JPS6256855B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6256855B2 JPS6256855B2 JP54150124A JP15012479A JPS6256855B2 JP S6256855 B2 JPS6256855 B2 JP S6256855B2 JP 54150124 A JP54150124 A JP 54150124A JP 15012479 A JP15012479 A JP 15012479A JP S6256855 B2 JPS6256855 B2 JP S6256855B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- product
- diethylamino
- cis
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(O)CCCCC1 BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims description 6
- XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N rociverine Chemical compound CCN(CC)CC(C)OC(=O)[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1CCCCC1 XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SJCZWZWJXOOSMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)Cl SJCZWZWJXOOSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- WNKXRJOYUCAQLE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(C)Cl WNKXRJOYUCAQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 aminoalkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLKQEXCPMWMDS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(CCCC1)(O)C(=O)O IHLKQEXCPMWMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC(C)Cl QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCTMFUKQYPTLMZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C1CCCCC1 BCTMFUKQYPTLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical group C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical group [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/12—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、次の一般式、
式中Ｒは
【式】または
【式】を表
わす、
の置換されたヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸の塩基性エステルの製造に関する。さらに詳し
くは、本発明は、２−（ジエチルアミノ）−１−メ
チルエチル−シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロ
ヘキシル〕−２−カルボキシレート、および２−
（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル−シス−２
−ヒドロキシ−２−フエニル−シクロヘキサンカ
ルボキシレートの改良された製造法に関する。 主題のエステル類は、抗けいれん活性をもつこ
とについて知られており、英国特許明細書第
1167386号およびドイツ国特許第1618624号に開示
されている塩基性エステル類の族の一部分であ
る。 既知の先行技術によれば、これらのエステル類
の製造に用いられている一般法は、置換されたヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩
をアミノアルキルクロライドと反応させることか
らなる： また、既知の２つの別法が存在し、それらの方
法は望む生成物の収率に劣るため、実施が制限さ
れ、そして正確には置換されたヒドロキシシクロ
ヘキサンカルボン酸のカリウム塩をアルキレンジ
ハライドと反応させ、次いでアルキルハロゲン化
エステルを第２アミンと反応させるか、あるいは
おだやかな条件下で、置換されたヒドロキシシク
ロヘキサンカルボン酸を塩素化し、次いで関連す
るアシルクロライドをアミノアルコールと反応さ
せることからなる。 すべてのこれらの方法のうちで、工業的観点か
ら唯一の効果的な興味ある方法は最初に述べた方
法である。エステル類の１つについての、この方
法の詳細な説明は、前記の英国特許明細書第
1167386号に与えられている。 この方法を本発明の化合物に適用することによ
り、分析的な要件を満足する生成物を得ることが
でき、ただし油状の粗生成物を、１つだけの工程
の代わりに、２つの継続する蒸留工程に付すか、
あるいは精留による分別蒸留に付さなくてはなら
ず、これらの作業は収率に影響を及ぼすことは明
らかである。 主題化合物（式で表わされる）の場合におい
て、シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキシ
ル〕−２−カルボン酸またはシス−２−ヒドロキ
シ−２−フエニル−シクロヘキサンカルボン酸と
１−ジエチルアミノ−２−クロロプロパンとの、
塩化水素の受容物質（たとえば、K2CO3、
NaOH、KOCH3、NaOCH3など）の存在下の反応
の間、２種類の生成物が常に生成し、これらを便
宜上、ＡおよびＢと表示すると、その反応は次の
反応式で表わされる： これは、よく知られているように、１−ジエチ
ルアミノ−２−クロロプロパンは次の環の形で反
応するという事実による： ここで結合の破壊は、生成物Ａを生ずる位置(a)
あるいは生成物Ｂを生ずる位置(b)のいずれにおい
ても可能である。 溶媒と反応温度を変えることによつて、異なる
比率で生成物Ａおよび生成物Ｂが生成するが、望
ましくない異性体Ｂの量を、Ｒ＝C6H11のとき、
28〜30％以下に減少させること、そしてＲ＝
C6H5のとき16〜17％以下に減少させることは、
いずれも不可能である。反応生成物の組成に対す
る溶媒と温度の影響は、シス−１−ヒドロキシ−
〔ビシクロヘキシル〕−２−カルボン酸を用いて実
施した反応に関する、次の結果によつて示され
る： −無水トルエン中、塩化水素の受容物質として
K2CO3を使用する：
酸の塩基性エステルの製造に関する。さらに詳し
くは、本発明は、２−（ジエチルアミノ）−１−メ
チルエチル−シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロ
ヘキシル〕−２−カルボキシレート、および２−
（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル−シス−２
−ヒドロキシ−２−フエニル−シクロヘキサンカ
ルボキシレートの改良された製造法に関する。 主題のエステル類は、抗けいれん活性をもつこ
とについて知られており、英国特許明細書第
1167386号およびドイツ国特許第1618624号に開示
されている塩基性エステル類の族の一部分であ
る。 既知の先行技術によれば、これらのエステル類
の製造に用いられている一般法は、置換されたヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩
をアミノアルキルクロライドと反応させることか
らなる： また、既知の２つの別法が存在し、それらの方
法は望む生成物の収率に劣るため、実施が制限さ
れ、そして正確には置換されたヒドロキシシクロ
ヘキサンカルボン酸のカリウム塩をアルキレンジ
ハライドと反応させ、次いでアルキルハロゲン化
エステルを第２アミンと反応させるか、あるいは
おだやかな条件下で、置換されたヒドロキシシク
ロヘキサンカルボン酸を塩素化し、次いで関連す
るアシルクロライドをアミノアルコールと反応さ
せることからなる。 すべてのこれらの方法のうちで、工業的観点か
ら唯一の効果的な興味ある方法は最初に述べた方
法である。エステル類の１つについての、この方
法の詳細な説明は、前記の英国特許明細書第
1167386号に与えられている。 この方法を本発明の化合物に適用することによ
り、分析的な要件を満足する生成物を得ることが
でき、ただし油状の粗生成物を、１つだけの工程
の代わりに、２つの継続する蒸留工程に付すか、
あるいは精留による分別蒸留に付さなくてはなら
ず、これらの作業は収率に影響を及ぼすことは明
らかである。 主題化合物（式で表わされる）の場合におい
て、シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキシ
ル〕−２−カルボン酸またはシス−２−ヒドロキ
シ−２−フエニル−シクロヘキサンカルボン酸と
１−ジエチルアミノ−２−クロロプロパンとの、
塩化水素の受容物質（たとえば、K2CO3、
NaOH、KOCH3、NaOCH3など）の存在下の反応
の間、２種類の生成物が常に生成し、これらを便
宜上、ＡおよびＢと表示すると、その反応は次の
反応式で表わされる： これは、よく知られているように、１−ジエチ
ルアミノ−２−クロロプロパンは次の環の形で反
応するという事実による： ここで結合の破壊は、生成物Ａを生ずる位置(a)
あるいは生成物Ｂを生ずる位置(b)のいずれにおい
ても可能である。 溶媒と反応温度を変えることによつて、異なる
比率で生成物Ａおよび生成物Ｂが生成するが、望
ましくない異性体Ｂの量を、Ｒ＝C6H11のとき、
28〜30％以下に減少させること、そしてＲ＝
C6H5のとき16〜17％以下に減少させることは、
いずれも不可能である。反応生成物の組成に対す
る溶媒と温度の影響は、シス−１−ヒドロキシ−
〔ビシクロヘキシル〕−２−カルボン酸を用いて実
施した反応に関する、次の結果によつて示され
る： −無水トルエン中、塩化水素の受容物質として
K2CO3を使用する：
【表】
−無水ジメチルホルムアミド中、塩化水素の受容
物質としてK2CO3を使用する：
物質としてK2CO3を使用する：
【表】
−イソプロパノール中、塩化水素の受容物質とし
てカリウムメチラートを使用する：
てカリウムメチラートを使用する：
【表】
−イソプロパノール中、塩化水素の受容物質とし
てK2CO3を使用する：
てK2CO3を使用する：
【表】
前述の反応によつて得られた、生成物Ａと生成
物Ｂとの分離は、分別蒸留によつて実施できる。 もちろん、望ましい生成物Ａについてこの方法
の収率は理論値に比較して常に著しく減少する。 したがつて、本発明の主目的は、前述の問題を
解決することであり、この目的は、生成物Ａおよ
び生成物Ｂからなる反応混合物を160℃〜240℃の
温度に少なくとも３時間加熱し、次いで該加熱工
程の温度以上の温度で分別蒸留することを特徴と
する方法によつて達成される。 事実、本発明の方法により、最終生成物は生成
物Ｂの含量が高度に減少され、その含量は最適な
条件下でＲ＝C6H11のとき１％より高くなく、し
ばしば１％より低く、そしてＲ＝C6H5のとき1.5
％より高くなく、しばしば1.5％より低い。 本発明による方法の利益はそれ自体明らかであ
る：反応混合物から望ましくない異性体を分離せ
ずに、その上収率を低下させる困難な作業を行な
わないで、反応混合物を継続処理し、これによつ
て望む化合物の収率をほとんど理論値に近づけ
る。 本発明の方法の実施に従い、化合物ＡおよびＢ
の混合物を、通常の単離工程後、160〜240℃の温
度、好ましくは180℃以下の温度に少なくとも３
時間加熱する。加熱時間の上限は望む化合物Ａが
分離する時間である。事実、加熱温度と加熱時間
は逆比例することがわかり、これにより100％の
理論値に近い収率は、反応混合物を、180℃にお
いて６時間加熱し、次いで同じ温度で蒸留する
か、あるいは220〜230℃において３時間加熱し、
次いで230〜240℃で分別蒸留することによつて得
られる。 次の実施例によつて、本発明の方法をさらに説
明する。 実施例 １ 200ｇのシス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキ
シル〕−２−カルボン酸を1000mlのイソプロピル
アルコール中に溶かし、188ｇの無水炭酸カリウ
ムを加える。この混合物を加熱還流（82℃）し、
この温度を維持することによつて、500mlのイソ
プロピルアルコールに溶かした164ｇの１−ジエ
チルアミノ−２−クロロプロパン塩酸塩を加え
る。 添加が完了したとき、この反応混合物を７時間
還流させる。 この反応混合物を冷却し、塩（KClおよび
KHCO3）を過する；このイソプロピルアルコー
ルの溶液は、70％の生成物Ａと30％の生成物Ｂを
含有し、次の方法により熱異性化する： 溶媒を蒸発し、残留物（300ｇ）をエチルエー
テルに溶かす；このエーテル溶液を０℃において
希塩化水素で抽出する；こうして分離した水相を
０℃において希水酸化ナトリウムで明確にアルカ
リ性とし、次いで反復してエチルエーテルで抽出
する。このエーテル抽出液を水で洗つて中性と
し、溶媒を蒸発させる。残留物（275ｇ）は、70
％の生成物Ａと30％の生成物Ｂとからなり、これ
を徐々に25℃から180℃に６時間加熱し、次いで
油浴中で210℃で減圧（0.1〜0.2mmHg）蒸留す
る。 267ｇの２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエ
チル−シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキシ
ル〕−２−カルボキシレートが得られ、異性体Ｂ
の含量は0.5％より少ない。 実施例 ２ 実施例１を、70％の生成物Ａと30％の生成物Ｂ
を含有する275ｇの残留物が得られるまで反復す
る。 この混合物を徐々に25℃から220〜230℃に３時
間以内に加熱し、次いで油浴中で230〜240℃にお
いて減圧（0.1〜0.2mmHg）蒸留する。 267ｇの生成物が得られ、生成物Ｂの含量は１
％より少ない。 実施例 ３ 1000mlのイソプロピルアルコール中に溶かした
200ｇのシス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−
シクロヘキサンカルボン酸に、188ｇの無水炭酸
カリウムを加える。この混合物を加熱還流（82
℃）し、同じ温度を維持することにより、500ml
のイソプロピルアルコール中に溶かした164ｇの
１−ジエチルアミノ−２−クロロプロパン塩酸塩
を加える。添加が完了したとき、この反応混合物
を７時間還流する。この反応混合物を次いで冷却
し、塩（KClおよびKHCO3）を過する；83.5％
の生成物Ａと16.5％の生成物Ｂを含有するイソプ
ロピルアルコール溶液を次の方法で熱異性化す
る： 溶媒を蒸発し、残留物（296ｇ）をエチルエー
テル中に溶かす；このエーテル溶液を０℃で希
HClで抽出する；こうして分離した水相を０℃で
希水酸化ナトリウムで明確にアルカリ性とし、次
いで反復してエチルエーテルで抽出する。このエ
ーテル抽出液を反復して水で中性になるまで洗
い、溶媒を蒸発する。 残留物（288ｇ）は、83.5％の生成物Ａと16.5
％の生成物Ｂとからなり、これを徐々に25℃から
180℃に６時間以内で加熱し、次いで油浴中で約
210℃において減圧（0.1〜0.2mmHg）を蒸留す
る。260ｇの生成物Ａが得られ、その生成物Ｂの
含量は1.5％より少ない。 前記混合物を25℃から200℃に加熱し、次いで
油浴中で約220〜230℃で減圧（0.2mmHg）蒸留す
ることによつて、同様な結果が得られる。
物Ｂとの分離は、分別蒸留によつて実施できる。 もちろん、望ましい生成物Ａについてこの方法
の収率は理論値に比較して常に著しく減少する。 したがつて、本発明の主目的は、前述の問題を
解決することであり、この目的は、生成物Ａおよ
び生成物Ｂからなる反応混合物を160℃〜240℃の
温度に少なくとも３時間加熱し、次いで該加熱工
程の温度以上の温度で分別蒸留することを特徴と
する方法によつて達成される。 事実、本発明の方法により、最終生成物は生成
物Ｂの含量が高度に減少され、その含量は最適な
条件下でＲ＝C6H11のとき１％より高くなく、し
ばしば１％より低く、そしてＲ＝C6H5のとき1.5
％より高くなく、しばしば1.5％より低い。 本発明による方法の利益はそれ自体明らかであ
る：反応混合物から望ましくない異性体を分離せ
ずに、その上収率を低下させる困難な作業を行な
わないで、反応混合物を継続処理し、これによつ
て望む化合物の収率をほとんど理論値に近づけ
る。 本発明の方法の実施に従い、化合物ＡおよびＢ
の混合物を、通常の単離工程後、160〜240℃の温
度、好ましくは180℃以下の温度に少なくとも３
時間加熱する。加熱時間の上限は望む化合物Ａが
分離する時間である。事実、加熱温度と加熱時間
は逆比例することがわかり、これにより100％の
理論値に近い収率は、反応混合物を、180℃にお
いて６時間加熱し、次いで同じ温度で蒸留する
か、あるいは220〜230℃において３時間加熱し、
次いで230〜240℃で分別蒸留することによつて得
られる。 次の実施例によつて、本発明の方法をさらに説
明する。 実施例 １ 200ｇのシス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキ
シル〕−２−カルボン酸を1000mlのイソプロピル
アルコール中に溶かし、188ｇの無水炭酸カリウ
ムを加える。この混合物を加熱還流（82℃）し、
この温度を維持することによつて、500mlのイソ
プロピルアルコールに溶かした164ｇの１−ジエ
チルアミノ−２−クロロプロパン塩酸塩を加え
る。 添加が完了したとき、この反応混合物を７時間
還流させる。 この反応混合物を冷却し、塩（KClおよび
KHCO3）を過する；このイソプロピルアルコー
ルの溶液は、70％の生成物Ａと30％の生成物Ｂを
含有し、次の方法により熱異性化する： 溶媒を蒸発し、残留物（300ｇ）をエチルエー
テルに溶かす；このエーテル溶液を０℃において
希塩化水素で抽出する；こうして分離した水相を
０℃において希水酸化ナトリウムで明確にアルカ
リ性とし、次いで反復してエチルエーテルで抽出
する。このエーテル抽出液を水で洗つて中性と
し、溶媒を蒸発させる。残留物（275ｇ）は、70
％の生成物Ａと30％の生成物Ｂとからなり、これ
を徐々に25℃から180℃に６時間加熱し、次いで
油浴中で210℃で減圧（0.1〜0.2mmHg）蒸留す
る。 267ｇの２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエ
チル−シス−１−ヒドロキシ−〔ビシクロヘキシ
ル〕−２−カルボキシレートが得られ、異性体Ｂ
の含量は0.5％より少ない。 実施例 ２ 実施例１を、70％の生成物Ａと30％の生成物Ｂ
を含有する275ｇの残留物が得られるまで反復す
る。 この混合物を徐々に25℃から220〜230℃に３時
間以内に加熱し、次いで油浴中で230〜240℃にお
いて減圧（0.1〜0.2mmHg）蒸留する。 267ｇの生成物が得られ、生成物Ｂの含量は１
％より少ない。 実施例 ３ 1000mlのイソプロピルアルコール中に溶かした
200ｇのシス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−
シクロヘキサンカルボン酸に、188ｇの無水炭酸
カリウムを加える。この混合物を加熱還流（82
℃）し、同じ温度を維持することにより、500ml
のイソプロピルアルコール中に溶かした164ｇの
１−ジエチルアミノ−２−クロロプロパン塩酸塩
を加える。添加が完了したとき、この反応混合物
を７時間還流する。この反応混合物を次いで冷却
し、塩（KClおよびKHCO3）を過する；83.5％
の生成物Ａと16.5％の生成物Ｂを含有するイソプ
ロピルアルコール溶液を次の方法で熱異性化す
る： 溶媒を蒸発し、残留物（296ｇ）をエチルエー
テル中に溶かす；このエーテル溶液を０℃で希
HClで抽出する；こうして分離した水相を０℃で
希水酸化ナトリウムで明確にアルカリ性とし、次
いで反復してエチルエーテルで抽出する。このエ
ーテル抽出液を反復して水で中性になるまで洗
い、溶媒を蒸発する。 残留物（288ｇ）は、83.5％の生成物Ａと16.5
％の生成物Ｂとからなり、これを徐々に25℃から
180℃に６時間以内で加熱し、次いで油浴中で約
210℃において減圧（0.1〜0.2mmHg）を蒸留す
る。260ｇの生成物Ａが得られ、その生成物Ｂの
含量は1.5％より少ない。 前記混合物を25℃から200℃に加熱し、次いで
油浴中で約220〜230℃で減圧（0.2mmHg）蒸留す
ることによつて、同様な結果が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 置換されたヒドロキシシクロヘキサンカルボ
ン酸をアミノイソプロピル塩酸塩と反応させて、
式 式中Ｒは【式】または【式】を表 わす、 の置換されたヒドロキシシクロヘキサンカルボン
酸の塩基性エステルと式 のその異性体とからなる異性体混合物を生成する
ことからなる式（）の所望の塩基性エステルを
製造する方法において、該反応混合物を、単離
後、160〜240℃の間の温度において少なくとも３
時間加熱して熱異性化し、そしてこうして加熱し
た混合物を該加熱の温度以上の温度において減圧
下に分別蒸留することを特徴とする式（）の塩
基性エステルの製造法。 ２ 上記分別蒸留を210℃で実施する特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ３ 上記分別蒸留を240℃で実施する特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ４ 式（）の該化合物が２−（ジエチルアミ
ノ）−１−メチルエチル−シス−１−ヒドロキシ
−［ビシクロヘキシル］−２−カルボキシレートで
ある特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
の方法。 ５ 式（）の該化合物が２−（ジエチルアミ
ノ）−１−メチルエチル−シス−２−ヒドロキシ
−２−フエニル−シクロヘキサンカルボキシレー
トである特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT30163/78A IT1100581B (it) | 1978-11-24 | 1978-11-24 | Procedimento per la fabbricazione di esteri easici di acidi idrossicicicloesancarbossilici sostituti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5594343A JPS5594343A (en) | 1980-07-17 |
| JPS6256855B2 true JPS6256855B2 (ja) | 1987-11-27 |
Family
ID=11229242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15012479A Granted JPS5594343A (en) | 1978-11-24 | 1979-11-21 | Manufacture of basic ester of substituted hydroxycyclohexanecarboxylic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336398A (ja) |
| JP (1) | JPS5594343A (ja) |
| AR (1) | AR221386A1 (ja) |
| AT (1) | AT369355B (ja) |
| AU (1) | AU527502B2 (ja) |
| BE (1) | BE880189A (ja) |
| CA (1) | CA1146174A (ja) |
| CH (1) | CH642940A5 (ja) |
| DE (1) | DE2947160A1 (ja) |
| DK (1) | DK154830C (ja) |
| ES (1) | ES485956A1 (ja) |
| FI (1) | FI67076C (ja) |
| FR (1) | FR2442225A1 (ja) |
| GB (1) | GB2038813B (ja) |
| GR (1) | GR73996B (ja) |
| IL (1) | IL58711A (ja) |
| IN (1) | IN151854B (ja) |
| IT (1) | IT1100581B (ja) |
| MX (1) | MX6243E (ja) |
| NL (1) | NL188799C (ja) |
| NO (1) | NO147522C (ja) |
| PH (1) | PH15969A (ja) |
| PT (1) | PT70461A (ja) |
| SE (1) | SE437372B (ja) |
| ZA (1) | ZA796192B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668655A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Allyl carbamic acid ester derivative |
| IT1190755B (it) * | 1982-04-01 | 1988-02-24 | Guidotti Internationale Sa Hol | Procedimento per la preparazione di derivati di 2-dietilamino-1-metiletil cis-1-idrossi-(bicicloesil)-2-carbossilato |
| CN106631760B (zh) * | 2015-10-29 | 2019-05-28 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 |
| CN108069846B (zh) * | 2016-11-17 | 2020-11-03 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1′-双(环己基)]-2-甲酸的拆分方法及中间体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA539593A (en) * | 1957-04-16 | L. Beman Floyd | Dialkylaminoalkyl esters of phenyl substituted dihydroxybenzoic acids | |
| CH522592A (de) * | 1966-04-29 | 1972-06-30 | Guidotti & C Spa Labor | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern |
| US3700675A (en) * | 1970-09-11 | 1972-10-24 | Luigi Turbanti | Ester of 2-hydroxy-cyclohexane-2-substituted carboxylic acids |
-
1978
- 1978-11-24 IT IT30163/78A patent/IT1100581B/it active
-
1979
- 1979-11-13 IL IL58711A patent/IL58711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 ES ES485956A patent/ES485956A1/es not_active Expired
- 1979-11-16 GR GR60522A patent/GR73996B/el unknown
- 1979-11-16 ZA ZA00796192A patent/ZA796192B/xx unknown
- 1979-11-16 PT PT70461A patent/PT70461A/pt unknown
- 1979-11-16 FR FR7928287A patent/FR2442225A1/fr active Granted
- 1979-11-20 FI FI793636A patent/FI67076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 SE SE7909596A patent/SE437372B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 AT AT0739979A patent/AT369355B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-21 BE BE0/198229A patent/BE880189A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-21 JP JP15012479A patent/JPS5594343A/ja active Granted
- 1979-11-22 NO NO793790A patent/NO147522C/no unknown
- 1979-11-22 NL NLAANVRAGE7908529,A patent/NL188799C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 DE DE19792947160 patent/DE2947160A1/de active Granted
- 1979-11-22 PH PH23316A patent/PH15969A/en unknown
- 1979-11-23 US US06/096,938 patent/US4336398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-23 AU AU53129/79A patent/AU527502B2/en not_active Ceased
- 1979-11-23 CA CA000340561A patent/CA1146174A/en not_active Expired
- 1979-11-23 GB GB7940662A patent/GB2038813B/en not_active Expired
- 1979-11-23 DK DK498279A patent/DK154830C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 MX MX798497U patent/MX6243E/es unknown
- 1979-11-23 AR AR279010D patent/AR221386A1/es active
- 1979-11-23 CH CH1043979A patent/CH642940A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-11-25 IN IN1229/CAL/79A patent/IN151854B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4334083A (en) | Process for the preparation of an alkyl 2-chloropropionate by chlorinating an alkyl lactate | |
| JPS6256855B2 (ja) | ||
| EP0221635B1 (en) | Fluoro alcohols and insecticidal esters thereof | |
| US5463103A (en) | Process for producing 1,4-dicyano-2-butene | |
| EP1673365B1 (en) | Process for the preparation of z-flupentixol | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| US2398575A (en) | Theib manufacture | |
| USRE31260E (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US5502234A (en) | Process for the preparation and separation of cyclopropanecarbonitrile | |
| KR830001653B1 (ko) | 하이드록시 싸이클로 헥산 카르복실산의 염기성 에스테르의 제조방법 | |
| US4155929A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US4945180A (en) | Process for the preparation of E-2-propyl-2-pentenoic acid and physiologically compatible salts thereof | |
| JP2787973B2 (ja) | ピペリジン中間体の精製法 | |
| US6969768B2 (en) | Preparation of 4-haloalkylnicotinic esters | |
| JP2000143590A (ja) | ３−オキソカルボン酸エステルの製造法 | |
| US5214198A (en) | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters | |
| JP3255307B2 (ja) | ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法 | |
| JP4273648B2 (ja) | ω―シアノアルデヒド化合物の製造法 | |
| EP0076364B1 (en) | Method for the alkylation of phenylacetonitriles | |
| JP3513726B2 (ja) | ２置換−１，３−インダンジオン誘導体の製造法 | |
| US6207854B1 (en) | Preparation of 3-amino-3-cyclopropylpropanoate esters | |
| JPH11240869A (ja) | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 | |
| CH417623A (fr) | Procédé de préparation d'aralcoylamines fluorées | |
| JPH0753456A (ja) | １−フルオロ−２−オキソシクロアルカンカルボン酸誘導体及びその塩 | |
| JPH09316021A (ja) | α−分枝長鎖脂肪酸の製造法 |