CH522592A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen HydroxycyclohexancarbonsäureesternInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe therapeutisch wirksamer Hydroxycyclohexancarbon- säureestern sowie deren Salzen.
EMI0001.0002
Die neuen Verbindungen werden durch die folgende allge meine Formel dargestellt:
EMI0002.0000
darstellt. Auch die Salze dieser basischen Ester mit einigen anor ganischen und organischen Säuren (HCl, H2SO4, Zitronen säure, Malonsäure, Weinsäure) können erhalten werden. Ferner dienen diese Ester zur Herstellung entsprechender quaternärer Verbindungen mit Alkylhalogeniden, wie CH3Br, C2H5Br, C4H9Br, C8H17Br und Methylparatoluolsulfonat.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, welche antispastische Wirkung aufweisen, können mit anderen Stof fen, wie z. B. inerten Füllstoffen, beispielsweise Milchzucker, Zucker, mikrokristaller Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat, Sorbitol, Stärke oder mit anderen Hilfsmitteln und/oder zu sätzlichen Wirkstoffen, zu pharmazeutischen Präparaten ver arbeitet werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Alkalisalz einer 2-R-2-Hydrocyclo- hexancarbonsäure, worin R=Phenyl oder Cyclohexyl, mit einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher Hal=Halogen und R' einer der oben angegebenen Reste be deutet. Diese Ester werden zur Herstellung entsprechender quaternisierter Verbindungen verwendet.
Die Ausgangsverbindung lässt sich herstellen, indem man 2 Hydroxymethylcyclohexanon mit einer Grignardverbindung der Formel R-Mg-Hal umsetzt, in welcher R dieselbe Be deutung hat wie in Formel I und Hal=Halogen bedeutet,
EMI0002.0004
das erhaltene 2-R 2-Hydroxycyclohexylmethanol oxydiert und die erhaltene Säure in ihr Alkalisalz überführt.
Die antispastische Wirkung der Ester und Salze wurde auf Segmenten verschiedener gesonderter Organe bestimmt, und es konnte beobachtet werden, dass der grösste Teil der getesteten Verbindungen die Kontraktion verschiedener Krampferzeuger, sowohl hormonaler wie gemütsmässiger oder sonstiger Herkunft herabsetzt oder verhindert, wobei diese Wirkung bereits bei Konzentrationen von 1 x 10-5 und 1 x 10' g/ml auftritt.
Die antispastische Wirkung der erfindungsgemäss erhal tenen Verbindungen ist deutlicher in der folgenden Tabelle dargestellt, in welcher als Konzentrationsangaben die ED50 angeführt sind, welche die Zuckungen isolierter Organe (Endkrummdarm eines Meerschweinchens, aufsteigendes Kolon der Ratte, Leerdarm der Ratte, Uterus der Ratte, hervorgerufen durch einige zuckungserzeugende Wirkstoffe, d.h.
Histamin (Rist.), 5-Hydroxy-triptamin (5 Ht), Acetyl- cholin und BaC12; in der Tabelle sind ausser den erfindungs- gemäss hergestellten Verbindungen auch einige der im Han del befindlichen antispatischen Mittel angegeben, und die entsprechenden Werte des ED5O zeigen, dass die neuen Ver bindungen vorteilhaft diesen letzteren gleichgesetzt werden können.
LG.30140 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des N-Äthyl-3-piperidins LG. 30141 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des Diäthylamino-äthanols LG.30144 = 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure- ester des 2-Diäthylamino-äthanols LG.30127 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des N-(2'-Hydroxyäthyl)-piperidins LG.30128 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-Diäthylaminopropanols Buscopan = N-Butylbromid des Hyoszins Spasmamid = Diäthylaminoäthylamid des Phenyläthylmalon säure-monoäthylesters Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind we niger toxisch als Papaverin, und deren DL50 bei intraperi- tonäaler Verabreichung bei der Maus (Stamm Swiss)
von 15 g beläuft sich auf ungefähr 220 mg/kg (Papaverin DL50 105 mg/kg).
Die neuen Verbindungen weisen keine hypotensive Wir kungen auf und sind besonders zur Behandlung von Spasmen in den Gallenwegen und im Darm angebracht, weil sie auf dem Gallenwege ausgeschieden werden, und wegen ihrer ausgesprochenen antiacetylcholinischen Wirkung, welche in der gleichen Grössenordnung wie diejenige des Atropins ein tritt.
Aus diesen Gründen bilden die neuen Verbindungen nützliche Heilmittel zur Behandlung zahlreicher krankhafter Zustände der Gallenwege und der Leber sowie zur Behand lung spastischer Zustände der Verdauungsorgane, der Gallen wege, der Urinwege und der Geschlechtsorgane.
Das Medikament wurde in Kompressen von 0,1 g, ent haltend 10 mg von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon-
EMI0003.0004
Patient <SEP> leidend <SEP> an: <SEP> Ergebnisse <SEP> Gesamt +++ <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> patientenzahl:
<tb> spastische <SEP> Beschwerden <SEP> am <SEP> Magendarmtrakt <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> Krämpfe <SEP> in <SEP> den <SEP> Gallenwegen <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 19
<tb> spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urologischen <SEP> Ursprungs <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> schmerzhafte <SEP> spastische <SEP> Erscheinungen
<tb> gynäkologischer <SEP> Herkunft <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 Aus den vorstehenden Ergenissen ist zu entnehmen, dass die höchste Wirkung des Medikaments bei den spastischen Erscheinungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallen wege erzielt worden ist,
bei welchen Leiden ein Verschwinden der Beschwerden schon nach den ersten Tagen der Verab reichung festzustellen war, während eine merkliche Besserung der Verdauungsfunktion und der Leber-Gallen-Tätigkeit zu verzeichnen ist. Nicht konstante Ergebnisse wurden bei uro logischen und gynäkologischen Beschwerden erhalten. Ein wandfrei ist die lokale und allgemeine Toleranz in Abwesen heit von Nebenwirkungen und atropinartigen Erscheinungen. Präparation Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure (R' = H,R = -C6H5).
25 g 2-Hydroxymethylencyclohexanon, verdünnt in 20 ml Äther, werden tropfenweise in einen Behälter, enthaltend eine Ätherschwemme aus Phenyl-Magnesium-Bromid (aus 19,6g Magnesium und 128 g Brombenzol in 300 ml Äther gemäss bekannter Verfahren hergestellt) unter Umrühren und Aussenkühlung mit Eis zugegeben. Man rührt noch einige Zeit weiter und fällt dann den Magnesium-Komplex durch vorsichtiges Eingeben in Wasser und Eis aus; man solubili- Säureester des 2-Diäthylaminoäthanols bei 42 Patienten bei den Geschlechts und im Alter zwischen 25 und 60 Jahren perl os verabreicht.
Je nach Erkrankung wurden die folgenden Krankheitsgruppen eingeteilt:
EMI0003.0006
-spastische <SEP> Beschwerden <SEP> des <SEP> Magen darmtraktes <SEP> 16 <SEP> Patienten
<tb> -Krämpfe <SEP> der <SEP> Gallenwege <SEP> 19 <SEP> Patienten
<tb> -spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urolo gischen <SEP> Ursprungs <SEP> 4 <SEP> Patienten
<tb> -spastische, <SEP> schmerzhafte <SEP> Er scheinungen <SEP> gynäkologischer
<tb> Herkunft <SEP> 3 <SEP> Patienten Als diagnostische Grundlagen wurden die subjektiven Beurteilungen benützt, die von den Patienten angegeben wur den, sowie auf die Hinweise, die mittels der üblichen Unter suchungen der Symptomatologie, physisch und funktionell, vermittelt wurden.
Zur Bewertung der therapeutischen Wir kung des Medikaments wurden folgende Richtlinien festge halten: -Nachlassen der Schmerzerscheinungen nach einer zwischen 15 und 30' von der Verabreichung verflossenen Zeit und Besserung oder Verschwinden der Laboratoriumsnach weise.
-Bewertung +++ -Merkliches, wenn auch nicht vollständiges Nachlassen der Schmerzerscheinungen; Bewertung ++ -Weiterbestehen des Schmerzes Bewertung 0.
Es wurden den Patienten 7 bis 10 Tage lang, 2-1 Pillen täglich, im Abstand von den Mahlzeiten oder je nach Bedarf verabreicht und die folgenden Ergebnisse erzielt: siert das Hydrat in Magnesium mit 50 ml einer gesättigten Lösung Ammoniumchlorid, fällt die Ätherschicht aus und extrahiert mit weiterem Äther den Wasseranteil.
Die vereinigten und getrockneten Ätherextrakte werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand ergibt 15 g eines dickflüssigen Öles mit Siedepunkt 127-135 C bei 0,1-0,2 mm Hg.
Dieses Erzeugnis kristallisiert durch Lösung in Äther und Fällung mit Petroläther, unter Erhalt von 7 g 1-Phenyl-2- hydroxymethylcyclohexanol. Schmelzpunkt (Koffer) 81 bis 83 C.
Der so erhaltene Alkohol wird nach Trocknung und feiner Zerpulverung in 1,4 1 einer wässrigen Lösung aus 14 g KMn04 und 7 g Ka2CO3 suspendiert und die Suspension 1 Tag lang heftig gerührt.
Alsdann wird das entstandene Mn02 gefiltert, und dem Filtrat wird etwas Na2S03 bis zum Verschwinden der violet ten Färbung zugesetzt; alsdann wird erneut das Mn02 abfil- triert und die alkalische Lösung mit konz. HCl angesäuert.
Nach Stehen während eines Tages im Kühlschrank wird filtriert und mit Wasser gewaschen und so 5 g 2-Phenyl-2- hydroxycyclohexancarbonsäure erhalten. Schmelzpunkt (Kof- ler) 143-145'C. Beispiel 1 A Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon- säureester des N-Äthyl-3-piperidinols
EMI0004.0002
5,5 g 2 Hydroxy-2-phenylcyclohexancarbonsäure werden in etwa 15 ml Isopropanol (absolut) aufgelöst, und der Lö sung werden der Reihe nach 7 ml einer Methanollösung, ent-
EMI0004.0003
1,65 g 2-Phenl-2-hydroxycyclohexancarboxylat des N Äthyl-3-piperidinols, gelöst in 50 ml Äther,
werden mit 50 ml einer Lösung aus Äther und 0,75g Weinsäure versetzt. Beispiel 2 Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarboxylat des Jodmethylats des ss-Diäthylaminoäthanols
EMI0004.0004
1,5g 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarboxylat des Di- äthylaminoäthanols und 0,78g Methyljodid werden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung in geschlossenem Behälter 7 Tage lang bei 60 C gehalten.
Durch Eindampfen der Reaktionslösung wird ein Erzeugnis erhalten, welches nach 1. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des N-(ss-Hydroxyäthyl)-piperidins
EMI0004.0007
2. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropylamino-äthanols
EMI0004.0008
haltend 1,8g Kalimethylat, und dann 3,7 g 3-Chlor-N-äthyl- piperidin zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht, nach Abkühlung der anorganische Nie derschlag abfiltriert und der Alkohol im Vakuum einge dampft.
Der Rückstand wird in 50 ml 0,5n HCl aufgenommen, die Chlorlösung zweimal mit Äther extrahiert, mit NaOH alkalisch gestellt und das so abgetrennte<B>öl</B> mit Äther aus gezogen. Der ätherische Extrakt hinterlässt nach Eindampfen einen öligen Rückstand, welcher im Vakuum destilliert 3,2 g 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des N-Äthyl- 3-piperidinols in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt bei 153-155 C bei 0,08 mm Hg ergibt.
B. Herstellung von weinsaurem 2-Phenyl-2-hydroxycyclo- hexancarboxylat des N-Äthyl-3-piperidinols Aus der sich ergebenden Lösung scheidet sich ein Öl ab, welches nach wiederholtem Waschen mit Äther farblose hygroskopische Kristalle ergibt (Schmelzpunkt 65-70'C). Waschen mit Äther und Kristallisieren aus Isopropanol die Form hellgelber Kristalle mit Schmelzpunkt 143-5'C auf weist.
Mit den beschriebenen Verfahren sind folgende Verbin dungen erhalten worden: 3. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des Di-äthylaminoisopropanols
EMI0005.0000
4. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-Di-äthylamino-2,2-dimethylpropanols
EMI0005.0001
5. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethylaminoäthanols
EMI0005.0002
6. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des N-Methyl-3-piperidinols
EMI0005.0003
7. 2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-Di-äthylamino-propanols
EMI0005.0004
B. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Diäthyl-amino-äthanols
EMI0005.0005
9. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Diäthylaminoisopropanols
EMI0006.0000
10.
2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanols
EMI0006.0001
11. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropylaminoäthanols
EMI0006.0002
12. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-(N Morpholino)-2,2-dimethylpropanols
EMI0006.0003
13. 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des 1-Äthyl-3-piperidinols
EMI0006.0004
14. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-Diäthylaminopropanols
EMI0007.0000
15. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethylaminoäthanols
EMI0007.0001
16. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 3-(M-Morpholino)-2,2-dimethylpropanols
EMI0007.0002
17.
2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 1-Methyl-3-piperidinols
EMI0007.0003
18. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-(N-Piperidinol)-äthanols
EMI0007.0004
19. 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des 2-Diäthylaminoäthanols
EMI0008.0000
20. N,N'-[2-(2'-Phenyl-2'hydroxy-cyclohexan- carboxy)-äthyl]-piperazin
EMI0008.0003
21. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure (R' = H ; R = -C6 H11) Schmelzpunkt: (Kofler) 122-124 C.
Die Salze dieser Ester mit anorganischen Säuren (z.B. HC1 oder HZS04) und mit organischen Säuren (z.B. Wein säure, Dibenzoylweinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure usw.) und die Quaternärisierungsprodukte mit Alkylhalo- geniden (wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Bi tylbromid) und mit Methyl-p-toluolsulfonat, besitzen ge wöhnlich die Form von Ölen oder amorphen,
nicht kristalli Bierbaren Harzen und sind nur in einigen Fällen kristalline Erzeugnisse. Es werden in der Folge einige Salze genannt: 1. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des Diäthylaminoäthanol-chlorhydrates: Farbloses, dickflüssiges Öl, reit den theoretischen ana lytischen Angaben übereinstimmend; 2. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethyl-3-triäthylammonium-propyl-jodids, ein festes, amorphes, niedrigschmelzendes Erzeugnis;
3. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Dimethyl-3-diäthyl-methylammoniumpropyl-jodids, gelbes, amorphes, niedrigschmelzendes Pulver; 4. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des Methyl-p-toluolsulfonats des 2-Dimethyl-3-diäthyliso- propanols, farblose Kristalle mit Schmelzpunkt bei 140-144 C.
5. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des 2-Diisopropylmethylammonium-äthyl-p-toluolsulfonats: gelbes dickflüssiges Öl.
Therapeutische Zusammensetzung des Antispastikums: Tabletten von 0,1 g enthaltend:
EMI0008.0042
Dosis: 2 bis 4 Tabletten täglich, fern von den Mahlzeiten.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel: EMI0008.0043 EMI0009.0000 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz einer 2-R- 2-Hydroxycyclohexancarbonsäure mit einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher Hal=Halogen bedeutet. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhal tene Verbindungen der Formel I. III. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Ester zur Herstellung der entspre chenden quaternären Ammoniumsalze durch Quaternisierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I,dadurchgekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in ein Säureadditionssalz überführt.Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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| CH757071A CH513796A (de) | 1966-04-29 | 1967-04-20 | Verfahren zur Herstellung einer therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäure |
| CH757171A CH532021A (de) | 1966-04-29 | 1967-04-20 | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern |
Applications Claiming Priority (1)
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Families Citing this family (2)
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| CN106631760B (zh) * | 2015-10-29 | 2019-05-28 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 |
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1967
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- 1967-04-27 FR FR42009713A patent/FR7240M/fr not_active Expired
- 1967-04-28 JP JP42027231A patent/JPS504652B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1167386A (en) | 1969-10-15 |
| FR7240M (de) | 1969-09-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |