JPS629109B2 - - Google Patents

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JPS629109B2
JPS629109B2 JP54026245A JP2624579A JPS629109B2 JP S629109 B2 JPS629109 B2 JP S629109B2 JP 54026245 A JP54026245 A JP 54026245A JP 2624579 A JP2624579 A JP 2624579A JP S629109 B2 JPS629109 B2 JP S629109B2
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JP
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ethyl
urea
group
imidazolin
pyridyl
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JP54026245A
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English (en)
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Marukuseru Adorian
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Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPS629109B2 publication Critical patent/JPS629109B2/ja
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    • C07D239/42—One nitrogen atom
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （この式においてR1は単環状の、炭素環式ア
リール基またはヘテロ環内に１もしくは２個の窒
素原子を含むヘテロアリール基であり、R2は単
環状炭素環式アリール基であり、ｎは０または１
であり、ｍは０または１であり、ｐは１または２
であり、Alkは直鎖中に炭素原子を２個または３
個持つた低級アルキレン基であり、Ｘは酸素原子
またはいおう原子であり、Ｙはイミノ基または直
接結合である。） で表わされる新規尿素−およびアミド化合物なら
びにそれらの塩の製法に関する。
本明細書中で低級基という語は炭素原子７個ま
で、特に４個までを含有するような基を意味す
る。
単環状炭素環式アリール基は場合により置換さ
れたフエニル基、例えばモノ−、ジ−または多置
換されたフエニル基、または置換されていないフ
エニル基である。
ヘテロアリール基は主として、場合により置換
された芳香族性のモノアザ環式またはジアザ環式
６員基であり、この基は例えば単環状炭素環式ア
リール基と同様にモノ−、ジ−または多置換され
ていてもよい。ヘテロアリール基は場合により置
換されたピリジル基またはピリミジニル基、例え
ばモノ−、ジ−または多置換された２−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基または
４−ピリミジニル基である。
低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基またはイソプロピル基、または任
意の位置で結合している直鎖状または枝分れ状の
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基またはヘプチ
ル基である。
低級アルキレン基はアルキレン鎖中に炭素原子
を２個または３個持つた枝分れ状または特に直鎖
状の低級アルキレン基、例えば１，２−プロピレ
ン基、１，３−プロピレン基、１，２−ブチレン
基、２，３−ブチレン基、１，３−ブチレン基ま
たは特に１，２−エチレン基である。
フエニル基またはピリジル基またはピリミジニ
ル基としてのR1またはR2がモノ−、または多置
換されているときに、この置換基は例えば低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル
基、低級アルコキシ基、カルボキシル基または低
級アルコキシカルボニル基である。
フエニル基、ピリジル基またはピリミジニル基
は例えば、前記低級アルキル基または後に述べる
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子、またはトリフルオルメチル基
またはカルボキシル基によつて置換されていても
よい。
ハロゲン原子としては原子番号35までのハロゲ
ン原子、例えばふつ素原子、塩素原子または臭素
原子が挙げられる。
低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基またはｎ−ヘキシルオキシ基である。低級アル
コキシカルボニル基は例えばメトキシ−、エトキ
シ−、ｎ−プロポキシ−またはイソプロピルオキ
シカルボニル基、または直鎖状または枝分れ状の
ブチルオキシ−、ペンチルオキシ−、ヘキシルオ
キシ−またはヘプチルオキシカルボニル基であつ
て、これらのものは低級アルキル基の任意の位置
で結合していてもよい。
本発明の化合物は価値のある薬理的性質を持つ
ていて、特に腫瘍、例えば、ジエチルニトロソア
ミン（DAENA）によつて誘起されたシリア産ゴ
ールドハムスターの肺、気管および喉頭の表皮癌
またはマウスのエールリツヒ腹水癌に強い作用を
示す。
従つて呼吸器癌（DAENAにより処理して10週
間後）を持つたゴールドハムスターを本発明の化
合物、例えば１−｛２−［２−（２−クロルフエニ
ル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−
３−（ｐ−トリル）−尿素または１−｛２−［２−
（４−ピリジル）−２−イミダゾリン−１−イル］
−エチル｝−３−（４−カルボキシフエニル）−尿
素で12.5〜100mg／Kg経口の投与量で処理すると
き、週５回の投与で４週間では対照例と比較して
投与による肺の表皮癌の数の減少は90％までに達
する。例えば50mg／Kg経口による処理では対照薬
に対して著しく大きな相異（ｐ0.001）を示
す。喉頭および気管における腫瘍増殖の抑制は65
〜66％である。従つて本発明の化合物は現在の細
胞増殖抑制剤によつては作用を受けないような気
管支癌の場合にも治療的に特に価値がある。エー
ルリツヒ・腹水癌はこの化合物の幾つかのもの、
例えば１−｛２−［２−（クロルアニリノメチル）
２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（ｐ−トリル）−尿素によつて強く抑制される。そ
の耐性は良好である。副作用または巨視的に見え
る器管の変化は４週間処理後にも認められない。
同様に、１回の投与と比較して毎日反覆処理した
ときにも蓄積的な毒性は認められない。
本発明は主として、一般式（）においてR1
およびR2が単環状炭素環式アリール基またはヘ
テロアリール基であり、ｎが０または１であり、
ｍが０または１であり、ｐが１または２であり、
そしてｍが０のときにｎは０であり、Alkが直鎖
中に炭素原子を２個または３個持つた低級アルキ
レン基であり、Ｘが酸素原子またはいおう原子で
あり、Ｙがイミノ基または直接結合である化合物
およびその塩に関する。
特に本発明は、一般式（）においてR1およ
びR2が場合により置換されたフエニル基または
ピリジル基であり、ｎが０または１であり、ｍが
０または１であり、ｐが１であり、そしてｍが０
のときにｎは０であり、Alkが直鎖中に炭素原子
を２個持つた低級アルキレン基であり、Ｘが酸素
原子またはいおう原子であり、Ｙがイミノ基また
は直接結合である化合物およびその塩に関する。
一般式（）においてR1およびR2が場合によ
りハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル
基またはトリフルオルメチル基によつて置換され
たフエニル基またはピリジル基であり、ｎが０ま
たは１であり、ｍが０または１であり、ｐが１で
あり、そしてｍが０のときにｎは０であり、Alk
が直鎖中に炭素原子を２個持つたアルキレン基で
あり、Ｘが酸素原子であり、Ｙがイミノ基または
直接結合である化合物およびその塩は特に重要で
ある。
一般式（）においてR1が場合により塩素原
子、メチル基、カルボキシル基またはトリフルオ
ルメチル基によつて置換されたフエニル基または
２−ピリジル基または４−ピリジル基であり、ｎ
が０または１であり、ｍが０または１であり、ｐ
が１であり、そしてｍが０のときにｎは０であ
り、Alkが１，２−エチレン基であり、Ｘが酸素
原子であり、Ｙがイミノ基であるような化合物お
よびその塩は極めて重要である。
一般式（）で表わされるこれらの新規化合物
のうちで実施例に挙げた化合物は特に重要であ
る。
一般式（）で表わされる化合物は、一般式 （この式においてR1、ｎ、ｍ、ｐおよびAlkは
前記の意味を持つ） で表わされる化合物を一般式 （この式においてＸ，ＹおよびR2は前記の意
味を持つ） で表わされる酸の反応性誘導体と反応させ、得ら
れた前記一般式（）の化合物を所望により酸付
加塩に変えることによつて作られる。
一般式（）においてＹがイミノ基であるよう
な酸の反応性誘導体としては分子内無水物、すな
わち一般式 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−R2 （） （この式においてＸおよびR2は前記の意味を
持つ） で表わされるイソシアネートまたはチオイソシア
ネートを反応に使用することができる。反応は０
〜140℃の温度範囲、好ましくは20〜90℃の温度
で、溶剤例えば低級アルカノールまたはエステ
ル、例えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒ
ドロフラン、ケトン例えばエチルメチルケトン、
または芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン
またはキシレン中で行われる。
一般式（）で表わされるその他の酸の反応性
誘導体としては一般式 （この式においてＸおよびR2は前記の意味を
持ち、Halはハロゲン原子である） で表わされるカルボン酸またはチオカルボン酸の
ハライドを反応に使用することができる。この反
応はイソシアネートおよびチオイソシアネートの
場合と同様に同じ温度範囲で同様な溶剤を使用
し、トリアルキルアミン例えばトリエチルアミ
ン、K2CO3などの酸結合剤の存在下または不存在
下で行われる。
その他の一般式（）で表わされる酸の反応性
誘導体としては一般式 （この式においてR2は前記の意味を持つ） で表わされるR2−カルボン酸のハライドを使用
することができる。
原料として使用される一般式（）で表わされ
る化合物は公知であり、そして一般式 で表わされる場合により置換されていることのあ
るアニリノメチルニトリル、アリーメチルニトリ
ル、アリールニトリルまたは相当するヘテロアリ
ール化合物を相当するジエチレン−またはジプロ
ピレントリアミンと反応させることによつて得ら
れる（A.Marxer，J.A.Chem.Soc.79，467
（1957））。
一般式（）で表わされる場合により置換され
たアニリノメチルニトリルまたは相当するヘテロ
アリール化合物も同様に公知であり、そして相当
するアニリン化合物またはヘテロアリール化合物
をホルムアルデヒドおよびシアン化水素と反応さ
せることによつて得られる（A.Marxer，Helv.
Chim.Acta37，166（1954））。
前記一般式（）においてR1，R2，Ｘ，Ｙ，
ｎ，ｍおよびｐが前記の意味を持つような化合物
は一般式（）で表わされる原料を同様にして、
一般式 で表わされる化合物を、一般式 NH2−CH2−（CH2）p−HN− で表わされるジエチレン−またはジプロピレント
リアミン誘導体を反応させることによつて作るこ
とができる（A.Marxer，J.A.Chem.Soc.79，467
（1957））。
一般式（）においてR2が低級アルコキシカ
ルボニル基例えばエトキシカルボニル基によつて
置換されているような化合物はけん化により、す
なわち酸性またはアルカリ性媒質中の加水分解に
より、一般式（）においてR2が例えばカルボ
キシル基によつて置換されたフエニル基またはピ
リジル基であるような化合物に変えることができ
る。加水分解は好ましくはアルカリ性媒質中で、
すなわち強アルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、例えば水酸化ナトリウムの存在下で行われ
る。
操作条件および原料により、目的物質は遊離の
形かまたは同様に本発明に包含される酸付加塩の
形で得られる。従つて例えば塩基性、中性または
混合塩、場合によりそのヘミ−、モノ−、セスキ
−またはポリ水和物が得られる。本発明の化合物
の酸付加塩はそれ自体公知の方法により、例えば
塩基性剤例えばアルカリまたはイオン交換剤によ
つて遊離化合物に変えることができる。他方、得
られた遊離塩基は有機酸または無機酸と塩を形成
することができる。酸付加塩を作るためには、治
療に使用することのできる塩を形成するのに適し
た酸が特に使われる。このような酸としては例え
ばハロゲン化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸、脂肪
族または脂環式または芳香族または複素環式カル
ボン酸またはスルホン酸、例えばぎ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、り
んご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピルビン
酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香
酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン
酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタリンスルホン酸またはスルフアニ
ル酸、メチオニン、トリプトフアン、リジンまた
はアルギニンがある。
本発明の化合物の前記またはその他の塩、例え
ばピクリン酸塩は、遊離塩基を塩に変え、これを
分離し、この塩から再び塩基を遊離させることに
より、得られた遊離塩基を精製するのに役立つ。
本発明の化合物の遊離の形のものとの間の関連が
密接しているので、本明細書中において遊離化合
物について述べたことは場合により相当する塩に
も当てはまるものである。
不斉炭素原子の数および原料と操業方法の選択
により本発明の化合物はラセミ体混合物、ラセミ
体または光学的対掌体として存在することができ
る。
ラセミ体混合物は各成分の物理化学的性質の相
異により、公知の方法によつて、例えばクロマト
グラフイーおよび（または）分別結晶により純粋
なラセミ体に分離することができる。
純粋なラセミ体は公知の方法により、例えば光
学的に活性な溶剤から再結晶させるか、微生物の
助けによるか、またはラセミ体化合物と塩を形成
する光学的に活性な酸と反応させ、このようにし
て得られた塩を例えばその溶解度の相異によりジ
アステレオマーに分離し、そしてこれから適当な
試薬の作用により対掌体を遊離させることによつ
て分割することができる。特に有用な光学的活性
酸は例えば酒石酸、ジ−ｏ−トルイル酒石酸、り
んご酸、マルデル酸、しようのうスルホン酸また
はキナ酸のＤ−型およびＬ−型である。両対掌体
のうちより有効なものを単離するのが有利であ
る。
本発明によれば１個以上の不斉炭素原子を含有
している原料を純粋なラセミ体または光学的対掌
体の形で使用することにより、目的生成物を純粋
なラセミ体または光学的対掌体の形で得ることが
できる。
本発明の作用物質または薬剤的に使用できる塩
は経腸的、例えば経口的または経直腸的、および
非経口的に投与することができる。
本発明の薬剤組成物は作用物質として前記一般
式（）で表わされる化合物の少くとも１種類を
通常の薬剤用担体物質と共に含有している。担体
物質の種類は適用分野によつて選ばれる。
腫瘍の経口的治療のためには、特に固体の投与
単位の形、例えば錠剤、糖衣錠およびカプセルが
挙げられる。１日投与量は８〜100mg／Kg温血動
物である。適当な投与単位のもの、例えば糖衣錠
または錠剤は本発明の作用物質10〜200mgを含有
することが好ましく、この場合に作用物質含有量
は10〜90重量％である。錠剤および糖衣錠を作る
ためには一般式（）で表わされる化合物を、好
ましくは滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸カルシウムまたは適当な分子
量のポリエチレングリコールを添加し、固体粉末
状担体物質例えば乳糖、サツカロース、ソルビツ
ト、とうもろこしでんぷん、ばれいしよでんぷ
ん、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼ
ラチンと組合せる。続いて糖衣錠芯に例えばアラ
ビアゴム、タルクおよび（または）二酸化チタン
を更に含有していることのある濃厚砂糖溶液、ま
たは容易に揮発する有機溶剤混合物中に溶解した
ラツカーを被覆する。この被覆には例えば異なる
作用物質投与量を認識するために染料を添加する
ことができる。軟質ゼラチンカプセルおよび他の
密封カプセルは例えばゼラチンとグリセリンの混
合物から成り、例えば一般式（）の化合物をポ
リエチレングリコールと混合して含有することが
できる。棒状カプセルは例えば作用物質のか粒体
を、固体粉末状担体物質例えば乳糖、サツカロー
ス、ソルビツト、マンニツト、でんぷん例えばば
れいしよでんぷん、とうもろこしでんぷんまたは
アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、
そしてステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸と共に含有している。
以下の例ａ〜ｆによつて代表的な適用形態のも
のの製造を説明するが、このような方法だけに限
定されるものではない。
例 ａ 作用物質250.0ｇを乳糖550.0ｇおよびばれいし
よでんぷん292.0ｇと混合し、この混合物をゼラ
チン８ｇのアルコール性溶液で湿させ、ふるいを
通してか粒化する。乾燥後にばれいしよでんぷん
60.0ｇ、タルク60.0ｇ、ステアリン酸アグネシウ
ム10.0ｇおよびコロイド状二酸化けい素20.0ｇを
混和し、この混合物を各重量125mgで作用物質25
mgを含む錠剤10000個にプレスする。この錠剤に
は投与量を更に細かく調節するための割線を所望
により施こすことができる。
例 ｂ 作用物質100.0ｇ、乳糖379ｇおよびゼラチン
6.0ｇのアルコール性溶液からか粒体を作り、乾
燥後にコロイド状二酸化けい素10.0ｇ、タルク
40.0ｇ、ばれいしよでんぷん60.0ｇおよびステア
リン酸マグネシウム5.0ｇを混和し、糖衣錠芯
10000個にプレスする。続いてこれに結晶性サツ
カロース533.5ｇ、シエラツク20.0ｇ、アラビア
ゴム75.0ｇ、タルク250.0ｇ、コロイド状二酸化
けい素20.0ｇおよび染料1.5ｇからなる濃厚シロ
ツプを被覆し、乾燥する。得られた糖衣錠は各
150mgの重さであつて各10mgの作用物質を含有し
ている。
例 ｃ 作用物質含有量0.25％のシロツプを作るために
蒸留水３にグリセリン1.5、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルエステル42ｇ、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸−ｎ−プロピルエステル18ｇそして僅かに
加熱しながら作用物質25.0ｇを溶解し、70％ソル
ビツト溶液４、結晶性サツカロース1000ｇ、グ
ルコース350ｇおよび芳香剤、例えばEli Lilly
and Col，Indianapolisの“Orange Peel Soluble
Fluid”250ｇまたは天然レモン香料５ｇと“half
and half essence”５ｇ（何れもHaarmann and
Reimer社、Holzminden，ドイツの製品）を添加
し、得られた溶液をろ過し、ろ液を蒸留水で10
にする。
例 ｄ 作用物質各100mgを含有するカプセル1000個を
作るために、作用物質100ｇに乳糖173.0ｇを混合
し、この混合物をゼラチン2.0ｇの水溶液で均一
に湿らし、これを適当なふるい（例えばPh.Helv.
Vによるふるい）を通してか粒化する。このか
粒を乾燥とうもろこしでんぷん10.0ｇおよびタル
ク15.0ｇと混合し、型１の硬質ゼラチンカプセル
1000個に充てんする。
例 ｅ 直腸に適用できる薬剤調合物としては例えば坐
薬があり、これは作用物質としての一般式（）
の化合物と坐薬基質との組合せから成る。坐薬基
質としては例えば天然または合成トリグリセライ
ド、パラフイン炭化水素、ポリエチレングリコー
ルまたは高級アルコールが適している。更に、作
用物質と基質との組合せからなるゼラチン直腸カ
プセルを使用することができる。基剤としては例
えば液体トリグリセライド、ポリエチレングリコ
ールまたはパラフイン炭化水素がある。
例 ｆ 非経口的投与には主として前記塩の注射溶液が
適している。塩酸塩の注射溶液は例えば次のよう
にして作られる：作用物質の塩酸塩20.0ｇを煮沸
した熱原質を含まない水1500mlに溶解し、この溶
液を同じ水で2000mlにする。この溶液をろ過し、
２ml入りアンプル1000個に充てんし、殺菌する。
容量２mlのアンプルは作用物質20mgまたは1.0％
を含有している。
以下の実施例によつて一般式（）で表わされ
る本発明の化合物および以上に述べていない中間
体の製造を説明するが、これらの方法のみに限定
されるものではない。
例 １ ａ １−アミノエチル−２−（２，６−ジクロル
アニリノメチル）−２−イミダゾリン54.3ｇを
無水トルエン300mlに溶解し、室温でトルエン
100ml中のｐ−トリルイソシアネート25.2ｇを
滴加する。このとき混合物は約33℃にまで暖ま
る。続いて90℃で３時間かきまぜ、少量の結晶
性懸濁物を吸引ろ過し、反応混合物をその体積
の半分に濃縮する。すりつぶした後に融点94〜
97℃の１−｛２−［２−（２，６−ジクロルアニ
リノメチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（ｐ−トリル）−尿素が結晶す
る。
前記のようにして得た尿素57.0ｇをアセトン
250mlに溶解し、マレイン酸15.8ｇのアセトン
100ml中の溶液を添加することによりマレイン
酸塩が得られる。しばらく放置すると１−｛２
−［２−（２，６−ジクロルアニリノメチル）−
２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（ｐ−トリル）−尿素マレイン酸塩が結晶し、こ
れは吸引ろ過し洗浄した後に185〜187℃で分解
を伴つて融解する。
ｂ 製造に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（２，６−ジクロルアニリノメチル）−２−イミ
ダゾリンは次のようにして作られる。２，６−
ジクロルアニリノアセトニトリル60.4ｇおよび
ジエチレントリアミン34.0ｇを硫化水素ガス
250mgの存在下でアンモニアの発生が終るまで
加熱する。得られた遊離塩基の１−アミノエチ
ル−２−（２，６−ジクロルアニリノメチル）−
２−イミダゾリンを精製するために酢酸エステ
ルに溶解し、2.5Nアルコール性塩酸を添加
し、融点254〜258℃の２塩酸塩に変える。この
２塩酸塩からはこれを水に溶解し、10Nカセイ
ソーダ液で沈殿させ、続いてエーテルで抽出す
ることにより精製された塩基が作られる。
例 ２ ａ 無水トルエン125ml中に溶解した１−アミノ
エチル−２−（２−クロルフエニル）−２−イミ
ダゾリン22.4ｇに氷冷しながら無水トルエン50
ml中のｐ−トリルイソシアネート13.3ｇを滴加
する。発熱的に進行する反応によつて加熱され
た反応混合物を温度90℃で３時間かきまぜる
と、油状物質が分解する。溶剤として使用した
トルエンを蒸発し、残さを分離した油状物と合
併すると、これはしばらく放置した後に結晶す
る。得られた結晶性生成物を温酢酸エチル200
mlに懸濁させ、短時間沸騰加熱する。このとき
不溶性物として単離した１−｛２−［２−（２−
クロルフエニル）−２−イミダゾリン−１−イ
ル］−エチル｝−３−（ｐ−トリル）−尿素は166
〜167℃で融解する。こうして得た尿素57.0ｇ
を酢酸エチル100ml中に懸濁させ、2.08Nアル
コール性塩酸77.5mlを添加し、得られた溶液を
ろ過し、更に酢酸エチル100mlを添加すること
により塩酸塩が得られる。分離した結晶性の１
−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２−イミ
ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−ト
リル）−尿素塩酸塩は108〜111℃で融解する
（結晶水約１モルを含有）。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（２−クロルフエニル）−２−イミダゾリンは例
1b）に述べたと同様な方法で２−クロルベン
ゾニトリル68.8ｇ、ジエチレントリアミン57.9
ｇおよび硫化水素ガス300mgを使用して作られ
る。生成物の沸点：154℃／0.02mmHg。
例 ３ ａ 例2aに述べたと同様の方法で１−アミノエチ
ル−２−（アニリノメチル）−２−イミダゾリン
21.8ｇおよびｐ−トリルイソシアネート13.3ｇ
から１−｛２−［２−アニリノメチル−２−イミ
ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−ト
リル）−尿素が作られ、このものは酢酸エチル
およびエタノールから再結晶した後に159〜161
℃の温度で融解する。例2aに述べた方法により
作られたマレイン酸塩は温度104〜106℃で融解
する。湿分含有量により温度は115〜118℃にま
で上昇する。
ｂ 例1bに述べた方法によりアニリノアセトニ
トリルおよびジエチレントリアミンから得られ
た１−アミノエチル−２−（アニリノメチル）−
２−イミダゾリンは不純な２塩酸塩に変えた後
に温度106℃で分解しながら融解する。反応の
ためにこれを水に溶解し10Nカセイソーダ液で
沈殿させることによりこの２塩酸塩から遊離塩
基が得られる。
例 ４ 例2aに述べた同様の方法で１−アミノエチル−
２−（２，６−ジクロルアニリノメチル）−２−イ
ミダゾリン21.1ｇおよびフエニルイソシアネート
8.8ｇから１−｛２−［２−（２，６−ジクロルアニ
リノメチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エ
チル｝−３−（フエニル）−尿素が得られ、このも
のは油状物で得られ、アセトンと酢酸エチルの混
合物中でマレイン酸塩に変えた後に結晶として得
られ、融点は163〜165℃（分解を伴う）である。
例 ５ ａ 例2aに述べたと同様の方法で、１−アミノエ
チル−２−（２−クロルアミノメチル）−２−イ
ミダゾリン25.2ｇおよびｍ−トリフルオルメチ
ルフエニルイソシアネート18.7ｇから１−｛２
−（２−クロルアニリノメチル）−２−イミダゾ
リン−１−イル］−エチル｝−３−（３−トリフ
ルオルメチルフエニル）−尿素が得られ、この
ものは酢酸エチル中に懸濁させた後に温度181
〜183℃で融解する。これから作られた塩酸塩
は温度107℃で融解し、その結晶水は高真空中
で乾燥するときに除去される。
ｂ 例1bに述べた方法によりｏ−クロルアニリ
ノアセトニトリルおよびジエチレントリアミン
から得た１−アミノエチル−２−（２−クロル
アニリノメチル）−２−イミダゾリンは相当す
るしゆう酸塩を介して精製される。
例 ６ ａ 例2aに述べたと同様の方法で、１−アミノエ
チル−２−（４−クロルアニリノメチル）−２−
イミダゾリン25.3ｇおよびｐ−トリフルオルメ
チルフエニルイソシアネート18.7ｇから融点
173〜177℃の１−｛２−［２−（４−クロルアニ
リノメチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（４−トリフルオルメチルフエニ
ル）−尿素が得られ、このものは塩酸塩に変え
た後に温度170〜172℃で融解する。
ｂ 例1bに述べた方法によりｐ−クロルアニリ
ノアセトニトリルおよびジエチレントリアミン
から得られた１−アミノエチル−２−（４−ク
ロルアニリノメチル）−２−イミダゾリンは２
塩酸塩としては温度204℃で融解する。このも
のからは塩基が油状物として得られる。
例 ７ 例1aに述べたと同様の方法で、１−アミノエチ
ル−２−（２−クロルアニリノメチル）−２−イミ
ダゾリン25.3ｇおよびｐ−トリルイソシアネート
13.3ｇから融点142〜144℃の１−｛２−［２−（２
−クロルアニリノメチル）−２−イミダゾリン−
１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−トリル）−尿素が
得られる。例1aに述べた方法に従つて得たマレイ
ン酸塩は温度126−127℃で融解する。
例 ８ 例1aに述べたと同様の方法で、１−アミノエチ
ル−２−（アニリノメチル）−２−イミダゾリン
21.8ｇおよびｍ−クロルフエニルイソシアネート
15.4ｇから融点140〜143℃の１−｛２−［２−（ア
ニリノメチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（３−クロルフエニル）−尿素が得
られる。例２に述べた方法によつて作つたマレイ
ン酸塩は温度111〜113℃で融解する。
例 ９ 例2aに述べたと同様の方法で、１−アミノエチ
ル−２−（アニリノメチル）−２−イミダゾリン
21.4ｇおよびｍ−トリフルオルメチルフエニルイ
ソシアネート18.7ｇから融点128〜130℃の１−
｛２−［２−（アニリノメチル）−２−イミダゾリン
−１−イル］−エチル｝−３−（３−トリフルオル
メチルフエニル）−尿素が得られる。
例 10 例2aに述べたと同様にして、１−アミノエチル
−２−（２−クロルフエニル）−２−イミダゾリン
22.4ｇおよび４−クロルフエニルイソシアネート
15.4ｇから融点77〜80℃の１−｛２−［２−（クロ
ルアニリノメチル）−２−イミダゾリン−１−イ
ル］−エチル｝−３−（４−クロルフエニル）−尿素
が得られる。これから作られた塩酸塩は温度121
℃で融解する。
例 11 例1aに述べたと同様の方法で、１−アミノエチ
ル−２−（４−クロルアニリノメチル）−２−イミ
ダゾリン25.3ｇおよびｐ−トリルイソシアネート
13.3ｇから融点176〜179℃の１−｛２−［２−（４
−クロルアニリノメチル）−２−イミダゾリン−
１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−トリル）−尿素が
得られる。これから作られた塩酸塩は温度113℃
で融解する。
例 12 ａ 例1aに述べたと同様の方法で１−アミノエチ
ル−２−（２，６−ジメチルアニリノメチル）−
２−イミダゾリン26.1ｇおよびｐ−トリルイソ
シアネート15.6ｇから１−｛２−［２−（２，６
−ジメチルアニリノメチル）−２−イミダゾリ
ン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−
尿素が得られ、その２塩酸塩を介しての精製は
次のように行われる。残さとして得られた遊離
塩基を酢酸エチルに溶解し、２当量の2.76Nア
ルコール性塩酸を添加する。２塩酸塩をエーテ
ルで沈殿させると、これは油状物として沈殿す
る。溶剤を流し出した後に残さを約50mlのイソ
プロパノールに溶解し、約1000mlのエーテルで
もう一度沈殿させる。この操作をもう一度繰返
すことによつて２塩酸塩が半結晶性生成物とし
て得られ、このものは明確な融点（泡を出す）
を示さない。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（２，６−ジメチルアニリノメチル）−２−イミ
ダゾリンは次のようにして作られる。２，６−
ジメチルアニリノアセトニトリル48.0ｇおよび
ジエチレントリアミン34.6ｇを硫化水素ガス
300mgの存在下でアンモニアの発生が終るまで
加熱する。得られた反応混合物をベンゼンに溶
解し、溶剤および原料を80℃／0.1mmHgまで蒸
留し、残さを２塩酸塩を介して精製する。得ら
れた１−アミノエチル−２−（２，６−ジメチ
ルアニリノメチル）−２−イミダゾリン２塩酸
塩は温度200〜203℃で融解する。反応のために
このものから水および強力カセイソーダ中で塩
基を遊離させる。
例 13 ａ 例2aに述べたと同様にして１−アミノエチル
−２−ベンジル−２−イミダゾリン20.3ｇおよ
びｐ−トリルイソシアネート13.3ｇから融点
149〜151℃の１−｛２−［２−ベンジル−２−イ
ミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−
トリル）−尿素が得られる。塩酸塩は155〜157
℃で融解する。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
ベンジル−２−イミダゾリンは次にようにして
作られる。ベンジルシアナイド58.6ｇおよびジ
エチレントリアミン57.9ｇを硫化水素ガス300
mgの存在下で115℃に６時間加熱する。反応混
合物をベンゼン100ml中に溶解し、合計500mlの
冷2N塩酸で少しずつ抽出する。この塩酸性溶
液を500mlの10Nカセイソーダ液に注ぎ、この
溶液混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン抽出物を真空蒸留すると0.03mmHgで融
点135〜142℃の１−アミノエチル−２−ベンジ
ル−２−イミダゾリンが得られる。
例 14 ａ １−アミノエチル−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−２−イミダゾリン32.5ｇをトルエン
200mlに溶解し、トルエン75ml中のｐ−トリル
イソシアネート20.0ｇを20〜26℃で滴加する。
油相を分離した混合物を90℃で３時間かきま
ぜ、真空中でできるだけ蒸発し、残さをアセト
ン100ml中に溶解し、アルコール性塩酸
（2.08N）60mlを添加する。無水エーテル100ml
を添加し、溶液を放置して結晶させる。単離さ
れ、イソプロパノール／アセトンで洗浄した１
−｛２−［２−（２−ヒドロキシフエニル）−２−
イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４
−トリル）−尿素塩酸塩は115℃（分解）で融解
する。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（２−ヒドロキシフエニル）−２−イミダゾリン
は次のようにして作られる。２−メトキシベン
ゾニトリル66.5ｇおよびジエチレントリアミン
56.75ｇを二硫化炭素500mgと共に130℃の外部
温度で浴中で８時間かきまぜる。ガスの発生が
終つた後、反応混合物をトルエンに溶解し、こ
れを未反応のジエチレントリアミンと共に真空
中で回転しながら蒸発し、残さを高真空中で蒸
留する。沸点は145〜150℃／0.02mmHgまたは
135℃／0.01mmHg。この化合物は水溶性であつ
て、濃カセイソーダ液で沈殿しない。メトキシ
基は反応中にヒドロキシ基に変えられ、従つて
１−アミノエチル−２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−２−イミダゾリンが得られる。
例 15 ａ １−アミノエチル−２−（４−メトキシフエ
ニル）−２−イミダゾリン21.9ｇをトルエン100
ml中に入れ、例２に述べたと同様にしてトルエ
ン75ml中のｐ−トリルイソシアネート13.3ｇを
添加すると融点66〜70℃（酢酸エチル／エーテ
ルから再結晶）の１−｛２−［２−（４−メトキ
シフエニル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（４−トリル）−尿素が得られ
る。この生成物は結晶水を含有していて、酢酸
エチルからもう一回再結晶すると無水塩基の融
点は134〜136℃となる。
塩は大抵吸湿性であるかまたは結晶水を含有
しており、非常に低い融点を示す。１当量の塩
酸を含有している濃厚水溶液からは小板状の塩
酸塩が結晶する。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリンは
例２または例14と同様にして４−メトキシベン
ゾニトリル39.9ｇ、ジエチレントリアミン34.0
ｇおよび二硫化炭素0.5mlから110℃で得られ
る。続いて蒸留すると融点144〜147℃／0.04mm
Hgの１−アミノエチル−２−（４−メトキシフ
エニル）−２−イミダゾリンが得られる。ｐ−
メトキシ基はｐ−ヒドロキシ基に変えられな
い。
例 16 ａ １−アミノエチル−２−（４−ピリジル）−２
−イミダゾリン19.0ｇおよびｐ−トリルイソシ
アネート13.3ｇを例２および例15に述べたよう
にして反応させる。反応終了後に酢酸エチル
200mlを添加することにより１−｛２−［２−（４
−ピリジル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（４−トリル）−尿素が結晶の形
で沈殿する。分離後に得られた生成物を酢酸エ
チルから再結晶する。融点109〜111℃。
ｂ 反応に必要な原料の１−アミノエチル−２−
（４−ピリジル）−２−イミダゾリンは例２およ
び例15に述べたと同様にして４−シアンピリジ
ン52ｇおよびジエチレントリアミン56.75ｇか
ら触媒としての二硫化炭素１mlの存在下で僅か
な発熱反応により110℃の油浴中で得られる。
融点は130〜132℃／0.015mmHg。
例 17 ａ １−アミノエチル−２−（２−ピリジル）−２
−イミダゾリン19.0ｇおよびｐ−トリルイソシ
アネート13.3ｇを例２および例16と同様にして
溶剤としてのトルエン中で縮合させる。反応の
間に結晶する生成物を３時間後に吸引ろ過し、
酢酸エチル400mlから再結晶させる。得られた
１−｛２−［２−（２−ピリジル）−２−イミダゾ
リン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリ
ル）−尿素は165〜167℃で融解する。アルコー
ル性溶液からは酢酸エチルを添加することによ
り当量のアルコール性2.6N塩酸で結晶性１塩
酸塩が得られる。融点は193〜195℃。
ｂ 必要な原料の１−アミノエチル−２−（２−
ピリジル）−２−イミダゾリンは例16と同様に
して２−シアンピリジン52ｇ、ジエチレントリ
アミン56.75ｇおよび二硫化炭素１mlから110℃
（浴温）でかきまぜ、粗製生成物を直接蒸留す
ることによつて得られる。融点は124〜127℃／
0.04mmHg。
例 18 １−アミノエチル−２−（２−クロルフエニ
ル）−２−イミダゾリン［例2bによつて得たも
の］22.4ｇをトルエン100mlに入れ、トルエン100
ml中のｐ−メチルベンゾイルクロライド15.4ｇを
20〜30℃で徐々に滴加する。こうして懸濁物が生
成し、これを90℃（浴温）に３時間保ち、次に冷
却する。12時間後に分離した油状物を完全に結晶
させる。結晶部分を次のようにして精製する。こ
の部分を水200mlに溶解し、濁つた溶液をセライ
トを通してろ過し、飽和炭酸カリウム溶液で塩基
を沈殿させ、塩化メチレンに溶解する。乾燥およ
び真空蒸発により粘稠な油状物が得られ、これを
酢酸エチル50mlに溶解し、2.65Nアルコール性
HCl32.5mlを添加する。この溶液を充分濃縮し、
残さをアセトン200mlに溶解すると、結晶が生成
する。この沈殿を吸引ろ過し、アセトンで洗浄す
ると、融点100℃（分解する）の１［２−（４−メ
チルベンゾイルアミノ）−エチル］−２−（２−ク
ロルフエニル）−２−イミダゾリン塩酸塩が得ら
れる。この生成物は結晶水を含有していて、高真
空中で長時間乾燥した後に120℃で融解する。
例 19 １−アミノエチル−２−（２−クロルフエニ
ル）−２−イミダゾリン［例2bによつて得たも
の］67.2ｇをトルエン400mlに溶解し、トルエン
150ml中のｐ−イソシアネート安息香酸エチルエ
ステル57.3ｇを室温で滴加する。90℃（浴温）で
３時間かきまぜることにより反応を完結させる。
トルエン溶液を分解した油状物からデカンチーシ
ヨンし、油状物はトルエンで洗浄し、塩化メチレ
ンに溶解し、水で洗浄し、回転蒸発器で蒸発す
る。残さを酢酸エチル200mlに溶解し、2.37Nア
ルコール性塩酸126mlを添加する。酢酸エチル500
mlを添加すると１−｛２−［２−（２−クロルフエ
ニル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝
−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）−尿素
塩酸塩が結晶し、このものはイソプロパノール−
アセトンから再結晶した後には110℃から徐々に
分解発泡して140℃で融解する。
例 20 例19によつて得た１−｛２−［２−（２−クロル
フエニル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
ル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）−
尿素塩酸塩22.6ｇを95％アルコール900mlに溶解
し、1N水酸化ナトリウム溶液50mlで塩基を遊離
させる。2N水酸化ナトリウム溶液200mlを添加し
た後、一晩かきまぜる。2N塩酸200mlで中和し、
1N塩酸51mlで弱酸性にする。回転蒸発器で蒸発
乾固し、残さをアルコール100mlと共に２回沸騰
する。残さは塩化ナトリウムである。溶液からは
更に濃縮した後に結晶性の１−｛２−［２−（２−
クロルフエニル）−２−イミダゾリン−１−イ
ル］−エチル｝−３−（４−カルボキシルフエニ
ル）−尿素塩酸塩が得られ、これをメタノール−
イソプロパノールから再結晶させるこの結晶は
240〜242℃で分解しながら融解する。
例 21 トルエン100ml中の１−アミノエチル−２−（２
−ピリジル）−２−イミダゾリン［例17bに従つ
て作つたもの］16.8ｇおよびトルエン50ml中の４
−イソシアナト安息香酸エチルエステル16.9ｇを
例19と同様の方法で縮合させる。１−｛２−［２−
（２−ピリジル）−２−イミダゾリン−１−イル］
−エチル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）−尿素が結晶として得られ、これは152〜154
℃で融解する。このものは例1aの方法により融点
95〜97℃（分解を伴う）のマレイン酸塩に変えら
れる。
例 22 沸点130〜132℃／0.015mmHgの１−アミノエチ
ル−２−（４−ピリジル）−２−イミダゾリン［例
17bと同様にして作つたもの］をトルエン２に
溶解し、強くかきまぜながらトルエン１中の４
−イソシアナト安息香酸エチルエステル375ｇを
20〜26℃で滴加する。油状沈殿が生成し、これを
更に温度90℃で３時間反応させて結晶化する。懸
濁物を吸引ろ過し、トルエンおよびエーテルで洗
浄し、乾燥する。融点120℃の１−｛２−［２−（４
−ピリジル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エ
チル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）
−尿素681ｇが得られる。２当量のアルコール性
塩酸と反応させることによりアセトンから２塩酸
塩が得られる。
例 23 ａ １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］エチル｝−３−（４−エトキ
シカルボニルフエニル）−尿素68.1ｇを95％ア
ルコール1.3に溶解し、水酸化ナトリウム溶
液0.3（固体水酸化ナトリウム28.1ｇを含
有）を添加し、続いて室温で15時間かきまぜ
る。このアルカリ性溶液を当量（42.0ｇ）の酢
酸と共にろ過し、澄明な溶液を真空中で約1/3
の体積の濃縮する。ここで得られた結晶性沈殿
を単離し、水およびイソプロパノールで洗浄す
る。得られた１−｛２−［２−（４−ピリジル）−
２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（４−エトキシカルボニルフエニル）−尿素は
181〜184℃で分解しながら融解する。
ｂ 塩酸塩は次のようにして作られる。前記のよ
うにして得た塩基42.9ｇをメタノール100mlと
水100mlから成る混合物に懸濁させ、１当量の
2.4Nアルコール性塩酸を添加する。得られた
溶液をろ過し、真空中で約1/3の体積に濃縮す
ると結晶性沈殿が沈殿する。イソプロパノール
100mlを添加することにより結晶を完結させ
る。得られた塩酸塩は217℃で分解しながら融
解する。
例 24 例23に述べたと同様の方法で、例21に従つて得
た１−｛２−［２−〔２−ピリジル）−２−イミダゾ
リン−１−イル］−エチル−３−（４−エトキシカ
ルボニルフエニル）−尿素をけん化すると１−｛２
−［２−（２−ピリジル）−２−イミダゾリン−１
−イル］−エチル｝−３−（４−カルボキシフエニ
ル）−尿素が沈殿する。これは220〜223℃で融解
する。塩酸塩は238〜240℃（分解を伴う）で融解
する。
例 25 １−アミノエチル−２−（２−クロルフエニ
ル）−２−イミダゾリン22.4ｇをトルエン150mlに
溶解し、トルエン75ml中のフエニルイソチオシア
ネート13.5ｇを滴加する。ここで油状沈殿が沈殿
する。90℃で３時間かきまぜ、冷却し、沈殿から
トルエンを分離し、残つた油状物を塩化メチレン
に溶解し、これを水で洗浄する。塩化メチレンか
ら残さとして油状物が得られ、これをクロマトグ
ラフ精製によりシリカゲル（450ｇ、溶離剤：ア
セトン）上で処理すると１−｛２−［２−（２−ク
ロルフエニル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−フエニルチオ尿素が得られる。こ
の塩基からはアルコール性溶液中でアルコール性
しゆう酸により酸性しゆう酸塩が結晶の形で得ら
れ、このものは142℃で分解を伴つて融解する。
得られたしゆう酸塩からは2Nカセイソーダ液
との反応により塩基が結晶の形で得られ、このも
のはアセトン溶液中で計算量の2.5Nアルコール
性塩酸により塩酸塩に変えられる。反応溶液を濃
縮し、テトラヒドロフランを添加することにより
塩酸塩が結晶として得られ、これは結晶水0.5モ
ルを持つていて93℃で融解する。
例 26 １−（３−アミノプロピル）−２−（４−ピリジ
ル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン
29.1ｇをトルエン150mlに溶解し、トルエン100ml
中の４−イソシアナト安息香酸エチルエステル
25.5ｇを徐々に添加する。油状沈殿が生成する。
この混合物を90℃で３時間かきまぜ、トルエンを
流し出し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、ろ過し、溶剤を真空中で除去する。定量的に
得られる極めてゆつくりと結晶する油状物を直接
けん化する。けん化はアルコール性溶液中で水酸
化ナトリウムにより室温で行われる。アルカリ性
溶液を酢酸で中和し、続いて真空中で更に濃縮す
る。冷却すると１−｛３−［２−（４−ピリジル）−
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−
イル］−プロピル｝−３−（４−カルボキシフエニ
ル）−尿素が結晶し、これは262℃で分解しながら
融解する。塩酸塩は例えば、塩基16.2ｇに熱イソ
プロパノール中で2.26Nアルコール性塩酸17.9ml
を添加することにより得られる。沈殿する結晶は
溶剤を含有し得られた結晶は123℃で分解を伴つ
て融解する。高真空中で加熱することにより溶剤
を含有しない物質が得られる。
ｂ 原料として使用した１−（３−アミノプロピ
ル）−２−（４−ピリジル）−１，４，５，６−
テトラヒドロピリミジンは例16bと同様の方法
で４−シアンピリジン26ｇ、ジプロピレントリ
アミン36ｇおよび触媒としての二硫化炭素0.5
mlから110℃の油浴中で加熱することにより得
られ、このものは温度154〜155℃／0.015mmHg
で沸騰する。
例 27 ２−クロルベンズイミドエチルエーテル塩酸塩
（クロロホルム中で２−クロルベンゾニトリルと
当量のエチルアルコールとを反応させ、得られた
溶液を塩酸ガスで飽和することにより得られる）
22.0ｇおよび１−［１−（１−アミノエチル−
（２）−アミノ）−エチル（２）］−３−（ｐ−トリ
ル）−尿素（ジエチレントリアミン３モルのトル
エン中溶液にｐ−トリルイソシアネート１モルを
徐々に滴加することによつて作られる）23.6ｇを
エチルアルコール150ml中でアンモニアの発生が
終るまで還流下で沸騰状態に加熱する。アルコー
ル性溶液を真空中で小体積に蒸発し、アセトン−
酢酸エチル（１：１）の混合物で少しずつ処理
し、すりつぶすと例２に述べた融点108℃の１−
｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２−イミダゾ
リン−１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−トリル）−
尿素が塩酸塩として結晶沈殿する。炭酸カリウム
によつて遊離させた塩基は融点166〜168℃で融解
する。
例 28 ａ １−アミノエチル−２−［（２，６−ジメチル
−４−ピリミジニル）−アミノ］−２−イミダゾ
リン34.4ｇを酢酸エチル150ml中に入れ、酢酸
エチルエステル100ml中の４−イスシアナト安
息香酸エチルエステル27.7ｇを20〜24℃で滴加
する。徐々に結晶が沈殿する溶液を浴温80℃で
３時間かきまぜ、得られた結晶を吸引ろ過し、
酢酸エチルで洗浄すると１−｛２−［２−Ｎ−
（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−
（４−エトキシカルボニルフエニルカルバモイ
ルアミノ）−２−イミダゾリン−１−イル］−エ
チル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）−尿素が沈殿し、これは168〜171℃の融点
を持つ。残つた母液を真空中で濃縮し、残さを
1N塩酸300mlと共にかきまぜ、塩酸を同体積の
水で希釈する。不溶解部分を流し出し、濁つた
溶液を活性炭でろ過することにより澄明にす
る。ろ液に飽和炭酸カリウム溶液150mlを添加
し、このアルカリ性溶液をクロロホルムで何回
も抽出する。普通に仕上げをした後にこのクロ
ロホルム抽出物から１−｛２−［２−（２，６−
ジメチル−４−ピリミジニルアミノ）−２−イ
ミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−
エトキシカルボニルフエニル）−尿素が粘稠な
樹脂状物として得られる。これをアセトン200
mlに溶解し、エタノール性2.4N塩酸49mlで中
和する。酢酸エチル約100mlを添加することに
よつて結晶化が終了する。こうして得た１−
｛２−［２−（２，６−ジメチル−４−ピリミジ
ニルアミノ）−２−イミダゾリン−１−イル］−
エチル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニ
ル）−尿素塩酸塩を単離し、酢酸エチルで洗浄
する。これは218〜220℃の融点を示す。原料と
して使用した１−アミノエチル−２−［（２，６
−ジメチル−４−ピリミジニル）−アミノ］−２
−イミダゾリンは次のようにして得られる。
ｂ ４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン
24.6ｇをクロロホルム100ml中でエトキシカル
ボニルイソチオシアネート26.3ｇと共に還流下
で40分間かきまぜる。得られた３−エトキシカ
ルボニル−１−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ミジニル）−チオ尿素の結晶は90％アルコール
から結晶させた後には162〜165℃で融解する。
ｃ 前記ｂに従つて得たエトキシカルボニルチオ
尿素36ｇを1Nカセイソーダ液200ml中で還流下
で１時間かきまぜながら沸騰させる。沈殿する
１−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−
チオ尿素の結晶は236〜238℃で融解する。
ｄ 前記ｃに従つて得たチオ尿素20.4ｇをメタノ
ール130ml中でよう化メチル16.7ｇと共に還流
下でかきまぜながら１時間沸騰させる。融点
196〜200℃の１−（２，６−ジメチル−４−ピ
リミジニル）−Ｓ−メチルイソチウロニウムヨ
ーダイドが定量的に得られる。
ｅ 前記ｄに従つて得たイソチウロニウム塩96ｇ
をメタノール600ml中のジエチレントリアミン
61ｇと共に還流下でかきまぜながら６時間沸騰
させる。メチルメルカプタンおよびアンモニア
が脱離する。この溶液を濃縮乾固し、残さを水
300mlに溶解し、濁つた溶液を澄明にろ過し、
クロロホルムで充分に（７回）抽出する。この
抽出物からは１−アミノエチル−２−［（２，６
−ジメチル−４−ピリミジニル）−アミノ］−２
−イミダゾリンが黄色油状物として得られ、こ
のものは融点208〜214℃の２塩酸塩を介して精
製される。
例 29 例23に述べたと同様の方法で、例28に従つて得
た１−｛２−［２−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ミジニルアミノ）−２−イミダゾリン−１−イ
ル］−エチル｝−３−（４−エトキシカルボニルフ
エニル）−尿素をけん化し、１−｛２−［２−（２，
６−ジメチル−４−ピリミジニルアミノ）−２−
イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−
カルボキシフエニル）−尿素が得られる。半融点
160℃。180℃で分解する。塩酸塩は239〜240℃
（分解を伴う）で融解する。
例 30 例28に述べたと同様の方法で、１−アミノエチ
ル−２−（２−ピリジルアミノ）−２−イミダゾリ
ンを酢酸エチルエステル中で４−イソシアナト安
息香酸エチルエステルと反応させ、結晶性の１−
｛２−［２−（２−ピリジルアミノ）−２−イミダゾ
リン−１−イル］−エチル｝−３−（４エトキシカ
ルボニルフエニル）−尿素が得られる。
例 31 例22に述べたと同様の方法で、３−（シアノメ
チル）−ピリジンから１−アミノエチル−２−（３
−ピリジルメチル）−２−イミダゾリンが得ら
れ、これと４−イソシアナト安息香酸エチルエス
テルとを反応させて融点168.5℃の１−｛２−［２
−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリン−１
−イル］−エチル−３−（４−エトキシカルボニル
フエニル］−尿素が得られる。２塩酸塩は210℃
（分解を伴う）で融解する。
例 32 例23および例29に述べたと同様の方法で、例31
に従つて得たエチルエステルをけん化し、１−
｛２−［２−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾ
リン−１−イル｝−エチル｝−３−（４−カルボキ
シフエニル）−尿素が得られる。この酢酸塩は140
〜142℃（分解を伴う）で融解する。
例 33 以上述べたと同様の方法で、以下に示す化合物
が得られる。
(a) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（２−カル
ボキシフエニル）−尿素 融点320℃（分解） (b) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−フエニルチ
オ尿素 融点165〜167℃（分解） (c) １−｛２−［２−（２−ヒドロキシフエニル）−
２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（４−エトキシカルボニルフエニル）−尿素
融点183〜186℃ 試験例 Ａ 試験化合物 (1) １−｛２−［２−（２，６−ジクロルアニリノ
メチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
ル｝−３−（ｐ−トリル）−尿素 （例１） (2) １−｛２−［２−アニリノメチル−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（ｐ−トリ
ル）−尿素 （例３） (3) １−｛２−［２−（２−クロルアニリノメチ
ル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝
−３−（ｐ−トリル）−尿素 （例７） (4) １−｛２−［２−（４−クロルアニリノメチ
ル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝
−３−（ｐ−トリル）−尿素 （例11） (5) １−｛２−［２−（２−ヒドロキシフエニル）−
２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（４−トリル）−尿素 （例14） (6) １−｛２−［２−（４−メトキシフエニル）−２
−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−
（４−トリル）−尿素 （例15） (7) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリ
ル）−尿素 （例16） (8) １−［２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−
エチル］−２−（２−クロルフエニル）−２−イ
ミダゾリン （例18） (9) １−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２−
イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４
−エトキシカルボニルフエニル）−尿素
（例19） (10) １−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２−
イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４
−カルボキシフエニル）−尿素 （例20） (11) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−エト
キシカルボニルフエニル）−尿素 （例22） (12) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カル
ボキシフエニル）−尿素 （例23） (13) １−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２
−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−フ
エニルチオ−尿素 （例25） (14) １−｛２−［２−（２−ピリジル）−２−イミ
ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カ
ルボキシフエニル）−尿素 （例24） (15) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミ
ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（２−カ
ルボキシフエニル）−尿素 （例33(a)） (16) １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミ
ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−フエニル
チオ尿素 （例33(b)） (17) １−｛２−［２−ベンジル−２−イミダゾリ
ン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−
尿素 （例13） (18) １−｛２−［２−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝
−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）−尿
素 （例33(c)） Ｂ 試験方法および結果 ジエチルニトロソアミン（DAENA）によつて
ゴールドハムスターに誘起された呼吸器癌に対す
る腫瘍抑制効果を検討した。
呼吸器癌（DAENAにより処理して10週間後）
を担持したゴールドハムスターに上記化合物１〜
18を12.5〜100mg／Kg経口又は腹腔内投与したと
ころ、少くとも50％、中には50％をはるかに越え
て、90％の表皮癌の数の抑制が、認められた。週
５回の投与を４週間以上行つた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （この式においてR1は単環状の、炭素環式ア
    リール基またはヘテロ環内に１もしくは２個の窒
    素原子を含むヘテロアリール基であり、R2は単
    環状炭素環式アリール基であり、ｎは０または１
    であり、ｍは０または１であり、ｐは１または２
    であり、Alkは直鎖中に炭素原子を２個または３
    個持つた低級アルキレン基であり、Ｘは酸素原子
    またはいおう原子であり、Ｙはイミノ基または直
    接結合である。） で表わされる新規尿素化合物およびアミド化合物
    ならびにそれらの塩。 ２ 前記一般式（）においてR1、R2、Alk、
    Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは特許請求の範囲第１項
    で定義された意味を有するが、ｍが０のときにｎ
    は０である特許請求の範囲第１項記載の新規化合
    物およびその塩。 ３ 前記一般式（）においてR1が置換または
    非置換の、フエニル基またはピリジル基であり、
    R2が置換または非置換のフエニル基であり、
    Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは特許請求の範囲第１項
    で定義された意味を有するが、ｍが０のときにｎ
    は０であり、Alkが直鎖中に炭素原子を２個持つ
    た低級アルキレン基である特許請求の範囲第１項
    記載の新規化合物およびその塩。 ４ 前記一般式（）においてR1が非置換の、
    またはハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキ
    シル基もしくはトリフルオルメチル基によつて置
    換された、フエニル基またはピリジル基であり、
    R2が非置換の、またはハロゲン原子、低級アル
    キル基、カルボキシル基もしくはトリフルオルメ
    チル基によつて置換されたフエニル基であり、ｎ
    が０または１であり、ｍが０または１であり、ｐ
    が１であるが、ｍが０のときにｎは０であり、
    Alkが直鎖中に炭素原子を２個持つた低級アルキ
    レン基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｙがイミノ
    基または直接結合である特許請求の範囲第１項記
    載の新規化合物およびその塩。 ５ 前記一般式（）においてR1が非置換の、
    または塩素原子、メチル基、カルボキシル基もし
    くはトリフルオルメチル基によつて置換された、
    フエニル基または２−ピリジル基もしくは４−ピ
    リジル基であり、R2が非置換の、または塩素原
    子、メチル基もしくはトリフルオルメチル基によ
    つて置換されたフエニル基であり、ｎ、ｍおよび
    ｐが特許請求の範囲第４項で定義された意味を有
    し、Alkが１，２−エチレン基であり、Ｘが酸素
    原子であり、Ｙがイミノ基である特許請求の範囲
    第１項記載の新規化合物およびその治療に使用で
    きる塩。 ６ １−｛２−［２−（２，６−ジクロルアニリノ
    メチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
    ル｝−３−（４−トリル）−尿素、１−｛２−［２−
    （２−クロルフエニル）−２−イミダゾリン−１−
    イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−尿素、１−
    ｛２−［２−（アニリノメチル）−２−イミダゾリン
    −１−イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−尿
    素、１−｛２−［２−（２，６−ジクロルアニリノ
    メチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
    ル｝−３−フエニル尿素、１−｛２−［２−（２−ク
    ロルアニリノメチル）−２−イミダゾリン−１−
    イル］−エチル｝−３−（３−トリフルオルメチル
    フエニル）−尿素、１−｛２−［２−（４−クロルア
    ニリノメチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−
    エチル｝−３−（４−トリフルオルメチルフエニ
    ル）−尿素、１−｛２−［２−（２−クロルアニリノ
    メチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
    ル｝−３−（４−トリル）−尿素、１−｛２−［２−
    （アニリノメチル）−２−イミダゾリン−１−イ
    ル］−エチル｝−３−（３−クロルフエニル）．尿
    素、１−｛２−［２−（アニリノメチル）−２−イミ
    ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（３−トリ
    フルオルメチルフエニル）−尿素、１−｛２−［２
    −（クロルアニリノメチル）−２−イミダゾリン−
    １−イル］−エチル｝−３−（４−クロルフエニ
    ル）−尿素、１−｛２−［２−（４−クロルアニリノ
    メチル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチ
    ル｝−３−（４−トリル）−尿素、１−｛２−［２−
    （２，６−ジメチルアニリノメチル）−２−イミダ
    ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリ
    ル）−尿素、１−｛２−［２−（２，６−ジメチル−
    ４−ピリミジニルアミノ）−２−イミダゾリン−
    １−イル］−エチル｝−３−（４−エトキシカルボ
    ニルフエニル）−尿素、１−｛２−［２−（２，６−
    ジメチル−４−ピリミジニルアミノ）−２−イミ
    ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カル
    ボキシフエニル）−尿素、１−｛２−［２−（４−ピ
    リジルアミノ）−２−イミダゾリン−１−イル］−
    エチル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニ
    ル）−尿素、１−｛２−［２−ベンジル−２−イミ
    ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリ
    ル）−尿素、１−｛２−［２−（２−ヒドロキシフエ
    ニル）−２−イミダゾリン−１−イル］−エチル｝
    −３−（４−トリル）−尿素、１−｛２−［２−（４
    −メトキシフエニル）−２−イミダゾリン−１−
    イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−尿素、１−
    ｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダゾリン−
    １−イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−尿素、
    １−｛２−［２−（２−ピリジル）−２−イミダゾリ
    ン−１−イル］−エチル｝−３−（４−トリル）−尿
    素、１−［２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−
    エチル］−２−（クロルフエニル）−２−イミダゾ
    リン、１−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２
    −イミダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４
    −エトキシカルボニルフエニル）−尿素塩酸塩、
    １−｛２−［２−（２−クロルフエニル）−２−イミ
    ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カル
    ボキシフエニル）−尿素塩酸塩、１−｛２−［２−
    （２−クロルフエニル）−２−イミダゾリン−１−
    イル］−エチル｝−３−フエニルチオ尿素および１
    −｛３−［２−（４−ピリジル）−１，４，５，６−
    テトラヒドロピリミジン−１−イル］−プロピ
    ル｝−３−（４−カルボキシフエニル）−尿素から
    なる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
    化合物ならびにこれらの化合物の治療に使用でき
    る塩。 ７ １−｛２−［２−（２−ピリジル）−２−イミダ
    ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−エトキ
    シカルボニルフエニル）−尿素である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ８ １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
    ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−エトキ
    シカルボニルフエニル）−尿素である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ９ １−｛２−［２−（４−ピリジル）−２−イミダ
    ゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カルボ
    キシフエニル）−尿素である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １０ １−｛２−［２−（２−ピリジル）−２−イミ
    ダゾリン−１−イル］−エチル｝−３−（４−カル
    ボキシフエニル）−尿素である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １１ 治療に使用することのできる塩の形の特許
    請求の範囲第７項〜第１０項の何れか１項に記載
    の化合物。 １２ ａ 一般式 （この式においてR1は単環状の、炭素環式ア
    リール基またはヘテロ環内に１もしくは２個の窒
    素原子を含むヘテロアリール基であり、ｎは０ま
    たは１であり、ｍは０または１であり、ｐは１ま
    たは２であり、Alkは直鎖中に炭素原子を２個ま
    たは３個持つた低級アルキレン基である。） で表わされる化合物を一般式 （この式においてR2は単環状炭素環式アリー
    ル基であり、Ｘは酸素原子またはいおう原子であ
    り、Ｙはイミノ基または直接結合である。） で表わされる酸の反応性誘導体と反応させるか、
    または ｂ 一般式 （この式においてR1、ｎおよびｍは前記の意
    味を持つ） で表わされる化合物を一般式 NH2−CH2−（CH2）p−HN−Alk− （この式において、ｐ、Ｘ、Ｙ、AlkおよびR2
    は前記の意味を持つ） で表わされるジエチレン−またはジプロピレント
    リアミン誘導体と反応させ、得られた後記一般式
    （）で表わされる化合物に所望により本発明の
    目的物質の定義の範囲内で置換基を導入するか、
    変えるかまたは脱離し、そして（または）得られ
    たラセミ体混合物を純粋なラセミ体に、そして
    （または）得られたラセミ体を光学的対掌体に分
    離し、そして（または）得られた塩を遊離化合物
    または他の塩に変えるかまたは得られた遊離化合
    物をその塩に変えることを特徴とする一般式 （この式においてR1、R2、ｎ、ｍ、ｐ、Alk、
    ＸおよびＹは前記の意味を持つ） で表わされる新規化合物およびその塩の製法。
JP2624579A 1978-03-08 1979-03-08 Novel ureaa and amideecompound and manufacture Granted JPS54125668A (en)

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