrat roz¬ puszczono w chloroformie i roztwór chloroformo¬ wy poddano chromatografii na 150 g preparatu flonsilu z uzyciem chloroformu zawierajacego zwiekszajace sie {1—2%) ilosci metanolu jako elu¬ enta. Frakcje, w których metoda chromaitpgrafii cienkowarstwowej stwierdzono obecnosc trans-DL- -propylo-6-ketodekahydrochinoliny wytworzonej w powyzszej reakcji, polaczono i przemyto roz¬ puszczalnik otrzymujac 3t48 g 6-ketozwiazku.Zwiazek ten rozpuszczono w 100 ml toluenu za¬ wierajacego 25 ml dwumetyloacetalu dwumetylo- formiamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 44 godzin i pozosta¬ wiono w temperaturze pokojowej przez nastepne 4 dni.Lotne skladniki usunieto przez odparowanie pod próznia i pozostalosc zawierajaca trans-DL-1-pro- pylo-3-etoksykarbonylo-6-keto-7-(dwumetyloamino- metyleno)dekahydrochinoline wytworzona w po¬ wyzszej reakcji oczyszczono poddanie chloroform- mowego roztworu tego zwiazku chromatografii na preparacie z uzyciem chloroformu zawierajacego zwiekszajace sie ilosci (2^5%) metanolu jako elu¬ enta.Frakcje, w których metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stwierdzono obecnosc zadanego 7- -dwumetyloaminometyleno-zwiazku, polaczorw i usunieto z nich rozpuszczalnik.fi 12« 231 12 Przygotowano roztwór z 2,24 g trans-DL-1-pro- pylo-3-etoksykarbonylo-6-keLo-7-dwumetylamino- metyleno-dekahydrochinoliny i 150 ml etanolu i dodano don 0,45 ml wodzianu hydrazyny i otrzy¬ mana mieszanine mieszano w temperaturze oto¬ czenia w ciagu okolo 17 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna odparowano do sucha pod próznia. Po¬ zostalosc zawierajaca mieszanine trans-DL-5-pro- pylo-7-etoksykarbonylo-4,4a,5,6,7J8,8a,9-oktahydro- -2H-pirazolo[3,4-g]chinoliny oraz trans-DL-5-pro- pylo-7-etoksykarbonylo-4;4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro- -lH-pirazolo[3,4-g]chinoliny rozpuszczono w chlo¬ roformie i otrzymany roztwór poddamo chromato¬ grafii -na 35 g preparatu florisdi z uzyciem chlo¬ roformu zawierajacej 2% metanolu jako eluemta.Frakcje, w których metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stwierdzono obecnosc zadanej pira- zolochinoliny, polaczono i usunieto rozpuszczalnik pod próznia.Rekrystalizacja z mieszaniny eteru i heksanu pozwolila otrzymac trans-DL-5-pa*opylo-7-etoksy- karbonylo-4,4a55,6,7,8,8a;9-oktahydro-2H-pirazolo- [3,4]chinoline oraz lH-tautomer o temperaturze topnienia 125—127°C.Analiza: obliczono: C 05,95% II 8,65% N 14,42% z-.ialezio-no: C 65,75% H 8,42% N 14,16% Wytwarzacife trans-DL- 5-propy 1o-7-hydroksymc- tylo-4)4aJ5,6,7,8,8al,9-oktahydro-lH (i 2H)-puraiZjDlo- [3,4-g]chdTioliny.Mieszanine dwuchlorowodorku trans-DL-5-pro- pylo-7-etoksykarbonylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro- -2H-pirazolo-[3,4-g]chinoliny oraz dwuchlorowodor¬ ku jej tautometru-lH (3,7 milimoli) rozproszono w 200 ml THF, po czym dodano porcjami 1 g wo¬ dorku litowo-glinowego. Tak otrzymana miesza¬ nine reakcyjna mieszano w temperaturze otocze¬ nia w atmosferze azotu w ciagu okolo 16 godzin, po czym ochlodzono i dodano octanu etylu i 10% wodnego roztworu wododotlenku sodowego w ce¬ lu rozlozenia nadmiaru wodorku litowo-glinowego oraz rozlozenia powstalych ewentualnie zwiazków metalo-organicznych. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono woda i wodny roztwór ekstrahowano kilkakrotnie mieszanina chloroform-izopropanol.Warstwy organiczne oddzielono i polaczono, prze¬ myto nasyconym wodnym roztworem chlorku so¬ du i suszono.Odparowanie rozpuszczalnika dalo mieszaninie trans-DL-5-propylo-7-hydroksymetylo-4,4a,5,6,7,8- 8a,9-oktahydro-2H-pirazolo{3,4-g]chinoliny oraz jej lH-tautomeru. Pozostalosc te rozpuszczono w eta¬ nolu, do którego dodano 0,2 ml 1 2N wodnego roztworu kwasu solnego.Po odparowaniu lotnych substancji otrzymano pozostalosc zawierajaca (tra(ns-DL-5^propylo-7-hy- drchksymetylo-4,4a,5}6,7,8,8ai,9-o.ktahyd«ro-2H d 1H(- -pirazolo[3,4-g]chinoline w postaci dwuchlorowo¬ dorku. Pozostalosc te rozpuszczono w mieszaninie metanolu i acetonu otrzymujac krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 270—275°C z rozkladem, w ilosci 350 mg.Postepowano zgodnie z powyzsza reakcja biorac 1,55 g trans-DL-5-propylo-7-etoksykarbonylo-4,4a- li 18 40 45 53 5i w THF, .która redukowano. towo-glinowego. Produkt tej reakcji, trans-DL-5- -propylo-7-hydroksymetylo-4,4a,5,6,7,3,oa,9-oktahy-. dro-lH i 2H/-pdrazoi!o[3,4-g]chinoliile krystalizowa¬ no z mieszaniny chloroformu i etanolu otrzymu¬ jac krystaliczny produkt o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C.Analiza: obliczono: znaleziono: Wytwarzanie H 9,30% H 9,13% N 16,85% N 16,62% C 67,43% C 67,21% trans-DL-5-propylo-7-metylomer- l'aptometylo-4,4a,,5,6,7,8,8a39-oiktahydro-lH i 2H/- -piraz3lo[3,4-g]chinoliny.Przygotowano zawiesine 1 mola mieszaniny trans-DL-5-propylo-7-hydroksymetylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahydro-lH i 2H/-pirazolo[3,4-g]chinoliny w 100 ml pirydyny. Do otrzymanej mieszaniny dodano 1 ml chlorku metanosulfonylu i calosc pozostawiono na noc w temperaturze otoczenia.Mieszanine rozcienczono rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego i uzyskaiiy roztwór alkaliczny ekstrahowano kilkakrotnie chloroformem. Ekstrakty chloroformowe polaczo¬ no i przemyta nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego* po czym osuszono.W wyniku odparowania rozpuszczalników otrzy¬ mano stala pozostalosc. Chloroformowy roztwór tej stalej pozostalosci poddano chromatografii przy uzyciu 30 g preparatu florisil, stosujac jako elu- ent chloroform o zwiekszajacej sie (1—2%) zawar¬ tosci metanolu.Frakcje, w których metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stwierdzono obecnosc trans-DL-2- -metylosulfonylo-5-propylo-7-metylosulfonylosulfO- nyloksymetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pirazo- lo[3,4-g]chinoliny, polaczono i usunieto z nich roz¬ puszczalnik przez odparowanie. Po rekrystalizacji z eteru temperatura topnienia trans-DL-2-metylo- sulfonylo-5-propylo-7-metylosulfonyloksymetylo- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pirazolo[3,4-g]chinoli- ny wynosila 152—154°C.Analiza: obliczono: C 47,39% H 6,71% N 10,36% S 15,81% znaleziono: C 47,60% H 6,71% N 10,32% S 15,69% Druga; grupe zwiazków, jaka wyodrebniono w wyniku przeprowadzonego rozdzielenia chroma¬ tograficznego, stanowila mieszanina trans-DL-5- -propylo-7-metylosulfonyloksymetylo-2-metylosul- fonylo-4,4a,5,6,7,8!,8a,,9-.oiktahydro-2H-pir,azolo[3,4-g]- chinoliny oraz jej 1-metylosulforiylo-lH-izomeru, w której stosunek skladników wynosil 2 : 1, co potwierdzily wyniki analizy przeprowadzonej me¬ toda magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR). 1 g merkaptanu metylowego rozpuszczono w 40 ml dwumetyloformamidu. Roztwór ochlodzono w kapieli wody z lodem. Do roztworu dodano por-^ cjami 1 g wodorku sodowego w postaci 50% za¬ wiesiny w oleju mineralnym. Nastepnie usunieto kapiel chlodzaca i dodano roztwór zawiei%j^fcy 0,4 g trans-DL^-metylisulfonylo-S-propylo-T^metSr- losulfonyloksymetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktah3rte)-2H- -pirazolo[3,4-g]-chinolmy oraz pewna itó-sc' tfans- -DL-l-metanosulfonylG-5-propylo-7^et#l0^^ lometylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9Hktahydro-lM%f#f^k)l3,4- ^ej^^a^-oktahydro^H-pirazolop^-gJcbinoliny w -g]chinoliny otrzymanych w sposobi(jfssaoy p0-13 f25234* 14 wyzej, w 10 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu okolo 5 godzin, po czym rozcienczono wo¬ da. Wodny roztwór ekstrahowano kilkakrotnie oc¬ tanem etylu. Ekstrakty estrowe oddzielono i po¬ laczono, przemyto woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono.W wyniku odparowania rozpuszczalników uzys¬ kano oleista pozostalosc zawierajaca mieszanine trans-DL-5-propylo-7-metylomerkaptometylo-4,4a- 5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH/ i 2H-/-pirazolo[3,4-g]- chinoliny. Wydajnosc 0,17 g. Pozoistalosc te roz¬ puszczono w etanolu i czyniono starania celem wytworzenia soli chlorowodorowej oraz szczawia- nowej. Poczatkowo obie sole zdawaly sie byc zwiakami niekrystalicznymi Z niekrystalicznego szczawianu odzyskano nas¬ tepnie wolna zasade rozpuszczajac szczawian w wodzie, alkalizujac otrzymany roztwór i doko¬ nujac kilkakrotnej ekstrakcji eterem. Oczyszczona w taki sposób trans-DL-5-propylo-7-metylomerkap- tometylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH/ i 2H/-pi- razolo[3,4-g]chinolina wykrystalizowala pod wply¬ wem odparowania eteru. Wydajnosc 40 mg, tem¬ peratura topnienia 175—177°C.Analiza: obliczono: C 64,47% H 9,02% N 15,04% S 11,47% znaleziono: C 64,47% H 8,96% N 15,09% S 11,29% Otrzymana w powyzszy sposób mieszanine ta- utomerów wolnej zasady rozpuszczono w etanolu i zadano nadmiorem 12 N kwasu chlorowodorowe¬ go. Skladniki lotne odpedzono przez odparowanie, a pozostalosc zawierajaca dwuchlorowodorkowe sole krystalizowano z mieszaniny acetonu i meta¬ nolu.Analiza: obliczono: C 51,13% H 7,72% N 11,93% Cl 20,10% S 9,10% 10 li 20 35 znaleziono: C 50,39% H 7,57% N 12,15% Cl 20,18% S 9,31% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oktanydropira- zolo-[3,4-g]chinoIin o ogólnych wzorach la i Ib, w których R oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla a R1 oznacza grupe CH2SCH3 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, R1 oznacza grupe -C(= 0)-0-alki- lowa o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem metalu, po czym otrzymane zwiazki o wzorach la i Ib, w których R1 oznacza grupe CH2OH, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem alkanosulfónylu o 1—3 atomach wegla, otrzymujac zwiazki posred¬ nie o wzorach la i Ib, w których R1 oznacza OS02-alkilo\va o 1—3 atomach wegla, które z ko¬ lei poddaje sie reakcji z merkaptanem metylo¬ wym ewentualnie w postaci soli zasadowej i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie w sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania tautomerów trans-DL- -5-propylo-7-metylokaptometylo-4,4aJ5,6,7,8,8a,9- -oktahydro-lH/ i 2H-/pirazolo[3,4-g]chinoliny, trans-DLf-l-propylo-3-etoksykarbonylo-6-keto-7- dwumetyloaminometylenu-dekahydrochinoline pod¬ daje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nas¬ tepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z wodorkiem litowo-glinowym, otrzymujac zwiaz¬ ki, w których R1 oznacza grupe CH2OH, po czym te zwiazki poddaje sie dzialaniu chlorku metano- sulfoinylu, a nastepnie merkaptanu metylowego.H-rtfi Wzór lt126 234 H H «sccr R< HR Wzór 2c H H H I R Wzor 2d 0^ = R1 R Wzór 3 ^ RNH2. z-co-o.CHfC-CGOZ1 CH2Hal o-co-z Wzór 4 H HO^T^-COOZ' !0tX iVzcr7 HJ[ R Wzór 5 Knas BH4~ H Y^PrCOOZ' Z CO ? I o Et OH OH M^T ° R HCl pirydyna ¦ HCl Cr03 H ' WZór S COOZ, (CH3)2NCH(Z")2 War s H ? (ch^ch^CJJt -COOZ' H1 Wzorg R NH2NH2-Hp H <£XJT COOZ' Schemat t Hi Rni 2U M y HNrN-^^_coozi W wz& w ' R LiAIH4\ H WzO-?/ H R (C, C3) mtó SOA R *& H HoY H Wzór 12 R xCH3SNa XCH3SH HN ,N H x:h= CHoX H Schemat Z ^&f3 R PL PL