JPS6277381A - 複素環式化合物の製造法 - Google Patents

複素環式化合物の製造法

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JPS6277381A
JPS6277381A JP61174684A JP17468486A JPS6277381A JP S6277381 A JPS6277381 A JP S6277381A JP 61174684 A JP61174684 A JP 61174684A JP 17468486 A JP17468486 A JP 17468486A JP S6277381 A JPS6277381 A JP S6277381A
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イアン、ハロルド、コーツ
ジェームズ、アンガス、ベル
デイビッド、セドリック、ハンバー
ジョージ、ブランチ、ユーアン
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある群の複素環式化合物の改良に関する。より
特定的には、本発明はそれらの製法に関する。
本出願人の莢国特許出ａ第２／！３１２１Ａ号及びヨー
ロッパ特許出願第ｇＡ３００弘２３号の各明細１−には
、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３
−７シクロアルキルＭ、、Ｃｂ−ｙシクロアルキル−（
Ｃ１−１１）アルキル基、　Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ
５−１０アルキニル基、フェニル基又はフェニル−（Ｃ
１−３）アルキル基であ９、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ’
ｌによって表される基の一つは水素原子、Ｃ１−６アル
キル基、Ｃ５−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基又はフェニル−（Ｃｌ−３）アルキル基であ９、そ
して他の二つの基は同一でも異なっていてもよくてそれ
ぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基である）によって
表される３−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾ
ロン及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物、例
えば水和物、が記載されている。これらの化合物の調製
についての幾つかの方法も上記の特許出願明細書に記載
されている。
式（１）の化合物は上記の明８（ｉｌ書に１−神経単位
の（ＩＩｅｕｒｏｎａ］　）　Ｊ　Ｊ−ヒドロキシトリ
プタミン（ｊＨＴ）受容体での効力のある選択的な拮抗
薬として記載されてお９、それは片頭痛及び精神病性障
害例えば精神分裂病の治療に用途がある。その化合物は
不安、肥満症及び繰病のような異常の治療に有用である
かもしれないことも述べられている。
合成の最後の主要化学工程として環化反応を用いる一般
式（Ｉ）の化合物及びその塩及び保護された誘導体の調
製法を本発明者らはここに案出した。
それ故に、本発明は、その−態様に従って、一般式（’
Ｉｔ） （式中、又は水素原子又は・−ロゲン原子であ９、そし
てＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ’ｌは先に定義した通りであ
る） の化合物又はその塩又は保罰された１６導体の環化工程
を含む一般式（Ｉ）の化合物又は保ｉされた誘導体の製
法を提供するものである。
Ｘがハロゲン原子である時は、それは、例えば、塩素原
子又は、好ましくは、臭素原子又は沃素原子であっても
よい。
一般式（ＩＩＩ）の保護された誘導体は、例えばカルボ
ニル基が保護されている化合物であってもよい。
そのカルボニル保護性基はＪ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍ
ｉｅ編“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｊｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｂａｍｉｓｔｒｙ″（Ｐｌ＠ｎｕ
ｍ　　Ｐｒｅｓｓ　　ツタ７３）又はＴｈｅｏｄｏｒａ
　　Ｗ、　　Ｇｒｅｅｎｅ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐａ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ″（Ｊｏｂｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　１／り
ｇ／）に記載されているもののような慣用のカルボニル
保護性基であってもよい。従って、例えば、それはケタ
ール、例えば、適切なアルキルオルトホルメート又はジ
オールで形成されたジアルキル又は環式ケタール、チオ
ケタール、１Ｆ亜硫酸坦付加錯体又はエノールエーテル
であってもよい。
反応は、パラジウム試薬の存在下で、又はＸがハロゲン
原子である時には銅（１）塩の存在下で又は光化学的に
、実施してもよい。
パラジウム試薬は、例えば、有機酸から誘導されたパラ
ジウム塩（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような酢
酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩）、焦機酸から誘導され
たパラジウム塩（例えば、塩化物又は臭化物）、パラジ
ウム錯体（例えば、トリアリールホスフィンパラジウム
錯体、例えハトリフェニルホスフインパラジウム錯体又
はトリ（２−メチルフェニル）ホスフィンパラジウム錯
体）、又は微細パラジウム金属（例えば、木炭上のパラ
ジウム）であってもよい。トリアリールホスフィンパラ
ジウム錯体は、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム
）を適切なトリアリールホスフィンと反応させることに
よってその場で（ｉｎ　　５ｉｔｕ　）生じさせてもよ
い。
前記の方法でパラジウム試薬を用いる時には、その反応
は溶剤の存在下又は不存在下で実施してもよい。適した
溶剤としては、二）　ＩＪル（例えば、アセトニトリル
）、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）
、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン又はヘギサメチルホスホルアミド）、及び水
がある。その反応は好都合には５〜２００″Ｃ１好まし
くは５０〜／ｌＯ°Ｃ１の温度で実施してもよい。
Ｘがハロゲン原子である式（ＩＩ）の化合物を用いる時
には、パラジウム試薬は好ましくは塩基の存在下で用い
られる。その時にはほんの触媒量のパラジウム試薬が必
要とされる。適した塩基としては第三アミン（例えば、
トリエチルアミン又はトリｎ−ブチルアミン）、又はア
ルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、及び酢酸塩（例えば
、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩又は酢
酸塩）がある。
Ｘが沃素原子以外の７−ロゲン原子、例えば塩素原子又
は臭素原子である式（ＩＩ）化合物を用いる時には、パ
ラジウム試薬（これは現場で生じさせてもよい）は、好
ましくはトリアリールホスフィンパラジウム錯体である
。
Ｘがハロゲン原子である式（ＩＩ）の化合物を用いる時
には、パラジウム試薬は好ましくはパラジウム塩である
。その反応は好都合には酸化剤、例えば酸素の存在下で
の銅（ＩＩ）塩又は銀塩、例えば酢酸第二銅又は酢酸銀
、の存在下で実施してもよい。
その時にはほんの触媒量のパラジウム試薬が必要とされ
るだけである。
Ｘが・〜ロゲン原子である一般式（ＩＩ）の化合物は、
銅（Ｉ）ｔｕの存在下で本発明の方法に従って環化して
もよい。銅（Ｉ）塩は、例えば沃化銅（Ｉ）であっても
よい。その反応は、一般的には強塩基、例えば水素化ア
ルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）、又はアルカ
リ金属アルコキシド（例工ば、ナトリウムエトキシド）
の存在下で実流される。
適した溶剤としてはアミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホル
アミド）、ニトリ、ＦＩ／（例えば、アセトニトリル）
、及びアルコール（例えば、エタノール）がある。その
反応は、５０〜２００℃、好ましくは１００〜７７０℃
、の温度で実施するのがよい。
本発明の方法を光化学的に実流することが望ま　４しい
時には、例えば水銀灯、好ましくは高圧水銀灯、で照射
することによって行なうがよい。その反応のための適し
た溶剤としては、二）　ＩＪル（例えば、アセトニトリ
ル）、塩素化炭化水素（例えば、四塩化炭素）、及び環
式エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ン）がある。その反応は、塩基、例えば第三アミン、例
えばトリエチルアミン、の存在下で実施するのがよい。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ｍ） （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は先に定義した通りであ
る） の化合物又はその塩又は保護された誘導体を、式（式中
、Ｘ及びＲ１は先に定義した通シである）の化合物又は
その塩と反応させることによって調製してもよい。
その反応は、水性浴剤、例えば水中、で実施するのがよ
い。
一般式（ｍ）の化合物の保護された誘導体は、例えば式
（ＩＩ）の保護された誘導体について前記したように、
一方又は両方の保護されたカルボニル基を持つものであ
ってもよい。アニリンと反応するカルボニル基（即ち、
イミグゾリルメチル官能から最も遠い基）が保護されて
いる式（ｍ）の化合物を用いろ時には、式（ＩＶ）の化
合物との反応が生じるようにその保護基を除去すること
が必要であろうことが認識される。脱保護は、例えば後
記するような慣用の方法によって実施されてもよい。
所望ならば、脱保護は、その場で（ｉｎ　ａｉｔｕ　）
実施してもよい。
他の方法としては、Ｒ１が水素以外である式（ＩＩ）の
化合物は、Ｒ１が水素原子である式（ＩＩ）の化合物を
式Ｒ１！ｌ　Ｙ　Ｃ式中、Ｒ１８はＣ１−１０アルキル
基、Ｃう一７シクロアルキ＃基、Ｃ３−７シクロアルキ
ルー（Ｃ１−１１）アルキル基、Ｃ３−Ｇアルケニル基
、Ｃ３−１０アルキニル基、又はフェニル−（Ｃ１−３
）アルキル基であ択そしてＹは離脱原子又は基、例えば
・〜ロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又は沃素
原子）、又はヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例え
ば、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基）でアル〕の化合
物でアルキル化することによって調製してもよい。
その反応は、強塩基、例えば水素化アルカリ金属（例え
ば、水素化ナトリウム）、又はアルカリ金属アルコキシ
ド（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で実施す
るのがよい。
適した溶剤としては、アルコール（例えば、エタノール
）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）及びアミ
ド（例えば、ジメチルホルムアミド）がある。
式（ｍ）の化合物は、式（Ｖ） Ｒｔ （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１′は先に定義した通υであ
る） のイミダゾール又はその塩を式（Ｖｌ）（式中、２は離
脱原子又は基、例えばハロゲン原子又はハロゲン化物イ
オン（例えば１−３のような会合した陰イオンをもつ基
−Ｎ（ＣＨｓ）５である）の化合物又はその保護された
誘導体、例えば３位のカルボニル基が式（ｍ）の化合物
について前記したように（例えば、メチルエノールエー
テルのようなエノールエーテルとして）保護されている
相当する化合物、と反応させることによって調製しても
よい。
その反応は、適した溶剤、例えば水、アミド（例えばジ
メチルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）又は
エーテル（例えばジオキサン）、中でそしてｌ−１ｊＯ
’Ｃの温度で好都合に実施される。
２が基Ｎ（ＣＨ，）３１−である式（Ｖｌ）の化合物は
、カルボニル基の１個が（例えばメチルエノールエーテ
ルとして）保護されているシクロヘキサン−１、３−ジ
オンな用いたマンニッヒ反応及びそれに続くメチル化に
よって調製してもよい。従って、その保護されたジオン
は、ホルムアルデヒド及びジメチルアミンと反応するこ
とができる。一層好都合には、エルレートの形状のシク
ロヘキサン−１、３−ジオンはエッシェンモーザ−（Ｅ
ｓｃｂｅｎ−ｍｏｓｅｒ　）の塩（ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３
）２　Ｉ−）と反応させ、次いで沃化メチルのようなメ
チル化剤と反応させることができる。
２がハロゲン原子である式（Ｖｌ）の化合物は、例えば
塩基の存在下でシクロヘキサン−１、３−ジオンなホル
ムアルデヒドと反応させて２がヒドロキシル基である式
（ＶＩ）の化合物を生じさせ、そしてこれを三臭化燐の
ようなハロゲン化剤と反応させることによって調製して
もよい。
その反応順序の任意の段階で化合物の脱保護を実施する
ことが必要であシそして（又は）望ましい場合には、Ｊ
、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｌｅ編″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ″（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ＋ｓｓ　。
ｌり７３）又はＴｈｅｏｄａｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｓ
著“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　　ｌｎ　Ｏｒ
ｇａｎｌｃ　８ｙｎｔｈｅｓ１ｇ　”　（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｓｙ　＆Ｓｏｎ＋ｓ、／りｒ／）　　に記載されて
いる技術のような慣用の技術を用いて実施してもよい。
従って、エノールエーテルは、水性酸、例えば希釈硫酸
又は塩酸、の存在下で加水分解してもよい。アルキレン
ケタール基のようなケタールを塩酸のような鉱酸で処理
して除去してもよい。チオケタール基は、エタノールの
ような適当な溶剤中で、第二水銀塩、例えば塩化第二水
銀で処理して開裂させてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法に従ってそれらの生理
学的に許容される塩に転化してもよい。従って、例えば
、一般式（Ｉ）の遊離塩基は、適した溶剤（例えば水性
エタノール）中で適切な酸で、好ましくは等量で処理し
てもよい。
本発明の方法によって調製できる好ましい化合物は、Ｒ
１が水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロ
アルキルＴｓ、Ｃ３−ｂアルケニル基、フェニル基又は
フェニル−（Ｃ１−３）アルキル基であり、そしてＲ２
、Ｒ５及びＲ４が先に定義した通りである一般式（１）
の化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物
、例えば水和物、である。
本発明の方法に従って調製できる好ましい化合物は、下
記のものである・ ｌ、コ、３、９−テトラヒドロ−Ｊ−（（，２−メチル
−／Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）メチル〕−ターＬｚ−
フロベニル）〜５ＬＨ−カルバゾル−弘−オン、 ターシクロベンチルー１、２，３，９−テトラヒドロ−
９−３−〔（λ−メチルー／）（−イミダゾルーｌ−イ
ル）メチルシー弘旦−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、及
び １、２，３，９−テトラヒドロ−９−ター（ｌ−メチル
エチル）−Ｊ−１ｍ（−２−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）メチル：ｌ〜５ＬＨ−カルバゾル−弘−オ
ン、及 及びそれらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物であ
る。
特に好ましい化合物は、１、２，３，９−テトラヒドロ
−９−ターメチル−３−（（、ｘ−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）メチルツー弘且−４Ｈ−カルバゾル
−４−オン及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和
物（例えば水和物）である。この化合物の好ましい形状
は、塩酸塩二水和物である。
以下の標品及び語例は、本発明を例証するためのもので
ある。
クロマトグラフィーは、特に断らないかぎり＆気シリカ
ゲ／ｌ／　（Ｍａｒｃｋ、　Ｋｉｅｓａｌｇａｌ　　ｌ
ｒＯ，Ａｒｔ、　７７、？弘又は７７４Ｌ７　）を用い
る慣用の方法で、又はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　タ３ｔｓ　
）での７ラツシユクロマトグラフイー　（Ｗ、　Ｃ，５
ｔｉｌｌ　ＳＭ、　Ｋａｈｎ及びＡ、　Ｍｉｔｒａ　、
　Ｊ。
Ｏｒｇ　、　Ｃｂｅｍ、　／り７１．旦、２９３３）及
びシリカ（Ｍａｃｈｅｒｌｙ　−Ｎａｇｅｌ、Ｐｏｌｙ
ｇｒａｍ　）での薄層クロマトグラフィー（ｔ、Ｉ、ｃ
、）によって実施した。下記の略語は、クロマトグラフ
ィー及びｔ、　ｌ、　ｃ、に用いた＠離液な定義するも
のである。
Ｅ）エーテル−メタノール　　　　　　　９３　：ｊＦ
）エーテル−メタノール　　　　　　タＯニア０検知の
ための紫外線及び沃化白金酸（ＩＰＡ）溶液のような噴
霧試薬を用いるｔ、　１．　ｃ、によって中間体の純度
を調べた。Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ　ｊり０計測器を用いて
りＯＭＨｚで又はＢｒｕｋｓｒ　ＡＭ又はＷＭ２！０計
測器を用いて、２３０　ＭＨｚでのいずれかでプロトン
（１Ｈ）核磁気共鳴（ＩＩ１ｍ、８、）スペクトルを得
た。Ｓ−単線、ｄ＝二重線、ｔ＝三Ｍね、ｍ＝多重綿、
ｑ＝四重線、及びｂｒ＝広幅。
中間体　／ ｆｉＴＨＦ（／θゴ）中の３−メトキシ−λ−シクロヘ
キセンー／−オン（！、０１）の溶液を７０分間にわた
って滴下し、そして攪拌を−７０〜−６０℃で侵分間続
けた。その混合物を、−１０℃の乾燥ＴＨＦ（＋Ｑｍｌ
）中の沃化Ｎ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム（エ
ッシェルモーザー塩）　（／Ｊ、りｙ）の攪拌溶液を収
容している第二フラスコに二重端針によって移し、その
混合物をμ時間にわたって攪拌しなから０℃に温まるま
まにして置き、そして−晩室温で放置したままにして置
いた。その混合物を♂チ炭酸水素ナトリウム水溶液（２
００ｒｍｌ　）中に注入し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１
００ｍＡ’）で更に塩基性にし、塩化ナトリウムで飽和
させ、そシテエーテル（≠×２００ｍ１）で抽出した。
その有機層な塩水で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）そして
蒸発処理□して油（７，ＩＱ）を得た。短絡クロマトグ
ラフィー（Ａ）Ｋよる精製で遊Ｒ１ｆ塩基を油（３，タ
グしそしてその溶液を乾燥エーテルＣ７ｏｒｒｔｌ）で
希釈して沈澱物を生じさせ、その沈澱物を沢別し、エー
テルで洗い、そして（Ｘ空中室温で）乾燥させて、標題
化合物を固体（コ♂３■）として得た。融点７３．２〜
／３４ｔ’Ｃ０ 中間体　λ ヨードメタン（１、、２７ゴ）を、窒素雰囲気上室温の
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＩＯｍ！　）中の
塩基としての中間体１（３，７９）の攪拌溶液に添加し
、そして攪拌を室温で３分間続けた。コーメチルイミダ
ゾール（８、μｇ）を添加し、そしてその混合物をざ０
℃でμ時間加熱した。その混合物を塩水（、！ｊＯｍ／
）中に注入し、そして酢酸エチル（Ｊ　Ｘ　ｘｓｏｒｎ
ｌ）で抽出した。その有機層を塩水（Ｊ　Ｘ　ｘｒｏｍ
ｌ）で洗い、そして−緒にした水性層を酢酸エチル（Ｊ
　Ｘ　ＩＬｔｏｏｍｌ）で更に抽出した。その−緒にし
た有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏｉ＋）そして蒸発処理して
中間体（１０，ｚｇ）を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（Ａ）による精製で、生成物を徐々に結晶化する
油（３，Ａ０７；１）として得た。試料（／＆ｊ１ｎ９
）をメタノール（０，ｊｍｌ　）に溶解させ、そしてマ
レイン酸（り／ｍｌ）を添加した。乾燥エーテルを加え
ると沈澱物が生じ、それでこの沈澱物をｆ別し、乾燥エ
ーテルで洗いそして（真空中室温そ）乾燥させて、標題
化合物を固体（／９、２１ｎ９）としてえた。融点／Ｊ
ＩＩＪ〜／３！、よ℃。
中間体　３ コーヨードアニリン（，２ｕ、二９）と　シクロヘキサ
ン−３−ジオン（１１、２７１）との攪拌混合物を窒素
雰囲気’Ｆ／コＯ℃で　７時間加熱し、冷却し、そして
その生成固体をエーテル（ＪＯＯｍｌ）下で粉砕した。
その混合物を沢過し、そして固体（３０ｇ　）をア七ト
ン：ヘキサン（／：１、ＪＯＯｍｌ）から再結晶させて
標題の化合物を角柱として得た。融点／！／〜／よ３℃
（分解）。
例／ 、２Ｍ塩＠（ｐ、ｊｍｌ）を、水Ｃ２！；ｍｌ）中の、
遊離塩基としての中間体２（りｏ　ｏ　Ｔｎ９）の溶液
に攪拌しながら添加した。３．７３時間の後に、コーヨ
ードアニｌＪン（ｚ、ｏｏｇ）　　を添加し、更に１５
時間の後に、その懸濁液を、ｒｓ炭酸水素ナトリウム水
溶液（１０Ｏｒｔｌ）と酢酸エチル＜３ｘｉｏｏｍｔ）
との間に分配させた。その−緒にし、乾燥した（Ｎａ２
ＳＯｑ）有機抽出物を蒸発処理し、その残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（Ｂ）によって精製して、固体
を得た。この固体を真空中で７７時間加熱して、標題化
合物を泡（り７　Ｑ　１７９）として得た。融点どｒ〜
１００℃ 分析実測値　Ｃ：ブタ２２、Ｈ：　ＩＩ、３、Ｎ：９．
りＣ１７Ｈ］、　ＩＮ５＃・０，０．２ＥｔＯＨとして
の計算値Ｃ：　！０．１、Ｈ：４ｔ、Ｊ、Ｎ　！　１０
．Ｊヂ上記段階（１）の生成物（コｏｏｍｉ））、酢酸
パラジウム（Ｉ［）（４’、４’■）、トリー（，２−
メチルフェニル）ホスフィン（ノー、９ｍ９）、炭酸水
素ナトリウム（ど３ｍ９　）及びＤＭＦ　（ｊｍｌ　）
の攪拌混合物を窒素雰囲気下／２０℃で２Ｑ時間加熱し
た。冷却時に、その反応混合物を蒸発処理し、水（／ｊ
ｍｌ）で処理し、クロロホルム（３Ｘ　２０ｍ１）で抽
出し、そしてその−緒にし乾燥した（　Ｎａ２５Ｏ＋４
）抽出物を原発処理した。その残留物を短絡クロマトグ
ラフィー（Ｃ）及びＣＤ）によって精製して、標題化合
物を固体（１６ｍ９）　　として得た。これはｎ、ｒｎ
、８、及びｔ、１゜Ｃ３（Ａ）によって、英国特許出願
第２１３３１２１１号明細書の例３ｂの生成物と同じで
あることが示された。
例コ 乾燥ベンゼン（ｇｏゴ〕中の中間体３（ｙ、３ｔｇ）の
懸濁液を、窒素雰囲気丁室温の乾燥ベンゼン（１００ｍ
ｌ）中の水素化ナトリウム（油中の７℃％分散液１、≠
２１）の攪拌Ｐど濁液に添加し、そしてその混合物を７
時間還流加熱した。Ｏ′Ｃに冷却した後、沃化メチル（
２，２２ｍ／）を　添加し、次いで更に（０，１時間）
還流加熱した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液＜２００ｒｎｌ）に注入し、そして層分離させ
た。その水性層を酢酸エチル（３ｘｉｏｏｍｌ）で抽出
し、その−緒にした有機抽出物を乾燥しく　Ｎａ２５Ｏ
＃）　、そして真空中で蒸発処理した。その残留油（約
♂Ｉ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅ）及びＣＦ
）によって精製して、標題化合物（Ａ、Ｊ５’）を結晶
性固体として得た。
融点１０４Ｌ〜ｔｏＡ”ｃ。
乾燥テトラヒドロフラン（２ｏｍｌ　）中のジイソプロ
ピルアミン（０，３６ｍ１）の溶液に窒素雰囲気下でｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中の公称１、ｊｌＪｌ、ｙ
３ｍｌ）を添加することによって、リチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液を作った。この溶液を、窒素雰囲気下
−７０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３ｏｍｌ）中の上
記段階（１）の生成物（０，７７３ｐ　）の攪拌溶液に
滴下した。−７０℃で２時間後に、この溶液を二重端針
によって、窒素雰囲気下−７０℃の乾燥テトラヒドロフ
ラン中の沃化ジメチルアミノメチレン（エッシエンモー
ザー塩、　０Ｊ７３　ｆ　）の攪拌＠濁液に滴下した。
その混合物を弘時間攪拌し、その間に室温に温め、次い
で室温で７２時間放置した。その反応混合物を真空中で
蒸発処理し、そして油状残留物を飽和炭酸カリウム（１
００ｖｒｌ）と酢酸エチル（２Ｘ　１０ｏｒｎｌ　）と
の間に分配させた。その−緒にした有機層を乾燥しく　
Ｎ８２５ｏ１１）　、真空中で蒸発処理し、エーテル（
３ｏｏｍｉ　）で粉砕処理し、そして真空中で蒸発処理
して油（約０．７ｆ）を得た。この油をフラッシュクロ
マトグラフづ−（Ｇ）によって精製して遊離塩基（０，
３２Ｐ　）をガムとして得た。そのガムの一部（２弘０
ｍ９）をエタノール（ｌＩ−ｍ／）中に溶解させ、そし
てエーテル性塩酸を、黄色からピンク乃至赤色への色変
化が生じるまで添加した。乾燥エーテル（約ｓｏｍＢで
更に希釈すると、標題化合物（＃ｊｌｎ９）が固体とし
て沈澱した。融゛点へＬ／−／弘２℃（分解）。
乙 乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＪ）中の上記段階（
１１）の生成物（３！０Ｔｎ９　）及びコーメチルイミ
ダゾール（３ｓｏｍｙ　）の混合物を窒素雰囲気下ｉｏ
ｏ”ｃで瀝時間加熱した。その冷却した混合物を真空中
で蒸発処理し、そしてフラッシュクロマトグラフィー　
（Ｃ）によって精製して、第二の＠離された主要成分と
して、標題化合物（Ｉｓ３ｍｇ）をガムとして得た。ｔ
、　１．　ｅ、　（Ｃ）、ＲｆＯ，３！０トリエチルア
ミン（０，コゴ）及びアセトニトリ＃　（０，１ｍｌ　
）中の上記段階（１１）の生成物（１ｓｒｎｙ　）及ヒ
酢酸パラジウム（Ｉ［）（−ｔり）の溶液を密封容器中
で窒素雰囲気下で１、７３時間加熱した。その冷却した
反応混合物を炭酸カリウム溶液（／ｊｒｎｌ）とジクロ
ロメタン（３×ｔｏｍｌ　）との間に分配させ、そして
その−緒にした有機層を乾燥しく　Ｎａ２５ＯＩＩ）、
そして真空中で蒸発処理して、固体＜１２ｍ９）を得た
。この物質なカラムクロマトグラフィー（Ｃ）によって
精製して、標題化合物＜６．３ｍ？）を固体として得た
。融点２ノｊ〜２／Ａ°Ｃ（分解）。その生成物は、ｎ
、　ｍ、　８、及びｔ、　１．　ｃ、　（Ａ）　Ｒｆ　
Ｏ，１−７によって、英国特許出願第２／！３ｇ２／Ａ
号明細書の例／島の生成物（遊離塩基として）と同じで
あることが示された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II）の化合物又はその塩又は保護された誘
    導体の環化工程を含むことを特徴とする、一般式（ I
    ）の化合物又はその塩又は保護された誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキ
    ル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基、Ｃ
    ＿３＿−＿６アルケニル基、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
    ニル基フェニル基又はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）ア
    ルキル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４によ
    って表される基の一つは水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿２＿−
    ＿６アルケニル基又はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）ア
    ルキル基であり、そして他の二つの基は同一でも異なっ
    ていてもよくてそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル基である）▲数式、化学式、表等があります▼（
    II） （式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、そして
    Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記で定義した通
    りである） ２、式（ I ）の化合物を保護された誘導体の形状で製
    造し、その保護基（１個又は２個以上）を次いで除去し
    て式（ I ）の化合物を製造し、及び（又は）式（ I ）
    の化合物を遊離塩基の形状で製造し、その遊離塩基を次
    いで塩に転化させる、特許請求の範囲第１項記載の製造
    法。 ３、環化反応をパラジウム試薬の存在下で実施する、特
    許請求の範囲第１又は２項記載の製造法。 ４、パラジウム試薬が有機酸又は無機酸から誘導された
    パラジウム塩、パラジウム錯体、又は微細パラジウム金
    属である、特許請求の範囲第３項記載の製法。 ５、環化反応を溶剤としてのニトリル、アルコール又は
    アミド中で実施する、特許請求の範囲第４項記載の製造
    法。 ６、Ｘがハロゲン原子であり、そしてパラジウム試薬が
    塩基の存在下で用いる、特許請求の範囲第１〜５項のい
    ずれか１項に記載の製造法。 ７、Ｘが沃素原子以外のハロゲン原子であり、そしてパ
    ラジウム試薬がトリアリールホスフィンパラジウム錯体
    である、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記
    載の製造法。 ８、Ｘがハロゲン原子であり、そしてパラジウム試薬が
    パラジウム塩である、特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れか１項に記載の製造法。 ９、Ｘがハロゲン原子であり、そして反応を銅（ I ）
    塩の存在下で又は光化学的に実施する、特許請求の範囲
    第１〜５項のいずれか１項に記載の製造法。 １０、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル
    基、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿６
    アルケニル基、フェニル基又はフェニル−（Ｃ＿１＿−
    ＿３）アルキル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３及びＲ
    ＾４が特許請求の範囲第１項で定義した通りである一般
    式（ I ）の化合物又はその生理学的に許容される塩又
    は溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜９項
    のいずれかに記載の製法。 １１、１，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
    チル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−９
    −（２−プロペニル）−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オ
    ン、 ９−シクロペンチル−１，２，３、９−テトラヒドロ−
    ３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル
    ）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−（１−メチルエチ
    ル）−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１
    −イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン、 から選ばれた化合物及びその生理学的に許容される塩及
    び溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜９項
    のいずれか１項に記載の製法。 １２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
    −〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−イル）
    メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン又はその生
    理学的に許容される塩又は溶媒和物の製造のための、特
    許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の製法。
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