KR920001671B1 - 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents
헤테로시클릭 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR920001671B1 KR920001671B1 KR1019860006011A KR860006011A KR920001671B1 KR 920001671 B1 KR920001671 B1 KR 920001671B1 KR 1019860006011 A KR1019860006011 A KR 1019860006011A KR 860006011 A KR860006011 A KR 860006011A KR 920001671 B1 KR920001671 B1 KR 920001671B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- palladium
- formula
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 acetates [eg Chemical class 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 0 *C(CCC(CCc1c2c(cccc3)c3[n]1*)C2=O)=C(*)C*=C(*)N Chemical compound *C(CCC(CCc1c2c(cccc3)c3[n]1*)C2=O)=C(*)C*=C(*)N 0.000 description 1
- CXJXQYHUHKSORY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diiodo-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C(I)I CXJXQYHUHKSORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEIYKYQPZHFHT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-imidazol-2-yl)-2-methyl-2,3,4,4a-tetrahydrocarbazol-1-one Chemical compound N1C(=NC=C1)C1C(C(C2=NC3=CC=CC=C3C2C1)=O)C MFEIYKYQPZHFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEALWABOWKWFIL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodoanilino)-6-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C=C(NC=2C(=CC=CC=2)I)CC1 LEALWABOWKWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMRBBPFKAQDRG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodoanilino)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound IC1=CC=CC=C1NC1=CC(=O)CCC1 HAMRBBPFKAQDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTVLYMECGACLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-iodophenyl)methylamino]-6-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C=C(NCC=2C(=CC=CC=2)I)CC1 LBTVLYMECGACLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUMWKQLHSDBTF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-iodophenyl)methylamino]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound IC1=CC=CC=C1CNC1=CC(=O)CCC1 LQUMWKQLHSDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVYFSMKVAWIGI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-9-prop-2-enyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2CC=C)=C2CC1 NPVYFSMKVAWIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFMVVZZMXDCIB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-9-propan-2-yl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC=C3N(C(C)C)C=2CCC1CN1C=CN=C1C KZFMVVZZMXDCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)CCC1 JFTPIEHHCQPVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMKOJDAUOWITI-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-3-[(2-iodophenyl)methylamino]cyclohex-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(CN(C)C)CCC(NCC=2C(=CC=CC=2)I)=C1 GZMKOJDAUOWITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJHQLIEQYFVEM-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-3-methoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)C(CN(C)C)CC1 JEJHQLIEQYFVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFOLUOIUFOCJX-UHFFFAOYSA-N 9-cyclopentyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C3CCCC3)=C2CC1 ARFOLUOIUFOCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 헤테로시클릭 화합물류에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
영국 특허 출원 제2153821A호 및 유럽 특허 출원 제86300423호에서 본 발명자들은 하기 일반식(I)로 표시될 수 있는 3-이미다졸릴 메틸테트라히드로카르바졸론, 생리학적으로 허용되는 그의 염류 및 용매화물류(예, 수화물류)를 기재하였다.
상기식중, R1은 수소원자, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-(C1-4)알킬, C3-6알케닐, C3-10알키닐, 페닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, R2,R3및 R4로서 나타낸 기들 중의 하나는 수소원자, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, 다른 두 개의 기들은 각각 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소원자 또는 C1-6알킬기이다. 이들 화합물의 몇 몇 제조방법도 또한 상기한 특허 출원에 기재되어 있다.
상기 일반식(I)의 화합물은 상기한 명세서에 편두통 및 정신분열병과 같은 정신 장애의 치료에 유용한“뉴로날(neuronal)”5-히드록시트립타민(5HT) 수용체에서 강력하고 선택적인 길항근으로서 기재되어 있다. 이 화합물은 또한 불안, 비만증 및 조병과 같은 상태의 치료에 유용할 수 있다고 기재되어 있다.
본 발명자들은 합성에 있어서 최종 주요 화학단계로서 고리화 반응을 사용하는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염류 및 보호된 유도체의 제조방법을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 일면은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물, 그의 염 또는 보호된 유도체를 고리화시키는 단계로 되는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
(식중, X는 수소원자 또는 할로겐원자이고, R1,R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)
상기 식중 X가 할로겐원자인 경우에는, 예를들면 염소 원자 또는 적합하기로는 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 보호된 유도체는 예를들면 카르보닐기가 보호된 화합물일 수 있다. 카르모닐 보호기는 제이.에프.더블유.맥오미(J.F.W.McOmie) 출간의 “Protective Groups in Prganic Chemistry”[플레늄 출판사(Plenum Press), 1973년] 또는 테오도라 더블유.그린(Theodora W.Greene)의“Protective Groups in Organic Synthesis”[존 윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons) 출판, 1981년]에 기재되어 있는 기와 같은 통상의 카르보닐 보호기일 수 있다. 그리하여, 예를들면 이 카르보닐 보호기는 적당한 알킬오르토포르메이트 또는 디올로 형성된 디알킬 또는 시클릭 케탈, 티오케탈, 중아황산염 부가 착물 또는 에놀 에테르와 같은 케탈일 수 있다.
상기 반응은 팔라듐 시약 존재하에, 또는 X가 할로겐 원자인 경우에는 구리(I)염 존재하여 또는 광화학적으로 행할 수 있다.
팔라듐 시약의 예로서는, 유기산 예를들면 아세트산염[에, 아세트산팔라듐(II)] 또는 트리플루오로아세트산염으로부터 유도되거나 무기산(예, 염화물 또는 브롬화물)으로부터 유도된 팔라듐염, 트리아릴포스핀 팔라듐 착물[예, 트리페닐포스핀 또는 트리)2-메틸페닐) 포스핀 팔라듐 착물]과 같은 팔라듐 착물 또는 탄소 기재 팔라듐과 같은 미분된 팔라듐 금속을 들 수 있다. 트리아릴 포스핀 팔라듐 착물은 팔라듐염(예, 아세트산팔라듐)을 동일 반응계에서 적당한 트리아릴포스핀과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 방법에서 팔라듐 시약을 사용하는 경우에, 반응은 용매존재 또는 부재하에 행할 수 있다. 적합한 용매로는 니트릴(예, 아세토니트릴), 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올), 아미드(예, 티메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포라미드) 및 물이 포함된다. 이 반응은 25°내지 200℃, 적합하기로는 50° 내지 160℃의 온도에서 행하는 것이 편리할 수 있다.
상기 일반식(II)의 화합물 중 X가 할로겐 원자인 화합물을 사용하는 경우에는, 팔라듐 시약을 염기 존재하에 사용하는 것이 적합하다. 이때 팔라듐 시약은 촉매량만이 요구된다. 적합한 염기로는 삼급 아민(예, 크리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민) 또는 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염 및 아세트산염(예, 탄산, 중탄산 또는 아세트산의 나트륨 또는 칼륨)이 포함된다.
X가 요오드 원자 이외의 할로겐 원자, 예를들면 염소 또는 브롬원자인 일반식(II)의 화합물을 사용하는 경우에, 동일 반응계에서 생성될 수 있는 팔라듐 시약으로는 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이 적합하다.
X가 수소 원자인 일반식(II)의 화합물을 사용하는 경우에, 팔라듐 시약으로는 팔라듐염이 적합하다. 이 반응은 산소 존재하의 구리(II) 염 또는 은염(예, 아세트산제이구리 또는 아세트산은)과 같은 산화제 존재하에 행하는 것이 편리 할 수 있다. 이때 팔라듐 시약은 촉매량만을 사용하는 것이 요구된다.
X가 할로겐 원자인 일반식(II)의 화합물은 구리(I)염 존재하에 본 발명에 의해 고리화시킬 수 있다. 구리(I)염은 예를들면 요오드화 구리(I)일 수 있다. 이 반응은 일반적으로 강염기, 예를들면 수소화 나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물 또는 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 존재하에 행할 수 있다. 용매로서 적합한 것으로는 아미드(예 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포라미드), 니트릴(예, 아세토니트릴) 및 알코올(예, 에탄올)이 포함된다. 이반응은 50°내지 200℃, 적합하기로는 100°내지 170℃의 온도에서 행하는 것이 편리할 수 있다.
본 발명의 방법을 광화학적으로 행하고자 하는 경우에는, 반응을 예를들면 수은 램프, 적합하기로는 고압수은 램프를 사용하여 조사시켜서 행하는 것이 편리할 수 있다. 이 반응의 용매로서 적합한 것으로는 니트릴(예, 아세토니트릴), 염소화 탄화수소(예, 사염화탄소) 및 시클릭에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)가 포함된다. 이 반응은 삼급 아민(예, 트리에틸아민)과 같은 염기 존재하에 행하는 것이 편리하다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)
(식중, R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 일반식(Ⅳ)
(식중, X 및 R1는 상기 정의한 바와같음)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
이 반응은 물과 같은 수용성 용매 중에서 행하는 것이 편리 할 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 보호된 유도체는 예를들면 일반식(II)의 보호된 유도체에 대해 상기한 바와 같이, 카르보닐기 중 하나 또는 2개 모두가 보호될 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 화합물 중아닐린과 반응하는 카르보닐기(즉, 이미다졸릴메틸 기능기와 가장 먼 기)가 보호된 화합물을 사용하는 경우에는, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키기 위해서 보호기를 제거할 필요가 있을 수 있다. 보호기 제거 반응은 통상의 방법, 예를들면 후술하는 바와같이 행할 수 있다. 필요에 따라서는 보호기 제거 반응을 동일 반응계에서 행할 수 있다.
다른 방법으로서, R1이 수소 이외의 기인 일반식(II)의 화합물은 R1이 수소원자인 일반식(II)의 화합물을 일반식 R1aY[여기에서, R1a는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-(C1-4)알킬, C3-6알케닐, C3-10알키닐, 또는 페닐C1-3알킬기이고, Y는 이탈 원자 또는 할로겐 원자(예, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 히드로카르빌 술포닐옥시기(예, p-톨루엔술포닐옥시)임]의 화합물을 사용해서 알킬화시켜서 제조할 수 있다.
이 반응은 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨) 또는 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 에톡시드) 존재하에 행하는 것이 편리 할 수 있다.
적합한 용매로는 알코올(예, 에탄올), 에테르(예, 테트라히드로푸란) 및 아미드(예, 디메틸포름아미드)가 포함된다.
상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(V)
(식중, R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와같음)의 이미다졸 또는 그의 염을 일반식(Ⅵ)
[식중, Z는 이탈 원자 또는 이탈기, 예를들면 할로겐 원자 또는 할라이드 이온(예, I-)과 같은 결합된 음이온을 갖는
기임]의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, 예를들면 일반식(III)의 화합물에 대해서 상기한 바와 같이 3-위치의 카르보닐기가 보호된(예를들면 메틸 에놀 에테르와 같은 에놀 에테르로서) 대응하는 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
이 반응은 물, 아미드(예, 디메틸포름아미드), 케톤(예, 아세톤) 또는 에테르(예, 디옥산)와 같은 적합한 용매 중에서, 20°내지 150℃의 온도에서 행하는 것이 편리하다.
Z가 할로겐 원자인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 예를들면 시클로헥산-1,3-디온을 염기 존재하에 포름알데히드와 반응시켜서 Z가 히드록시기인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고, 이것을 삼브롬화인과 같은 할로겐화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
반응 공정 중 임의의 단계에서 화합물의 보호기를 제거할 필요가 있고(있거나) 제거하고자 하는 경우에는, 제이.에프.더블유.맥오미 출간의“Protective Groups in Prganic Chemistry”(플레늄 출판사, 1973년 또는 테오도라 더블유.그린의 “Protective Groups in Organic Synthesis”(존 윌리 앤드 손스 출판, 1981년)에 기재된 방법과 같은 통상의 기술을 사용하여 보호기 제거 반응을 행할 수 있다. 이와같이 하여 에놀 에테르는 산 수용액, 예를들면 묽은 황산 또는 연산 존재하에 가수분해시킬 수 있다. 알킬렌케탈기와 같은 케탈기는 염산과 같은 무기산으로 처리하여 제거할 수 있다. 티오케탈기는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 제이수은염, 예를들면 염화제이수은으로 처리하여 분열시킬 수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물은 통상의 방법에 의해 그의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 그리하여, 예를들면 일반식(I)의 유리 염기를 적합한 용매(예, 에탄올 수용액) 중에서 적당한 산을 적합하기로는 당량으로 사용해서 처리할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물 중 적합한 화합물은 R1이 수소원자, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, R2,R3및 R4가 상기 정의한 바와같은 일반식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염류 및 용매화물류(예, 수화물류)이다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물 중 적합한 화합물은 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-9-(2-프로페닐)-4H-카르바졸-4-온, 9-시클로펜틸-1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 및 1,2,3,9-테트라히드로-9-(1-메틸에틸)-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 및 그의 생리학적으로 허용되는 염류 및 그의 생리학적으로 허용되는 염류 및 용매화물류이다.
특히 적합한 화합물은 1,2,3,9-케트라히드로-9-메틸-3[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온, 그의 생리학적으로 허용되는 염류 및 용매화물류(예, 수화물류)이다. 이 화합물의 적합한 형태는 염산염 2수화물이다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해 설명한다. 여기에서 온도는 모두 ℃를 나타낸다.
크로마토그래피는 달리 기재하지 않는 한 실리카겔[메크(Merck)제품, Kieselgel 60, Art.7734 또는 7746]을 사용하여 통상의 방법으로 행하거나, 또는 실리카(Merck 9385)상에서 플래쉬 크로마토그래피[더블유.씨.스틸(W.C.Still), 엠.칸(M.Kahn) 및 에이.미트라(A.Mitra)의 J.Org.Chem. 1978년, 제43호, 제2933페이지 참조] 및 실리카(Macherly-Nagel,polygram) 상에서 박층 크로마토그래피(t.l.c.)에 의해 행하였다. 크로마토그래피 및 t.l.c.에서 사용한 용출제는 다음과 같은 약자로 표시하였다.
A) 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 89 : 10 : 1
B) 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 200 : 10 : 1
C) 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 94.5 : 5 : 0.5
D) 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 91.7 : 7.5 : 0.8
E) 에테르-메탄올 95 : 5
F) 에테르-메탄올 90 : 10
G) 디클로로메탄-에탄올-0.88 암모니아 83.5 : 15 : 1.5
중간체의 순도는 검출용 u.v.광선과, 요오도플라틴산(IPA)과 같은 분무 시약을 사용하여 t.l.c.에 의해 측정하였다.
양성자(1H) 핵 자기 공명(n.m.r.) 스팩트럼은 Varian EM 390기구를 사용해서 90MHz에서 얻거나 또는 Bruker AM 또는 WM 250기구를 사용해서 250MHz에서 얻었다. 스팩트럼에서, s=단일선, d=이중선, t=삼중선, m=다중선, q=사중선, 및 br=넓음이다.
[중간체 1]
[6-[(디메틸아미노)메틸]-3-메톡시-2-시클로헥센-1-온 말레이트]
n=부틸리듐(헥산 중의 1.55M) 32.3ml를 -70℃에서 질소 존재하에, 건조 테트라히드로푸란 60ml중에 용해시킨 건조 디이소프로필아민 7.0ml의 교반 용액에 첨가한후, 10분 동안 계속해서 교반시켰다. 여기에 건조 THF 10ml중에 용해시킨 3-메톡시-2-시클로헥센-1-온 5.0g의 용액을 10분에 걸쳐서 적가시킨후, -70 내지 -60℃에서 40분 동안 계속해서 교반시켰다. 이 혼합물을 양두침에 의해 -60℃에서 건조 THF 40ml중의 요오드화 N,N-디메틸메틸렌 암모늄(에쉔모서 염)13.9g의 교반 현탁액을 함유하는 두번째 플라스크에 옮기고, 혼합물을 교반시키면서 4시간에 걸쳐서 0℃까지 가온시킨후, 실온에서 철야 방치하였다. 이 혼합물을 8% 중탄산나트륨 수용액 200ml에 붓고, 2N 수산화나트륨 100ml를 사용해서 추가로 염기성화시킨후, 염화나트륨으로 포화시키고, 에테로(4회×200ml)를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 증발시켜서 오일 7.65g을 얻었다. 이것을 단폭 크로마토그래피(A)에 의해 정제시킨 결과, 오일로서 유리 염기 3.94g을 얻었다. 오일 중 일부(187mg)를 메탄올 1ml중에 용해시키고, 여기에 메탄올 1ml중의 말레산 124mg을 첨가한후, 용액을 건조 에테르 70ml로 희석시켜서 침전물울 얻고, 이것을 여과시킨 다음, 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 건조시켜서 고상물로서의 표제 화합물 283mg을 얻었다. 융점 132-134℃.
[중간체 2]
[3-메톡시-6-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-메틸]-2-시클로헥센-1-온 말레이트]
요오도메탄 1.27ml을 질소 존재하에 실온에서, 염기로서 상기 중간체(1) 3.7g을 건조 N,N-디메틸포름아미드 80ml중에 용해시킨 교반 용액에 첨가한후, 실온에서 25분 동안 계속해서 교반시켰다. 여기에 2-메틸이미다졸 8.4g을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 염수 250ml중에 붓고, 에틸아세테이트(3회×250ml)를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 염수(3회×250ml)로 세척한후, 합한 수용액 층을 에틸 아세테이트(3회×400ml)를 사용해서 추가로 추출시켰다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜서 반고상물 10.5g을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(A)에 의해 정제시킨 결과, 서서히 결정화되는 오일로서 생성물 3.60g을 얻었다. 이 시료 165mg을 메탄올 0.5ml 중에 용해시키고, 여기에 말레산 91mg을 첨가하였다. 여기에 건조 에테르 25ml를 첨가하여 침전물을 얻고, 이것을 여과시킨후, 건조 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 건조시켜 고상물로서의 표제 화합물 192mg을 얻었다. 융점 134-135.5℃.
[중간체 3]
[3-[(2-요오도페닐)아미노]-2-시클로헥센-1-온]
2-요오드아닐린 22.2g과 시클로헥산-1,3-디온 11.2g의 교반 혼합물을 질소 존재하에 120℃에서 1시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 생성된 고상물을 에테르 300ml하에 분쇄시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고상물 30g을 아세톤 : 헥산(1:1) 400ml를 사용해서 재결정화시켜 각주로서의 표제 화합물을 얻었다. 융점 151-153℃(분해).
[실시예 1]
[1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온]
(i) 3-[(2-요오도페닐)아미노]-6-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-시클로헥센-1-온
2M 염산 4.5ml를 교반시키면서, 유리 염기로서 상기 중간체(2) 900mg을 물 25ml 중에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 3.75시간후, 여기에 2-요오도아닐린 5.00g을 첨가하고, 18시간후, 현탁액을 8% 중탄산나트륨 수용액 100ml와 에틸 아세테이트(3회×10ml) 사이에 분할시켰다. 합하여 건조(Na2SO4)시킨 유기 추출물을 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(B)에 의해 정제시켜서 고상물을 얻고, 이 고상물을 진공 중에서 17시간 동안 가열시켜 포말로서의 표제 화합물 970mg을 얻었다. 융점 88-100℃.
C17H18IN3O·O·O2EtOH에 대한 원소 분석
실측치(%) : C, 49.2; H, 4.3; N, 9.9
계산치(%) : C, 50.1; H, 4.5; N, 10.3
(ii) 1,2,3,9-테트라히드로-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1일)메틸]-4H-카르바졸-4-온
상기 단계(i)의 생성물 200mg, 아세트산팔라듐(II) 4.4mg, 트리-(2-메틸페닐)포스핀 11.9mg, 중탄산나트륨 83mg과 DMF 4ml의 교반 혼합물을 질소 존재하에 120℃에서 20시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각되었을 때 증발시키고, 물 15ml로 처리한후, 클로로포름(3회×20ml)을 사용해서 추출시키고, 합하여 건조(Na2SO4)시킨 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 단폭 크로마토그래피(C) 및 (D)에 의해 정제시켜서 고상물로서의 표제 화합물 5.5mg을 얻었으며, 이 화합물은 n.m.r. 및 t.l.c.(A)에 의해 영국 특허 출원 제2153821A호의 실시예 3b의 생성물과 동종인 것으로 나타났다.
[실시예 2]
(i) 3-[(2-요오도페닐)메틸아미노]-2-시클로헥센-1-온
건조 벤젠 50ml중의 상기 중간체(3) 7.35g의 현탁액을 질소 존재하에 실온에서 건조 벤젠 100ml 중의 수소화나트륨(오일 중의 76% 분산액) 1.42g의 교반 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이것을 0℃까지 냉각시킨후, 여기에 요오드화메틸 2.92ml를 첨가하고, 환류하에 0.5시간 동안 추가로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 200ml에 붓고, 층들을 분리시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트(3회×100ml)를 사용해서 추가로 추출시킨후, 합하여 된 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 오일(약 8g)을 플래쉬 크로마토그래피(E) 및 (F)에 의해 정제시킨 결과, 결정상 고상물로서의 표제 화합물 6.3G을 얻었다. 융점 104-106℃.
(ii) 6-[(디메틸아미노)메틸]-3-[(2-요오도페닐)메틸아미노]-2-시클로헥센-1-온 염산염
리튬 디이소프로필아미드 용액을 n-부틸리늄(헥산 중의 1.5M) 1.73ml를 질소 존재하에 건조 테트라히드로푸란 20ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 0.36ml의 용액에 첨가하여 제조하였다. 이 용액을 질소 존재하에 -70℃에서 건조 테트라히드로푸란 30ml중에 용해시킨 상기 단계(i)의 생성물 0.773g의 교반 용액에 적가시켰다. -70℃에서 2시간후, 이 용액을 양두침에 의해 질소 존재하에 -70℃에서 건조 테트라히드로푸란 중의 요오드화디메틸아미노메틸렌(에쉔모서 염) 0.873g의 교반 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 가온시키면서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨후, 오일상 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액 100ml와 에틸 아세테이트(2회×100ml)사이에 분할시켰다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4) 시키고, 진공 중에서 증발시킨후, 에테르 300ml로 분쇄시키고, 진공 중에서 증발시켜서 오일 약 0.7g을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(G)에 의해 정제시켜 검으로서의 유리 염기 0.32g을 얻었다. 검 중 일부(240mg)를 에탄올 4ml중에 용해시키고, 여기에 에테르성 염산을 색상이 황색에서 적핑크로 변할때까지 첨가하였다. 이것을 추가로 건조에테르 약 50ml로 희석시킨 결과, 고상물로서의 표제 화합물 185mg이 석출되었다. 융점 141-142℃(분해).
(ⅲ) 3-[(2-요오도페닐)메틸아미노]-6-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-2-시클로헥센-1-온
건조 디메틸포름아미드 25ml중의 상기 단계(ii)의 생성물 350mg과 2-메틸이미다졸 350mg의 혼합물을 질소 존재하에 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(C)에 의해 정제시켜서 두번째 주요 용출 성분으로서 검상의 표제 화합물 153mg을 얻었다. t.l.c.(C), Rf 0.35.
(ⅳ) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카르바졸-4-온
트리에틸아민 0.2ml와 아세토니트릴 0.1ml중에 용해시킨 상기 단계(ⅲ)의 생성물 15mg과 아세트산팔라듐(II) 5mg의 용액을 질소 존재하에 밀폐된 용기 중에서 1.75시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액 15ml와 디클로로메탄(3회×10ml) 사이에 분할시킨후, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공중에서 증발시켜서 고상물 12mg을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(C)에 의해 정제시킨 결과, 고상물로서의 표제 화합물 6.3mg을 얻었다. 융점 215-216℃(분해). 이 생성물을 n.m.r. 및 t.l.c.(A), Rf 0.47에 의해 영국 특허 출원 제2153821A호의 실시예 1a의 생성물(유리 염기로서)과 동종인 것으로 나타났다.
Claims (12)
- 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 고리화시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체의 제조방법.
상기식중, R1은 수소원자, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-(C1-4)알킬, C3-6알케닐, C3-10알키닐, 페닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, R2,R3및 R4로서 나타낸 기들 중의 하나는 수소원자, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, 다른 두 개의 기들은 각각 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소원자 또는 C1-6알킬기이고, X는 수소원자 또는 할로겐원자이다. - 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 보호된 유도체 형태로 생성하고, 이어서 이보호기(들)을 제거하여 일반식(I)의 화합물을 생성하거나, 또는 일반식(I)의 화합물을 유리 염기 형태로 생성하고, 이어서 이 유리 염기를 염으로 전환하는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서, 고리화 반응이 팔라듐 시약 존재하에 수행되는 것이 특징인 방법.
- 제3항에 있어서, 팔라듐 시약이 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 팔라듐염, 팔라듐 착물 또는 미분된 팔라듐 금속인 것이 특징인 방법.
- 제4항에 있어서, 고리화 반응이 용매로서 니트릴, 알코올 또는 아미드 중에서 수행되는 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, X가 할로겐이고, 팔라듐 시약을 염기 존재하에 사용하는 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, X가 요오드를 제외한 할로겐원자이고, 팔라듐 시약이 트리아릴 포스핀 팔라듐 착물인 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, X가 수소이고, 팔라듐 시약인 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, X가 할로겐원자이고, 반응이 구리(I)염 존재하에 또는 광화학적으로 수행되는 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 수소원자, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐 또는 페닐-(C1-3)알킬기이고, R2,R3및 R4가 제1항에서 정의한 바와같은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제조되는 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 1,2,3,9-케트라히드로-9-메틸-3[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제조되는 것이 특징인 방법.
- 제6항에 있어서, 1,2,3,9-케트라히드로-9-메틸-3[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제조되는 것이 특징인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8518742 | 1985-07-24 | ||
| GB858518742A GB8518742D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-07-24 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR870001199A KR870001199A (ko) | 1987-03-12 |
| KR920001671B1 true KR920001671B1 (ko) | 1992-02-22 |
Family
ID=10582814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860006011A KR920001671B1 (ko) | 1985-07-24 | 1986-07-24 | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4957609A (ko) |
| EP (1) | EP0221629B1 (ko) |
| JP (1) | JPS6277381A (ko) |
| KR (1) | KR920001671B1 (ko) |
| AT (1) | ATE73452T1 (ko) |
| CA (1) | CA1281721C (ko) |
| DE (1) | DE3684235D1 (ko) |
| ES (1) | ES2000936A6 (ko) |
| FI (1) | FI84351C (ko) |
| GB (1) | GB8518742D0 (ko) |
| GR (1) | GR861927B (ko) |
| PT (1) | PT83044B (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP0317088A1 (en) * | 1987-10-22 | 1989-05-24 | Glaxo Group Limited | Ketone derivatives |
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| ES2045420T3 (es) * | 1988-04-13 | 1994-01-16 | Ici America Inc | Amidas ciclicas. |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| ES2043535B1 (es) * | 1992-03-13 | 1994-08-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona. |
| HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1996-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
| CA2106642C (en) * | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| PL366150A1 (en) * | 2000-10-30 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
| DK1499623T3 (da) * | 2002-04-29 | 2007-10-08 | Teva Gyogyszerg Ar Zartkoeruee | Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| CA2629077C (en) * | 2005-11-16 | 2014-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel process for the preparation of thoc |
| WO2011024186A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Keki Hormusji Gharda | Method for synthesis of n-alkyl carbazole and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920003064B1 (ko) * | 1984-01-25 | 1992-04-13 | 글락소 그룹 리미티드 | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 |
| GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
-
1985
- 1985-07-24 GB GB858518742A patent/GB8518742D0/en active Pending
-
1986
- 1986-07-23 CA CA000514469A patent/CA1281721C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 FI FI863020A patent/FI84351C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 PT PT83044A patent/PT83044B/pt unknown
- 1986-07-23 AT AT86305672T patent/ATE73452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-23 EP EP86305672A patent/EP0221629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 GR GR861927A patent/GR861927B/el unknown
- 1986-07-23 DE DE8686305672T patent/DE3684235D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 KR KR1019860006011A patent/KR920001671B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 ES ES8600566A patent/ES2000936A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 JP JP61174684A patent/JPS6277381A/ja active Pending
-
1989
- 1989-02-21 US US07/312,172 patent/US4957609A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863020A0 (fi) | 1986-07-23 |
| EP0221629A1 (en) | 1987-05-13 |
| PT83044B (pt) | 1989-02-28 |
| FI84351C (fi) | 1991-11-25 |
| GR861927B (en) | 1986-09-05 |
| FI863020A (fi) | 1987-01-25 |
| ATE73452T1 (de) | 1992-03-15 |
| EP0221629B1 (en) | 1992-03-11 |
| GB8518742D0 (en) | 1985-08-29 |
| PT83044A (en) | 1986-08-01 |
| DE3684235D1 (de) | 1992-04-16 |
| KR870001199A (ko) | 1987-03-12 |
| US4957609A (en) | 1990-09-18 |
| ES2000936A6 (es) | 1988-04-01 |
| CA1281721C (en) | 1991-03-19 |
| FI84351B (fi) | 1991-08-15 |
| JPS6277381A (ja) | 1987-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920001671B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 | |
| US5708175A (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
| KR920001670B1 (ko) | 헤테로환 화합물의 제조방법 | |
| Sorrell et al. | A regiospecific synthesis of 1, 4-disubstituted imidazoles | |
| EP2678333A1 (en) | An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof | |
| FI111162B (fi) | Menetelmä N-metyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-14-indoli-5-etaanisulfonamidin valmistamiseksi | |
| Lebedev et al. | Synthesis of 3-substituted arylpyrazole-4-carboxylic acids | |
| US4864032A (en) | Process for the preparation of indazoles | |
| JP4609610B2 (ja) | ４−メチルピラゾール−５−カルボン酸化合物の製造方法 | |
| Holschbach et al. | Synthesis of 2-benzyl-2H-pyrazole-3, 4-diamine dihydrochloride | |
| Prikhodko et al. | Heterocyclization of o-(arylethynyl) arylhydrazines as a new procedure for the synthesis of substituted 1H-and 2H-indazoles and indoles | |
| Kashima et al. | The preparation and the nucleophilic reaction of 3, 3‐di (1‐azolyl)‐2‐alken‐1‐ones, precursor of acetylketene derivatives | |
| Muraki et al. | Reactions of Vinyloxyboranes with Carbonyl Compounds, Nitriles, and Formates | |
| Juršić et al. | The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate | |
| JP2896949B2 (ja) | １−（４−アシルフェニル）アゾール類の製造方法 | |
| US5344938A (en) | Indole 3-carboxylic acid derivatives | |
| JPS5910351B2 (ja) | ３−オキシ−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| US4677228A (en) | Chemical process | |
| Johnson et al. | Chemistry of 1-aminoazetidin-2-ones and pyrazolidin-3-ones | |
| JPH06199805A (ja) | ３−（置換フェニル）ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| SU867308A3 (ru) | Способ получени производных хромона или их солей | |
| EA043158B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения промежуточных соединений | |
| KR830000634B1 (ko) | N-트리틸 이미다졸 화합물을 제조하는 방법 | |
| JPS634822B2 (ko) | ||
| US20040116732A1 (en) | 3,3-Dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino-4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20060106 Year of fee payment: 15 |
|
| EXPY | Expiration of term |