CS227009B2

CS227009B2 - Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline

Info

Publication number: CS227009B2
Application number: CS794473A
Authority: CS
Inventors: Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1984-04-16
Also published as: CS237331B2; SU1024008A3; JPS6231717B2; SU1360586A3; HU190390B; JPS6322073A; AT372947B; BE877327A; CS515881A2; KR830010076A; CS443982A2; JPS55100387A; PL126234B1; SU986295A3; KR840002068B1; HU180234B; ATA21781A

Description

(54) Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g]chinolinů

Předložený vynález se týká způsobu přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g]chinolinů obecného vzorce Ia a Ib

(laJ

kde

R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl, a jejich farmaceuticky Vhodných solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného 'vzorce Vlila

( Vlila) kde

R má výše uvedený význam s ihydrazinhydrátem, načež se popřípadě sloučenina vzorce Ia nebo Ib převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

Sloučeniny vzorců Ia a Ib spolu s jejich farmaceutickými vhodnými solemi jsou použitelné jako agonisty dopaminu. Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami vzorců Ia a Ib zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina broimovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fosforná a podobně, jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jak alifatických mono a dikairboxylovýcih kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyaillkanových kyselin a alkandlkarboxylových kyselin, laromatickýoh kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin.

Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfíty, ihydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monoihydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyirofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapryláty, iheptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, α-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Ia výše se systematicky nazývají 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo[ 3,4-g jcihinoliny a sloučeniny obecného vzorce Ib 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktaihydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinoliny.

Tyto strukturní vzorce představují tautomerní pár a tautomery představují struktury, které jsou v dynamické rovnováze. Navíc sloučeniny vzorců Ia a Ib výše, mají dvě chirální centra na spojení kruhů 8a a 4a. Tak se sloučeniny mohou vyskytovat jako dva iracemáty, běžně jmenované jako trans-dl-racemáty a cis-dl-racemáty. Předpokládá se však, podle nejlepších údajů z ¹³C NMR údajů, že kyanoborotiydridový redukční postup, který zavádí atomy vodíku na chinollnový můstek, stupeň v syntetickém postupu používaném pro přípravu sloučenin vzorců Ia a Ib poskytuje trans-spojení dekahydrocihinolinu. Zatímco byly zfókány argumenty pro trans-konfiguraci založené ,na ¹³C NMR spektrálních údajích, krystalografická analýza X-paprsky byla provedena na dobře krystalickém enaminoketonu v dekahydrochinolinové řadě (Vlila, R=^!CH3).

Tato analýza X-paprsky jasně ukazuje, že spojení na kruhu v chinolinové části molekuly je trans. Další operace v dekahydrochinolinové molekule pro kondenzaci pyrrazolového kruhu nemění konfiguraci na atomech vodíku na můstku. Tak pouze trans •racemát se připravuje syntetickým postupem uvedeným níže a sloučeniny vzorců Ia a Ib * jsou s výhodou uváděny jako trans-dl-stereoísomery. Dva trans-stereoisomery 2H-tautomeru se mohou znázornit v následu- jících vzorcích Ila a lib

(II b) které tvoří racemický pár. Obdobný racemický pár se může znázornit pro 1H tautomer, který odpovídá obecným vzorcům Пс a lid

Resoluce těchto racemátů na optické antipody se imůže provádět běžně známým postupem a individuální trans-d- a trans-l-isomery jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Následující sloučeniny spadají do rozsahu vzorců Ia a Ib:

trans-dl-5-ethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolin, β

S tirans-dl-5-metihyl-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktaiiydro-ZH-pyrazolotS^-g ] ohinolin sulfát, trans-dl-5-isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9oktahydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolin, trans-dl-5-allyl-4, 4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahydro-i2H-pyrazolo[ 3,4-g] ohinolin.

Pro sloučeniny uvedené výše se rozumí, že každé jméno také zahrnuje druhý tautomer, neboť rovnovážná směs dvou tautomerů je vždy přítomná. 2H-tauto:mer převažuje v některých tautomerních směsích. Kromě toho není uvedena orientace substituentů ani konfigurace atomů vodíku v .poloze 4a a 8a, ale rozumí se, že atomy vodíku jsou vzájemně trans.

Sloučeniny vzorců Ia a Ib, se připravují podle následujícího postupu znázorněného v reakčním schématu I. V reakčním 'schématu je pro jednoduchost nakreslen pouze jeden stereoisomer raoemického páru, to je 4a./3,8aa-isomer a rozumí se, že každý dekahydrochinolin a každý oktahydropyrazolo[ 3,4-g ]chinolňi se vyskytuje ve formě racemátu.

Reakční schéma I

O pyrrolidin . kyselý kata' lyzátor

0-C0-2 akrylamid -------------------->

HCl

Η₂εο_φ

(cH₃)₂nch(oz\

Ve výše uvedeném reakčním schématu je skupina Z-CO acylová chránící skupina, kde Z je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 3 atomy uhlíku, alkinyl s 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, kde jako substituent se může 'vyskytovat methyl, methoxyl, atom chloru apod. v kterékoli poloze fenylového kruhu. Například Z-CO může být acetyl, propionyl, butyryl, akrylyl, benzoyl, p-toluyl, o-chlorbenzoyl, m-methoxybenzoyl apod.

Z“ je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 4 atomy uhlíku apod. Podle reakčního schématu I se 4-acyloxycyklohexanon připravuje postupem podle E. R. H. Jonese a F. Sondheimera, J. Cihern. Soc. 615 (1949). 4-bemzoyloxycyklohexanon se nechá reagovat s pyrrolldinem v přítomnosti kyselého 'katalyzátoru za vzniku pyrrolidin enaminu. Tento énamin se pak nechá reagovat s akrylamidem za vzniku směsi dl-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)chinolinonu a dl-6-acyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-(lH)chinolinonu vzorce III, kde tečkovaná čára znázorňuje alternativní polohy dvojné vazby.

Kyselý atom dusíku (kyselý proto, že je v poloze alfa ke karbonylové skupině) se alkyluje alkylhalogenidem RX, kde R má význam uvedený výše а X je atom halogenu, jako je Cl, Br nebo J v přítomnosti hydridu sodného a získá se tak směs dl-l-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl-6-acyloxy-3,4,5,· 6,7,8-ihexahydro-2 (1H)-chinolinu a jeho Δ⁸isoimeru (IV). Redukcí tohoto amidu 11thiumaluminlumhydridem nebo běžným vhodným organokovovým redukčním činidlem se získá směs dl-l-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolinu a jeho A⁸-isomeru.

V této reakční směsi se podmínky upraví tak, aby také sloužily pro hydrogenolýzu acyloxyskupiny na hydroxylovou skupinu v poloze 6. Tento dl-l-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo a'llyl-6-hydroxyoktahydrochinolin se pak převede na amonnou sůl reakcí s kyselinou chlorovodíkovou a amonná sůl se pak redukuje kyanoborohydrldem sodným za vzniku trans-dl-l-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl-6-.hydroxydekahydrochinolinu (VI). Trans-dl-l-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl-6-hydroxydekahydrochinolin (VI) se oxiduje s výhodou kysličníkem chromovým v kyselině octové a získá se odpovídající 6-oxosloučenina (VII). Tato 6-oxosloučenina (VII) se nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu a získá se 7-dimethylaminomethylen-6-oxoderivát (VIII). Reakcí tohoto derivátu s hydrazinhydrátem se získá tautomerní směs tricyklického derivátu převážně trans;dl-5-[alkyl-(s 1 až 3 atomy uhlíku) nebo allyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktaihydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolinu (la) a jeho 1H tautomeru (Ib) v menším množství.

Sloučeniny vzorců la a Ib, kde R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl, jsou agonisty dopaminu.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1

Příprava trans-dl-5-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9oktahydro-lH (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolinu.

46,5 g isomerní směsi obsahující asi 60 %

6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-chl· nolin-2-Oinu a 40 % 3,4,4a,5,(6,7-iiexahydroisoimeru se rozpustí v 400 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 80 ml methyljodidu a vzniklá směs se ochladí v lázni s ledem. Přidá se po částech 9,6 g hydridu sodného (50 % suspenze v minerálním oleji). Jakmile se přidá veškerá suspenze hydridu sodného, odstraní se chlazení a reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 4. hodin. Reakční směs se pak zředí vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným .roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Chloroform .se odpaří k suchu ve . vakuu a. odparek sestává z 47,3 g oranžového oleje. Krystalizací odparku ze směsi etheru a hexanu se získají krystaly l-methyl-6-beinzo yloxy-3,.4,5,6,7,8-.hexahydiro-2 (1H ) -chmelinu a odpovídající 3,4,4a,5,6,7-hexahydroisomeru.

Analýza:

vypočteno:

71,56 % C, 6,71 % H, 4,91 % N;

•И Я 1 CX7 OD O *

71,33 % C, 6,90· % H, 4,67 % N.

Roztok 47,3 g směsi l-methyl-6-benzoyl· oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2 (1H) -chinolinu a odpovídajícího 3,4,4a,5,6,74iexahydroiSOmBru připraveného výše, v 800 ml tetrahydrofuranu se ochladí na asi 0 °C, po částech se přidá 20 g lithiumaluminiumhydridu a vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí a přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním ethylacetátu. Pak · se přidá 10% hydroxid sodný a směs se zředí vodou, aby se rozložily organokovové sloučeniny. Vodná směs se několikrát extrahuje směsí rozpouštědel ohloroform-isopropanol. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá směs ' enaminů, l-methyI-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,7-oklahydrochinol¹inu a. 1-methyll6-hy<droxy-l,2,3,4,4a,5·,6,7-oktahyd·rochinolinu vzniklých výše uvedenou reakcí. (Redukce lithiumaiuminiumhydridem slouží pouze pro odstranění benzoylskupiny přítomné v .poloze C-6 ve formě benzylalkoholické části a ponechávají volnou hydroxylovou skupinu v této. poloze).

Výše uvedný odparek bez dalšího čištění se rozpustí v asi 300 ml etheru a etherický roztok se nasytí plynným chlorovodíkem a vznikne tak hydrochlorid enaminové .směsi. Ether se odstraní dekantací a dparek se rozpustí . ve· směsi 200 ml tetrahydrofuranu a 50 ml. methanolu. Tento roztok se ochladí v lázni s ledem a za chlazení a míchání se přidá 12 g kyanoborohydridu sodného. Jak mile se přidá. veškerý kyanoborohydrid, míchá se reakční směs dalších 60 minut a pak se naleje .na .směs ledu a 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se extrahuje chloroformem a chloroformový extrakt se vyleje. Roztok se zalkalizuje 14N vodným. hydroxidem amonným. Trans-dl-1-methyl-6-hydroxydekahydrochinoliin vzniklý výše uvedenou reakcí je nerozpustný v alkalickém prostředí, .oddělí se a několikrát se extrahuje .směsí rozpouštědel chloroform-isopropanol. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 15 g trans-dl-lmiethyl-b-hydroxydekahydír ochinolinu.

g trans-dl-l-methyb6-hydroxydekahydrochinollnu .se rozpustí v 250 ml 6N vodné kyselině sírové. Roztok se ochladí v lázni s ledem. Za míchání se během 10 minut přikape 9 g kysličníku chromového v 60 ml 6N vodné kyselině sírové. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se' míchá dalších 60 minut při teplotě místnosti. Přebytek oxidačního činidla se rozloží přidáním isopropanolu k reakční směsi. Reakční .směs se pak naleje na led a kyselý vodný roztok se zalkalizuje 14N vodným hydroxidem amonným. Takto vzniklý trans-dl-l-methyl-6-oxo;dekal hydrochinolin je nerozpustný v alkalické fázi, . oddělí se a několikrát se extrahuje chloroformem. .a isopropanolem. Extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí . nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu .se získá tгans-dlll-methyl·6-oxodekahydгochinolin vroucí v .rozmezí 105 až 116 °C při 0,8 kPa. Výtěžek 7,7 g (45 %).

Z 7,7 g tra.n's-dl-l-methyl-6-oxodekahydrochinolinu, 36 g dimethylacetalu dimethylformamidu a 251 ml benzenu se připraví reakční směs. Destilací za atmosférického tlaku v atmosféře dusíku se oddestilovává benzen až zbyde asi polovina původního objemu (1,25 hodiny j. Pak se přidá benzen až se dosáhne původní objem a postup destilace se znovu opakuje (4 krát). Pak se odpaří veškerý benzen ve vakuu a vzniklý odparek se .rozpustí v 100 g dimethylacetalu dimethylformamidu. Tento roztok se zahřívá v dusíkové atmosféře k varu 20 hodin. Reakční směs .se pak odpaří ve vakuu a chloroformový .roztok odparku .se chromatografuje na 150 g florisilu použitím methylenchioridu se zvyšujícím se množstvím (1 až 5 %) m-ethanolu. Frakce, které obsahují obdobné sloučeniny podle chromatografie na tenké vrstvě se spojí. Třetí eluovaná sloučenina je žlutá pevná látka (3 g). Tato. sloučenina se zahřívá v 100 ml etheru a vzniklý roztok se filtruje. Zahuštěním filtrátu na asi 50 ml .se získá 590 mg translCΠlll.methyll6l0xOl7-di'methylamlnc)methylendekahydrochinolinu tajícího při 107 až 109 °C.

Analýza:

vypočteno:

70,23 % C, 9,97 % H, 12,60 % N;

nalezeno:

70,17 % C, 9,74 % H, 12,87 % N.

Rozpuštěním 175 mg tra.ns-dl-l-methyl-6-oxo -7-dlmethylamlnomethylendekahydrocihinolinu v 10 ml methanolu se připraví roztok, ke kterému se přidá 0,05 :ml ihydrazinhydrátu. Vzniklá reakční směs se míchá 4,5 dne při teplotě . místnosti v atmosféře dusíku. Těkavé složky se odstraní odpařováním. Chloroformový roztok odparku se chromatografuje na 25 g florisilu použitím zvyšujícího se množství (2 až 15 ·%) methanolu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují sloučeniny pohybující se blíko startu a které jsou odlišné od výchozího materiálu, se spojí a spojené frakce se odpaří. Získá se tak ve formě volné báze trans-. -dl-5-met!hyl-4,4a,5,6,7,8,88,9-c-ktahydro-lH(a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolln, molekulární ion M+ při 191.

Vzniklý odparek se rozpustí v ethanolu a přidají se 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se pak odpaří k suchu. Krystalizací odparku z ethanolu se získá tautomerní směs obsahující trans-dl-5-methy--4,4a,5,6,7,8,ββ,.θ-ο^βηνΕίΓΟ-ΙΗ-^ 2H)-pyrazolo[³,4-g^]chínol'in dihydrochloridy tající při 268 až 270 °C za rozkladu. Výtěžek 140 mg.

Analýza:

vypočteno:

50,01 % C, 7,25 % H, 15,90 % N,

26,84 % Cl;

nalezeno:

49,82 % C, 7,08 % H, 15,66 % N,

26,80 % Cl.

Příklad 2

Příprava trans-d--5-ally--4,4a₁5,6,7,8,8a,9okřa·!^™^ (a 2H)-pyrazolo[3,4-gjcihinolinu.

g 4-benzoyloxycyklohexa.nonou, 38 ml pyrrolidinu a několik krystalů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se rozpustí v 1000 ml cyklohexanu. Vzniklá směs se 30 minut zahřívá v dusíkové atmosféře k varu a použije se Dean Stárkův nástavec pro odstraňování vody. Směs se pak ochladí a •rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Odparek obsahující pyrrolidin-enamin 4-benzoyloxycyklohexanonou se smísí s 53 g akrylamidu v 1000 ml dioxanu. Reakční směs se zahřívá k varu · v dusíkové atmosféře po dobu 1 dne a po ochlazení těkavé složky se odpaří. Vzniklý odparek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje etihylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odpaří, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá směs 6-ben'zoylox^y^-^íl,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-chinolin-2-onu a odpovídající 3,4,4a,5,6,7-hexahydro sloučeniny.

Výše připravená směs se rozpustí v 250 mililitrech tetrahydrofuranu a 250 ml dimethylformamidu. Přidá se 12 g hydrldu sodného ve formě 50 % suspenze v minerálním oleji a směs se míchá, aby došlo k úplnému vzniku sodné soli chinolin-2-onu. Pak se přidá 30 g aílylbromidu ve formě roztoku 75 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá 24 hodin. Teplota reakční směsi rychle stoupá a proto· se zavádí vnější chlazení. Po skončení reakce se reakční směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se oddělí, zředí vodou, nasycený vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá směs l-ally--6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-!hexaaydro-lH-cChnolίin-2-onu a odpovídající 3,4,4a,5,6,7-.-iexíahydrQ sloučeniny·.

Takto připravený N-alíylderivát se rozpustí v 750 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí v lázni s ledem. Po částech se pak přidá 20 g lithiumalummiumhydridu. Po skončení přidávání se vzniklá směs zahřívá k varu v atmosféře dusíku tři hodiny. Reakční směs se pak ochladí v ledové lázni a přebytek Hthiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním ethylacetátu. Pro rozložení organokovových sloučenin přítomných ve směsi se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného a takto zpracovaná směs ' se zředí vodou. Vodná směs se několikrát extrahuje chloroformem a chloroformové extrakty se spojí.

Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá směs l-allyl-C^hydroxy-l,7,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinoiínu a jeho 1,2,3,4^,5,6,7-ο^·31^ηisomeru. Odparek se rozpustí · v 750 ml etheru a etherický roztok se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem. Hydruchlorid směsi oktahydroc.hinQИnů je nerozpustný v etheru, vysráží se a ether se odstraní dekantací. ^^x^^n^l^l-urid se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu a 300 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se ochladí v lázni s ledem a po částech se za stálého chlazení přidává 20 g kyanoborohydridu sodného. Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se zředí nasyceným •roztokem kyselého- uhličitanu sodného. · Alkalická fáze se několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá asi 12,8 g trans-dl-l-ally--6-hydroxyd·etahydrQChinQlinu.

Trans-dЫ-ally--6-.hydroxydekahydrQChi227009 nolin připravený výše uvedeným způsobem se -rozpustí v 500 ml methylenchloridu, ke kterému bylo přidáno 8,2 g octanu -sodného. Pak se' přidá 21,6 g směsi pyridlnhydrochloridu a kysličníku chromového. Reakční směs se míchá 7,5 hodiny v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, načež se provede filtrace. Filtrát -se zahustí ve vakuu. Chromatografií filtrátu na 150 g florisilu za použití chloro- * formu -se zvyšujícím, se množstvím (1 až 5 * procent) methanolu se získá 3,2 g trans-dl-l-allyl-6-oxodekahydrochi<n.olinu. 6-oxosloučenina -se rozpustí v toluenu a přidá s-e 25 ml dimethylacetalu-dímethylformamidu. Reakční -směs -se zahřívá 24 hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, -načež se -reakční -směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý odparek -se chromatografuje na 150 gramech florisilu použitím chloroformu -se zvyšujícím -se množstvím (2 až 20 %) methanolu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě -obsahují požadovaný trans-dl-l-al.lyl-6-oxo-7-dimethylaminome-thylendekahydгoch!ÍnclIn -se -spojí -a poskytly po odpaření 1,3 g -požadovaného produktu.

IC (CHC13)

1535 cm'¹ > N—C='C—C—

I I II o

1.1. dihydrochloridu 215 °C (rozkl.) —aceton.

Tento materiál -se rozpustí v 75 ml methanolu, ke kterému -se přidá 0,5 ml hydrazinhydrátu. Reakční -směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, načež se těkavé složky odstraní ve vakuu. Chloroformový roztok odparku se chromatografuje na 35 g florisilu použitím -chloroformu obsahujícího zvyšující -se množství (2 až 4 °/o) methanolu. Frakce, které podle -chromatografie na- tenké vrstvě obsahují požadovaný trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okt.ahydro-2H-pyrazolo[3,4-gjchi.nolin -a jeho 1H tautome.r -se spojí a rozpouštědlo -se odstraní ve vakuu. Hmotová spektroskopie -odparku vykazuje molekulární -ion 217. Odparek o hmotnosti 0,55 g se -rozpustí v 75 ml acetonu a -acetonový roztok se zahřívá k varu. K reakční směsi se pak přikape 0,5 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční smě se nechá vychladnout a takto připravený trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H (a 1H)-pyrazolo/[3,4-g]chinolin taje -při 215 °C, za rozkladu. Výtěžek ~ 495 mg.

Analýza:

vypočteno:

53,80 % C, 7,29 '% H, 1,48 % N,

24,43 % Cl;

nalezeno:

53,52 % C, 7,13 % H, 1,65 % N, 24,17 o/o Cl.

Jako důkaz použitelnosti -sloučenin vzorců Ia -a Ib pro léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto -sloučeniny ovlivňují chování při otáčení. Při tomto testu se- používají krysy připravené postupem podle Ungestedta a Arbúthnotta Brain Res. 24, 485 (1970). Sloučeniny, které mají účinek agonistu dopamtnu způsobují, že krysy -se otáčejí v -kruzích proti straně zranění. Po latenční -periodě, která je různá pro různé sloučeniny, -se počítá počet otáček po dobu 15 minut.

Výsledky representativních sloučenin vzorců 1a a Ib při tomto testu otáčení -krys jsou uvedeny v tabulce 1 -níže. Sloučeniny -se rozpustí ve vodě a vzniklý vodný roztok -se intraperitoneálně injikuje krysám v -dávkách 1 mg/kg a 100- pg na kg. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny -názvy sloučenin, ve -sloupci 2 jsou -uvedena procenta testovaných zvířat vykazujících otáčivé chování a ve -sloupci 3 je -uveden počet -otáček pozorovaných v prvých 15 minutách po konci latenční periody.

Tabulka 1 sloučenina % krys vykazujících otáčivé chování 1 mg/kg 100 ug/kg průměrný -počet otáček na krysu mg/kg 100 (zg/kg trans-dl-5-n-propyl-4,4<a,5,l^,'7,í^,8e^,í^-c^l^tt^]^j^(^]ro-lHa 2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin dihydrochlorid trans-dl^-allylc4,4a,5,6,7,8,88,9-o0tahydro-lHa 2H-pyrazolo[ 3,4-gjchinolin dihydrochlorid

100 75

100

66

165

2 7 0 0 9

Sloučeniny vzorců ia a Ib jsou také použitelné j-ako^ inhibitory prolaktinu a jako takové se mohou použít pro léčení nevhodných laktací jako je laktace po- porodu a galaktorhea. Pro důkaz použitelnosti pro léčení nemocí, v nichž je žádoucí snižovat hladinu - prolaktinu sloučeninami vzorců la a Ib, byla inhibice prolaktinu prokázána následujícím způsobem.

Dospělí samci krys kmene Sprague-Dawley o- hmotnosti 200 g se umístí do klimatisované místnosti s kontrolovaným osvětlením (osvětlení od 6 do- 20 hodin) a krysám byl umožněn přístup k laboratornímu krmení a vodě podle libosti. Každé kryse -se intraperitoneálně injikuje 2,0 mg -reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací testované sloučeniny. Účelem reserpinu je udržovat hladinu prolaktinu ve stejnoměrně zvýšené hladině. Testované sloučeniny se rozpustí v 10% ethanolu .a intraperitoneálně se injikují v dávkách 50 /xg/kg, 0,5 - mg/kg a 5 -mg/kg. Každá -sloučenina se aplikuje v každé dávce skupině 10 krys a kontrolní skupina 10 samců se ošetří pouze ekvivalentním množstvím 10% ethanolu. Hodinu po ošetření se - veškeré krysy zabijí odstřihnutím hlavy a 150 ^g séra se analyzuje na hladinu prolaktinu.

Rozdíl mezi hLadinou prolaktinu ošetřených krys -a hladinou prolaktinu kontrolních * krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento inhibice sekrece prolaktinu přiřaditelné sloučeninám vzorců la a Ib. Tato- procenta inhibice jsou uvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin a ve sloupci 2, 3 a 4 jsou uvedena, procenta inhibice prolaktinu v dávkách 50 ^g/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg.

Tabulka 2

Sloučenina.

procenta inhibice prolaktinu v dávkách jjg/kg 0,5 mg/kg 5 mg/kg trans-dl^-n-propylj4,4a,5,6,7,8,88,9-sokahydro-lH (a 2H) -pyrazolo [ 3,4-g ] chinolin hydrochlorid tra'ns-dl-5-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,.9-okkahydro-lH ( - a 2H) -pyrazolo- [ 3,4-g ] chinolin dihydrochlorid

Při použití sloučenin vzorců la a Ib pro inhibici sekrece prolaktinu nebo léčení Parkinsonova syndromu nebo jiných farmakologických účinků se sloučenina vzorce la nebo Ib výše nebo její sůl -s farmaceuticky vhodnou kyselinou aplikuje osobě -s Parkinsonismem nebo s potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství účinném -pro odstranění některých syndromů nebo pro snížení hladiny prolaktinu. Orální aplikace je výhodná. Jestliže -se používá parenterální aplikace, - provádí se injekce s 'výhodou podkožně za- použití příslušných farmaceutických prostředků. Ostatní -způsoby parenterální aplikace, jako je intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní aplikace, jsou stejně účinné. Zejména při intravenózní nebo -intramuskulární aplikaci se používají farmaceuticky vhodné -soli rozpustné ve vodě. Pro orální aplikaci -se sloučenina buď ve formě -volné báze, nebo ve formě -soli -může -smísit se standardní farmaceutickou přísadou a plní -se do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo -se lisuje do tablet. Orální dávka se pohybuje v -rozmezí od 0,01 od 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce a parenterální dávka se pohybuje v -rozmezí od 0,0025 do 2,5 mg/kg. Intraperitoneální dávka 10 až 100 mg/kg traιns-dl-5snspropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okkahydro-lH(a 2H)spyrazolos [3,4-gjchinolin dihydrochloridu nezpůsobuje žádné - uhynutí, ale dávky 300 -mg/kg jsou smrtelné; LDso se pohybuje v -rozmezí 100 až 300 mg/kg.

Příklad 3

Tra.ns-dl-5-n-propy^4,4a,5,6,7,8₎8a,9sOktas hydro-2H-pyrazo.lo[3,4-g]chinol'in dihydrochlorid se -rozdělí na optické antipody -rozpuštěním 10 -g sloučeniny ·ν 100 ml vody. K tomuto -roztoku -se přikapává 50% vodný K2CO5 -až je roztok bazický na. pH papírek. Vodná fáze se pak extrahuje -methylenchlo·ridem,. organické extrakty -se spojí a vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se pak rozpustí ve - vroucím -methanolu [asi 5 ml na 0,5 g odparku). K tomuto -roztoku se přidá roztok 1,2 molárního ekvivalentu ( — ) vinné kyseliny v horkém methanolu. Roztok se zahřívá 5 minut k varu -a pak se nechá asi 118 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuovém -exsikátoru. Filtráty se -uchovají. Pevný podíl se krystaluje (5 ml methanolu na 0,5 g soli) až do konstantní teploty tání anebo optické rotace. Fyzikální data pro ( — ) isomer jsou -uvedena v tabulce I.

ia

Tabulka I krystalizace číslo teplota tání °C [:Oř]_D ²⁵ [rozpouštědlo]

3,1

1,8

0,6

0,13

182—185

185—187

199—201

203—204 — 29,75 (CH3OH] — 43,48 (CH3OH] — 93,24 (H2O) — 94,55 (H2O)

Filtráty se spojí, odpaří a odparek se krystaluje z methanolu. Získá se 0,08 g látky (t. t. 199 až 200 °C) [«a] dh_2O ²5 — 94,550.

Filtráty se znovu spojí, odpaří .a rozpustí ve vodě. Roztok se zalkalizuje a -extrahuje

Tab u krystalizace gramy číslo

11,46

20,70

30,15 postupem popsaným výše. Analogickým způsobem jaký je popsán u [ — ]-tartrátu vzniká ( + ]-tartrát. Fyzikální data pro [ + J-isomer jsou uvedena v tabulce II.

lka II teplota tání °C [a]?⁵ HzO

173—177 +32,76

185—188 +58,44

201—202 +93,88

Testy in vivo prokazují, že ( — j-isomer je aktivní a ( + j-isomer je inaktivní.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g]chinolinů obecných vzorců Ia a Ib (Ib) kde

R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo allyl, jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Vlila kde

R má význam uvedený výše s .hydrazinhydrátem, načež -se popřípadě sloučenina vzorce Ia - nebo Ib převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

2. Způsob -podle bodu 1 pro přípravu tautomerů trans-d--5-methy--4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktaihydro-lH [a 2H j -pyrazolo] 3,4-g] chinolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat tinnsdlM-niethyl-5-oxo-7-diinethyl'ammometihylendekahydrochinolm s hydrazinhydrátem.

3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu -tautomerů trans-d--5-aliy--4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ (a 2H]-pyrazolo[3,4-g] chínolinu, vyznačený tím, že -se nechá reagovat trans-dl-l-allyl6Hxxo7-dinmthylcmiinnmethylendekahydrochinolin s hydrazinhydrátem.