FI84351B - Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84351B FI84351B FI863020A FI863020A FI84351B FI 84351 B FI84351 B FI 84351B FI 863020 A FI863020 A FI 863020A FI 863020 A FI863020 A FI 863020A FI 84351 B FI84351 B FI 84351B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- methyl
- sup
- hydrogen atom
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 4
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNVPWZYNGKDFHC-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-methoxy-6-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(OC)=CC(=O)C1CN1C(C)=NC=C1 SNVPWZYNGKDFHC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- CXJXQYHUHKSORY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diiodo-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C(I)I CXJXQYHUHKSORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N mercury(1+) Chemical class [Hg+] SHZVCTRRRIRFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
1 84351
Menetelmä heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av heterocykliskä föreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita yhdisteitä, joiden kaava (I) on 0 R4 R5
cocW
il jossa R1 on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 ai kyy1iryhmä, R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C2-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 a 1 kyy1iryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyliryhmä toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä; tai niiden suolaa tai suojattua johdosta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä antagonisteja 'neutonaalisissä' 5-hydroksitryptamiini (5HT) reseptoreissa, joilla antagonisteilla on käyttöä migreenikivun ja sellaisten psykoottisten tautien, kuten skitsofrenian hoidossa. Yhdisteiden on myös mainittu 2 84351 mahdollisesti olevan hyödyllisiä hoidettaessa sellaisia tiloja kuin tuskaisuus, liikalihavuus ja mania.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti tuodaan siten esiin yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai suojatun johdoksen valmistusmenetelmä, jossa syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste u r4 >=i/r3 N N <H>
ULJU X
l.
(jossa X on vetyatomia tai halogeeni ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suola tai suojattu johdos.
Kun X on haiogeeniatomi, se voi olla esimerkiksi klooriatomi tai parhaiten bromi- tai jodiatomi.
Yleiskaavan (II) mukainen suojattu johdos voi olla esimerkiksi yhdiste, jossa karbonyyliryhmä on suojattu. Karbo-nyylin suojaryhmä voi olla tavanomainen karbonyylin suojaryhmä, esimerkiksi ryhmä, jota on kuvattu teoksissa 'Protective Groups in Organic Chemistry' toim. J.F.W.McOmie 3 84351 (Plenum Press 1973) tai 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Se voi siten esimerkiksi olla ketaali, kuten dialkyyli- tai syklinen ketaali, joka on muodostettu kyseeseen tulevan alkyyliortoformaatin tai tiolin kanssa, tioketaali, bisulfiittiadditiokompleksi tai enolieetteri.
Reaktio voidaan suorittaa palladiumreagenssin läsnäollessa tai, kun X on on halogeeniatomi, kupari (I)suolan läsnäollessa tai fotokemiallisesta.
Palladiumreagenssi voi olla esimerkiksi orgaanisesta haposta saatu palladiumsuola, esimerkiksi asetaatti, kuten palladium (11)asetaatti, tai tri fluoriasetaatti, tai se voi olla saatu epäorgaanisesta haposta, esimerkiksi kloridi tai bromidi; palladiumkompleksi, kuten triaryyli-fosfiinipalladiumkompleksi, esimerkiksi trifenyylifosfiini-tai tri(2-metyylifenyyli)fosfiinipalladiumkompleksi; tai hienojakoinen palladiummetalli, kuten palladium/hiili. Triaiyylifosfiinipalladiumkomplekei voidaan muodostaa in situ saattamalla palladiumsuola, esimerkiksi palladium-asetaatti, reagoimaan kyseeseen tulevan triaryylifosfiinin kanssa.
Kun edellä olevassa menetelmässä käytetään palladiumrea-genssia, reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia liuottimia ovat nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli, amidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyylifosforiamidi, ja vesi. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa 25 - 200°C, parhaiten 50 - 160°C.
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeniatomi, palladiumreagenssia käytetään parhaiten emäksen läsnäollessa. Tällöin tarvitaan palladiumreagenssia 4 84351 vain katalyyttinen määrä. Sopivia emäksiä ovat tertiääriset amiinit, esimerkiksi trietyyliamiini tai tri-n-butyyliemiini, tai alkalimetallikarbonaatit, -bikarbonaatit ja -asetaatit, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatti, -bikarbonaatti tai -asetaatti.
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X on jokin muu halogeeniatomi kuin jodiatomi, esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, palladiumreagenssi, joka voidaan muodostaa in situ, on parhaiten triaryylifosfiinipalla-diumkompleksi.
Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa X on vetyatomi, pallediumreagenssi on parhaiten palladium-suola. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa, kun mukana on hapetinta, kuten kupari(ll)- tai hopeasuolaa, esimerkiksi kupari(II)asetaattia tai hopea-asetaattia hapen läsnäollessa. Tällöin tarvitaan vain katalyyttinen määrä palladiumreagenssia.
Yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni-atomi, voidaan syklisoida esillä olevan keksinnön menetelmän mukaisesti kupari (I)suolan läsnäollessa. Kupari (I)suola voi olla esimerkiksi kupari(I)jodidi. Reaktio suoritetaan yleensä vahvan emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin tai alkalimetallialkoksidin, kuten natriumetoksidin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat amidit, esimerkiksi dimetyyli formamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyylifosforiamidi, nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, ja alkoholit, esimerkiksi etanoli. Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa 50 - 200°C, parhaiten 100 - 170°C.
Kun keksinnön mukainen menetelmä halutaan suorittaa fotokemiallisesti, tämä voi tarkoituksenmukaisesti tapahtua säteilyttämällä, esimerkiksi elohopealampulla, parhaiten 5 84351 korkeapainehopealampulla. Reaktiossa sopivia liuottimia ovat nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, klooratut hiilivedyt, esimerkiksi hiilitetrakloridi ja sykliset eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste OR1* R3
Il \ /
Λ Λί—I
I I \//Ν (m) • · ♦ // \ / I 2 0 · R2 2 1 Δ (jossa R , R ja R tarkoittavitsamaa kuin edellä) tai sen suola tai suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen
.K
//W
Ιί HV) • · \\ / \ , • NHR1 (jossa X ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suolan kanssa.
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vesipitoisessa liuottimessa, kuten vedessä.
Yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen suojatussa johdoksessa voi olla esimerkiksi toinen tai molemmat karbonyyliryhmät suojattuja, esimerkiksi, kuten edellä on kuvattu kaavan 6 84351 (II) suojattujen johdosten yhteydessä. Huomattakoon, että kun käytetään kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa on suojattu karbonyyliryhmä, joka reagoi aniliinin kanssa, so. imidatsolyylimetyylifunktiosta kauimpana sijaitseva ryhmä) voi olla tarpeen poistaa suojaryhmä, jotta reaktio tapahtuisi yhdisteen (IV) mukaisen yhdisteen kanssa. Suojauksenpoisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kuten jäljempänä on kuvattu.
Suojauksenpoisto voidaan haluttaessa suorittaa in situ.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa jotain muuta kuin vetyä, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa alkyloimalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R* on vetyatomi, kaavan R^a^ mukaisella yhdisteellä, jossa Rla on Cj alkyyli-, 7 sykloalkyyli-, 7 syklo- alkyyli-(Cj ^Jalkyyli-, ^ alkenyyli-, ^ alkynyyli-tai fenyyli ^ alkyyliryhmä ja Y on poistuva atomi tai poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, tai hydrokarbyylisulfonyyli-oksiryhmä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksi.
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vahvan emäksen, kuten alkalimetallihydridin, esimerkiksi natrium-hybridin, tai alkalimetallialkoksidin, esimerkiksi natrium-etoksidin läsnäollessa.
'.I Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esimerkiksi etanoli, eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani ja amidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen imidatsoli * 7 84351 RV_/3
hO
R2 (V) 2 3 4 (jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä) tai sen suola reagoimaan kaarnan. (VI) mukaisen yhdisteen 0 • ,CH,Z / \ / 2 • ·
I I
//\/# <vl> . o · (jossa Z on poistuva atomi tai poistuva ryhmä, esimerkiksi haloge-niatomi tai ryhmä jossa on assosioitunut anioni, kuten halogenidi-ioni, esimerkiksi I“) tai sen suojatun johdoksen kanssa, esimerkiksi vastaavan yhdisteen kanssa, jossa 3-aseman karbonyyliryhmä on suojattu, kuten edellä on kuvattu kaavan (III) mukaisten yhdisteiden suhteen (esimerkiksi enolieetteri, kuten metyylienoli-eetteri).
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, amidissa, esimerkiksi dimetyyli-formamidissa, ketonissa, esimerkiksi asetonissa, ja eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa, ja lämpötilassa 20 - 150°C.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä tö(CHj) I“, voidaan valmistaa Mannich'in reaktiolla käyttämällä eykloheksaani-l,3-dionijohdoeta, jossa toinen karbonyyliryhmistä on suojattu (esimerkiksi metyyli- \: * 8 84351 enolieetterinä), minkä jälkeen metyloidaan. Suojattu dioni voidaan saattaa reagoimaan formaldehydin ja dimetyy-liamiinin kanssa. Vieläkin tarkoituksenmukaisempaa on, että sykloheksaani-1,3-dioni saatetaan enolaattimuodossa reagoimaan Eschenmoser'in suolan (CHjsN^CHj^I”) kanssa, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan metylointlaineen, kuten metyylijodidin kanssa,
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sykloheksaani-1,3-dioni reagoimaan formaldehydin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Z on hydroksiryhmä, ja tämä saatetaan reagoimaan halogenointiaineen, kuten fosforitribromidin kanssa.
Tarvittaessa ja/tai haluttaessa poistaa yhdisteestä suojaus missä tahansa reaktiosarjän vaiheessa, tämä voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaista tekniikkaa, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa 'Protective Groups in Organic Chemistry', toim. J.F.W. McOmie (Plenum Press, .1973 ) tai 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theodora W Greene (John Wiley & Sons 1981). Enolieet-teri voidaan siten hydrolysoda vesipitoisen hapon, esimerkiksi laimean rikkihapon tai suolahapon läsnäollessa* Ketaaliryhmä, kuten alkyleeniketaaliryhmä voidaan poistaa käsittelemällä mineraalihapolla, kuten suolahapolla. Tioketaaliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä elohopea ( I I ) suol a 1 la , esimerkiksi elohopea(II)kloridilla, sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä fysiologisesti sopiviksi suoloiksi. Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs voidaan käsitellä sopivalla hapolla, parhaiten ekvivalenttimäärällä, sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli).
9 84351
Parhaina pidettvjä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi tai C2 alkyyli-, C?_7 sykloalkyyli-, alkenyyli-, fenyyli- tai fenyyli-)-alkyyliryhmä, ja R2, R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit, esimerkiksi hydraatit.
Parhaana pidettyjä yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat: 1.2.3.9- tetrahydro-3/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)-metyyli/-9-(2-propenyyli)-4PUkarbatsol-4-oni $ 9-syklopentyyli-l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni} ja 1.2.3.9- tetrahydro-9-(l-metyylietyyli)-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Erityisen hyvänä pidetty yhdiste on 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-/(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit). Tämän yhdisteen suositeltu muoto on hydroklorididihydraatti.
. . Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat °C.
Kromatografia suoritettiin joko tavalliseen tapaan käyttämällä silikageeliä (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734 tai 7747) tai flash-kromatograafisesti (W.C. Still, M. Kahn ja A. Mitra, 3. Orq. Chem. 1978, 43, 2933) (Merck 9385) ja ohutlevykromatograafisesti (TLC) silikalla (Macherly-Nagel, Polygram) ellei toisin ole mainittu. Kromatografiässä ja TLC:ssä käytetyt eluentit on määAitelty 10 84351 seuraajilla lyhennyksillä} A) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 89:10:1 B) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 200:10:1 C) Diklooriemtaani-etanoii-0.88 ammoniakki 94,5:5:0,5 D) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 91,7:7,5:0,8 E) Eetteri-metanoli 95:5 F) Eetteri-metanoli 90:10 G) Dikloorimetaani-etanoli-0.88 ammoniakki 83,5:15:1,5 Välituotteiden puhtaus tarkistettiin TLCrllä käyttämällä detektoinnissa UV-valoa ja sprayreagensseja, kuten jodi-platinahapon (IPA) liuosta.
Protoni (½) ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) saatiin joko taajuudella 90 mHz käyttämällä Varian EM 390 laitetta tai taajuudella 250 MHz käyttämällä Bruker AM tai WM 250 laitetta, s = singletti, d = dubletti, t s tripletti, m = multipletti, q = kvartetti ja br = leveä .
Välituote 1 6-/(dimetyyliamino)metyyli/-3-metokai-2-sykloheksen- i-oni-maleaatti n-butyylilitiumia (1,55M heksaanissa, 32,3 ml) lisättiin kuivan di-isopropyyliamiinin (7,0 ml) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml) -70°:ssa typen alla ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. 10 minuutin aikana lisättiin tipottain 3-metoksi-2-sykloheksen-l-onin (5,0 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin 40 minuuttia -70 - -60o:ssa.
Seos siirrettiin kaksipäisen neulan avulla toiseen pulloon, joka sisälsi N,N-dimetyylimetyleeniammoniumjodidin (Eschenmoser'in suola) (13,9 g) sekoitettua suspensiota 11 84351 kuivassa tetrahydro f uraanissa (40 ml) -60°:8sa, ja eokse" annettiin lämmetä 0°:een samalla sekoittaen 4 tunnin aikana ja annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa.
Seos kaadettiin 8-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (200 ml), tehtiin edelleen emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla (100 ml), kyllästettiin natriumklo-ridilla ja uutettiin eetterillä (4 x 200 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (7,65 g). Puhdistamalla lyhyen tien kromatografiän (A) avulla saatiin vapaa emäs öljynä (3,94 g). Osa öljystä (1Θ7 mg) liuotettiin metanoliin (1 ml), lisättiin maleiinihappoa (124 mg) metanolissa (1 ml) ja liuos laimennettiin kuivalla eetterillä (70 ml), jolloin saatiin sakkaa. Tämä erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin (tyhjössä huoneen lämpötilassa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (283 mg), sp. 132-134°.
Välituote 2 3-metoksi-6-/(2-metyvli-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli/-2-3yklo-heksen-l-oni-maleaatti
Jodimetaania (1,27 ml) lisättiin emäksenä olevan välituotteen 1 (3,7 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa N,N-dime-tyy1iformamidissa (80 ml) huoneen lämpötilassa typen alla ja sekoittamista jatkettiin huonen lämpötilassa 25 minuuttia. Lisättiin 2-metyyli-imidatsolia (8,4 g) ja seosta kuumennettiin 4 tuntia 80°:ssa. Seos kaadettiin suolaliuokseen (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (3 x 250 ml) ja yhdistetyt vesikerrokset uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta (10,5 g). Puhdistamalla flash-kromatografian avulla (A) saatiin tuote öljynä, joka kiteytyi hitaasti (3,60 g). Näyte (165 mg) liuotettiin 12 84351 metanoliin (0,5 ml) ja lisättiin maleiinihappoa (91 mg). Lisäämällä kuivaa eetteriä (25 ml) saatiin sakkaa, joka suodatettiin erilleen, pestiin kuivalla eetterillä ja kuivattiin (tyhjössä huoneen lämpötilassa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (192 mg), sp. 134,5-135,5°.
Välituote 3 3-/(2-jodifenyyli)amino/-2-sykloheksen-l-oni 2-jodianiliinin (22,2 g) ja sykloheksaani-l,3-dionin (11,2 g) sekoitettua seosta kuumennettiin typen alla 1 tunti 120°sssa, jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine tehtiin jauhemaiseksi eetterin alla (300 ml). Seos suodatettiin ja kiinteä aine (30 g) kiteytettiin uudelleen asetoni :heksaanista (1:1, 400 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste prismoina, sp. 151-3° (hajoaa).
Esimerkki 1 l,2,3,9-tetrahydro-3-/(2-metyyii-lH-imidatsol-l-yyli)-metyyli/-4H-karbatsol-4-oni (i) 3-/(2-iodifenyyli)amino/-6«/(2-metyyli-lH-iroidatsol-l-yyli)metyyli/-2-sykloheksen-l-oni 2M suolahappoa (4,5 ml) lisättiin sekoittaen vapaana emäksenä olevan välituotteen 2 (900 mg) liuokseen vedessä (25 ml). 3,75 tunnin kuluttua lisättiin 2-jodianiliinia (5,00 g) ja seuraavan 18 tunnin kuluttua suspensio jaettiin 8-prosenttisen vesipitoisen natriumbikarbonaatin (100 ml) ja etyyliasetaatin (3 x 100 ml) kesken. Yhdistetyt, kuivatut (Na^SO^) orgaaniset uutteet haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin flash-kromatograafieesti (B), jolloin saatiin kiinteätä ainetta, jota kuumennettiin 13 84351 tyhjässä 17 tuntia, jolloin.saatiin otsikkoyhdiste vaahtona (970 mg), sp. 88-100°.
Analyysi, saatu: C,49,2; H,4,3; N,9,9 C17H18IN30.0.02Et0H:lie lask.: C,50,l; H,4,5; N,10,3¾ (ii) l,2.3.9-tetrahydro-3-/(2-roetvyli-lH-iroidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni
Vaiheen (i) tuotteen (200 mg), palladium (II) asetaatin (4,4 mg), tri-(2-metyylifenyyli)fosfiinin (11,9 mg), natriumbikarbonaatin (83 mg) ja dimetyyliformamidin (4 ml) sekoitettua seosta kuumennettiin typen alla 120°:ssa 20 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se haihdutettiin, käsiteltiin vedellä (15 ml), uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml) ja yhdistetyt kuivatut (Na^SO^)-uutteet haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin lyhyen tien kromatografiällä (C) ja (D), jolloin saatiin otsikko-yhdiste kiinteänä aineena (5,5 mg), joka NMRsn ja TLC:n (A) perusteella oli identtinen brittiläisen patenttinake-muksen 2153821A esimerkin 3b tuotteen kanssa.
Esimerkki 2 (i) 3-/(2-jodi fenyyli)metyyliaroino/-2-8ykloheksen-l-oni Välituotteen 3 (7,35 g) suspensio kuivassa bentseenissa (50 ml) lisättiin natriumhydridin (1,42 g 76-prosenttista dispersiota öljyssä) sekoitettuun suspensioon kuivassa bentseenissa (100 ml) huoneen lämpötilassa typen alla ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. 0°seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin metyylijodidia (2,92 ml) ja tämän jälkeen edelleen kuumennettiin refluksoiden (0,5 tuntia). Jäähdytetty, reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (200 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (noin 8 g) puhdistettiin flash-kromatograafi- sesti (E) ja (F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (6,3 g) kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 106-6°.
14 84351 ( ii ) 6-/(dimetyyliamino)metyyli/-3-/(2-.iodifenyyli)-metyliamino/-2-sykloheksen-l-oni-hydrokloridi
Valmistettiin litiumdi-isopropyyliamidin Ulos lisäämällä n-butyy1ilitiumia (nimellisväkevyys 1,5M heksaanissa, 1,73 ml) di-isopropyyliamiinin (0,36 ml) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) typen alla. Tämä liuos lisättiin tipottain vaiheen (i) tuotteen (0,773 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) -70°:ssa typen alla. Tätä liuosta pidettiin 2 tuntia -70°:ssa, minkä jälkeen se lisättiin tipottain kaksipäisen neulan kautta dimetyyliaminometyleenijodidin (Eschenmoser'in suola, 0,873 g) sekoitettuun suspensioon kuivassa tetrahydrofuraanissa -70°:ssa typen alla.
Seosta sekoitettiin 4 tuntia samalla lämmittäen huoneen lämpötilaan ja tämän jälkeen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös jaettiin kyllästetyn kaliumkarbonaatin (100 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 100 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na^SO^), haihdutettiin tyhjössä, hierrettiin eetterin (300 ml) kanssa ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (noin 0,7 g). Tämä öljy puhdistettiin flash-kromato-graafisesti (G), jolloin saatiin vapaa emäs (0,32 g) kurnimaisena aineena. Osa kumista (240 mg) liuotettiin etanoliin (4 ml) ja lisättiin eetteripitoista suolahappoa, kunnes väri muuttui keltaisesta vaaleanpunaiseksi. Laimentamalla edelleen kuivalla eetterillä (noin 50 ml) saostui otsikkoyhdiste (185 mg) kiinteänä aineena, sp. 141-2° (hajoaa).
I5 84351 (iii) 3-/(2-.iodifenyyli)metvyliami.no/-6-/(2-metvyli-lH-imidatsol-I-yyli)metyyli/-2-3yklohek8en-l-oni
Vaiheen (ii) tuotteen (350 mg) ja 2-metyyli-imidatsolin (350 mg) seosta kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) kuumennettiin 100°:ssa typen alla 24 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja puhdistettiin Flash-kromatograafisesti (C), jolloin saatiin toisena eluoituneena pääkomponenttina otsikkoyhdistettä (153 mg) kumimaisena aineena.
TIC (C), Rf 0,35.
(iv) 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyy.li-3-/(2-metyyli-lH«. imidatsol-l-yyli)metyyli/-4H-karbatsol-4-oni
Vaiheen (iii) tuotteen (15 mg) ja palladium(II)asetaatin (5 mg) liuosta trietyyliamiinissa (0,2 ml) ja asetonit-riilissä (0,1 ml) kuumennettiin typen alla suljetussa astiassa 1,75 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos jaettiin kaiiumkarbonaattiliuoksen (15 ml) ja dikloorimetaanin (3 x 10 ml) kesken ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi kiinteätä ainetta (12 mg). Tämä aine puhdistettiin py1väskromatograafisesti (C), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (6,3 mg) kiinteänä aineena, sp. 215-16° (hajoaa). NMR:n ja TLC:n (A) Rf 0,47, perusteella tuote oli identtinen brittiläisen patenttihakemuksen 2153821A esimerkin la tuotteen kanssa (vapaana emäksenä).
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita yhdisteitä, joiden kaava (I) on 0 r4 _^ R5 j"v-N N ' 2 il jossa R1 on vetyatomi tai Ci-io alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C3-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 a 1 kyy1iryhmä, R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyli-, C3-7 sykloalkyyli-, C2-6 alkenyyli- tai fenyyli-Ci-3 alkyyliryhmä ja R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai C1-6 ai kyy1iryhmää ja kun R2 on vetyatomi tai C1-6 alkyyliryhmä toinen ryhmistä R3 ja R4 voi myös olla fenyyli-Ci-a alkyyliryhmä; tai niiden suolaa tai suojattua johdosta, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheen, jossa syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste lii (l N (II) U- j· Y jossa X on vetyatomi tai haiogeeniatomi ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa tai suojattua johdosta. i7 84351
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistettaessa 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3-[(2-metyy1i-lH-imidatsol-1-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onia, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyyli-3- [(2-metyy1i-lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]-4H-karbatsol-4-onin hydroklorididihydraattisuol a. 18 84351
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8518742 | 1985-07-24 | ||
| GB858518742A GB8518742D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863020A0 FI863020A0 (fi) | 1986-07-23 |
| FI863020A FI863020A (fi) | 1987-01-25 |
| FI84351B true FI84351B (fi) | 1991-08-15 |
| FI84351C FI84351C (fi) | 1991-11-25 |
Family
ID=10582814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863020A FI84351C (fi) | 1985-07-24 | 1986-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4957609A (fi) |
| EP (1) | EP0221629B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6277381A (fi) |
| KR (1) | KR920001671B1 (fi) |
| AT (1) | ATE73452T1 (fi) |
| CA (1) | CA1281721C (fi) |
| DE (1) | DE3684235D1 (fi) |
| ES (1) | ES2000936A6 (fi) |
| FI (1) | FI84351C (fi) |
| GB (1) | GB8518742D0 (fi) |
| GR (1) | GR861927B (fi) |
| PT (1) | PT83044B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP0317088A1 (en) * | 1987-10-22 | 1989-05-24 | Glaxo Group Limited | Ketone derivatives |
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| ES2045420T3 (es) * | 1988-04-13 | 1994-01-16 | Ici America Inc | Amidas ciclicas. |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| ES2043535B1 (es) * | 1992-03-13 | 1994-08-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
| HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1996-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
| CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| PL366150A1 (en) * | 2000-10-30 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
| DK1499623T3 (da) * | 2002-04-29 | 2007-10-08 | Teva Gyogyszerg Ar Zartkoeruee | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| CA2629077C (en) * | 2005-11-16 | 2014-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel process for the preparation of thoc |
| WO2011024186A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Keki Hormusji Gharda | Method for synthesis of n-alkyl carbazole and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920003064B1 (ko) * | 1984-01-25 | 1992-04-13 | 글락소 그룹 리미티드 | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 |
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
-
1985
- 1985-07-24 GB GB858518742A patent/GB8518742D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-23 CA CA000514469A patent/CA1281721C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 FI FI863020A patent/FI84351C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 PT PT83044A patent/PT83044B/pt unknown
- 1986-07-23 AT AT86305672T patent/ATE73452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 EP EP86305672A patent/EP0221629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 GR GR861927A patent/GR861927B/el unknown
- 1986-07-23 DE DE8686305672T patent/DE3684235D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 KR KR1019860006011A patent/KR920001671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 ES ES8600566A patent/ES2000936A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 JP JP61174684A patent/JPS6277381A/ja active Pending
-
1989
- 1989-02-21 US US07/312,172 patent/US4957609A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863020A0 (fi) | 1986-07-23 |
| EP0221629A1 (en) | 1987-05-13 |
| KR920001671B1 (ko) | 1992-02-22 |
| PT83044B (pt) | 1989-02-28 |
| FI84351C (fi) | 1991-11-25 |
| GR861927B (en) | 1986-09-05 |
| FI863020A (fi) | 1987-01-25 |
| ATE73452T1 (de) | 1992-03-15 |
| EP0221629B1 (en) | 1992-03-11 |
| GB8518742D0 (en) | 1985-08-29 |
| PT83044A (en) | 1986-08-01 |
| DE3684235D1 (de) | 1992-04-16 |
| KR870001199A (ko) | 1987-03-12 |
| US4957609A (en) | 1990-09-18 |
| ES2000936A6 (es) | 1988-04-01 |
| CA1281721C (en) | 1991-03-19 |
| JPS6277381A (ja) | 1987-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84351B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. | |
| EP0210840B1 (en) | Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones | |
| FI92062C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tetrahydro(imidatsolyylimetyyli)-4H-karbatsol-4-oneja | |
| EP0630374B1 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JP2755560B2 (ja) | 三環式ピラゾール誘導体 | |
| FI84350C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska foereningar. | |
| EP0640085B1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
| HU207727B (en) | Process for peoducing maleinimide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4997954A (en) | Process for preparing substituted isoindolinone derivatives | |
| IE60013B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| AU612623B2 (en) | N-imadazoylalkyl and N-triazolalkyl derivatives of substituted bicyclic compounds | |
| Sammes et al. | Preparation of azetidines from 1, 3-aminopropanols | |
| US5981529A (en) | Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| AU2001258469B2 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
| US6998489B2 (en) | Methods of making indazoles | |
| SE467875B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av vinblastin och vinkristin. | |
| US5889008A (en) | Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazadine derivatives | |
| Uetake et al. | Reactions of the alkyl radical attached to the ring nitrogen of 2-phenylthio-indole,-benzimidazole and-uracil | |
| JPH02290856A (ja) | ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 | |
| Prakash et al. | Synthesis of isotopically labelled pyridoindolone 5‐HT3 receptor antagonists (1) | |
| RU2081117C1 (ru) | Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты | |
| JPH03291280A (ja) | チオクロモン誘導体 | |
| Yurovskaya et al. | Indoles from 3-nitropyridinium salts 9. Methyl ethyl ketone N-methylimine in the indolization of 1-methyl-3-nitropyridinium salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |