CH522592A - 2-substd-2-hydroxy cyclohexane cyclohexane carboxylic - Google Patents

2-substd-2-hydroxy cyclohexane cyclohexane carboxylic

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CH522592A
CH522592A CH562367A CH562367A CH522592A CH 522592 A CH522592 A CH 522592A CH 562367 A CH562367 A CH 562367A CH 562367 A CH562367 A CH 562367A CH 522592 A CH522592 A CH 522592A
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sep
phenyl
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hydroxycyclohexanecarboxylic acid
cyclohexyl
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CH562367A
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Turbanti Luigi
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Guidotti & C Spa Labor
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Abstract

(A)2-Substituted 2-hydroxy cyclohexane carboxylic acids of general formula (I): - X = -COOR' or -CH2COOR'; - When X = -COOR' - R = phenyl or cyclohexyl - R' = H or - Where X = -CH2-COOR' - R = phenyl - R' = H or -CH2-CH2- - (B) Salts of (I) with inorganic- and organic acids such as HCl, H2SO4, citric, malonic or tartaric acid and the quaternary ammonium salts of the esters with an alkylhalide or with methyl-p-toluenesulphonate. - (C) Therapeutic preparations containing one or more of A and/or B together with inert fillers and/or therapeutically active compounds. - (I) have choleretic- and antispastic activity; they have no hypotensive activity and are esp. suitable for the treatment of cramp in the gall ducts and bowels. They are therefore valuable therapeutics in the treatment of various diseases of gall and liver and of spastic conditions in the metabolic system, gall ducts, urinary tract and sexual organs.

Description

       

  Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Hydroxycyclohexancarbonsäureestern    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer  Reihe therapeutisch wirksamer     Hydroxycyclohexancarbon-          säureestern    sowie deren Salzen.  
EMI0001.0002     
  
     Die neuen Verbindungen werden durch die folgende allge  meine Formel dargestellt:    
EMI0002.0000     
    darstellt.    Auch die Salze dieser basischen Ester mit einigen anor  ganischen und organischen Säuren (HCl, H2SO4, Zitronen  säure, Malonsäure, Weinsäure) können erhalten werden.  Ferner dienen diese Ester zur Herstellung entsprechender  quaternärer Verbindungen mit Alkylhalogeniden, wie CH3Br,  C2H5Br, C4H9Br, C8H17Br und Methylparatoluolsulfonat.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, welche  antispastische Wirkung aufweisen, können mit anderen Stof  fen, wie z. B. inerten Füllstoffen, beispielsweise Milchzucker,  Zucker, mikrokristaller Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat,  Sorbitol, Stärke oder mit anderen Hilfsmitteln und/oder zu  sätzlichen Wirkstoffen, zu pharmazeutischen Präparaten ver  arbeitet werden.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man ein Alkalisalz einer     2-R-2-Hydrocyclo-          hexancarbonsäure,    worin R=Phenyl oder Cyclohexyl, mit  einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher  Hal=Halogen und R' einer der oben angegebenen Reste be  deutet.     Diese    Ester werden zur Herstellung entsprechender  quaternisierter Verbindungen verwendet.  



  Die Ausgangsverbindung lässt sich herstellen, indem man  2 Hydroxymethylcyclohexanon mit einer Grignardverbindung  der Formel R-Mg-Hal umsetzt, in welcher R dieselbe Be  deutung hat wie in Formel I und Hal=Halogen bedeutet,  
EMI0002.0004     
  
     das erhaltene 2-R 2-Hydroxycyclohexylmethanol oxydiert  und die erhaltene Säure in ihr Alkalisalz überführt.  



  Die antispastische Wirkung der Ester und Salze wurde  auf Segmenten verschiedener     gesonderter    Organe bestimmt,  und es konnte beobachtet werden, dass der grösste Teil der  getesteten Verbindungen die Kontraktion verschiedener  Krampferzeuger, sowohl hormonaler wie gemütsmässiger  oder sonstiger Herkunft herabsetzt oder verhindert, wobei  diese Wirkung bereits bei Konzentrationen von 1 x     10-5     und 1 x 10' g/ml auftritt.  



  Die antispastische Wirkung der     erfindungsgemäss    erhal  tenen Verbindungen ist deutlicher in der folgenden Tabelle  dargestellt, in welcher als Konzentrationsangaben die ED50  angeführt sind, welche die Zuckungen isolierter Organe  (Endkrummdarm eines Meerschweinchens, aufsteigendes  Kolon der Ratte, Leerdarm der Ratte, Uterus der Ratte,  hervorgerufen durch einige zuckungserzeugende Wirkstoffe,  d.h.

   Histamin (Rist.), 5-Hydroxy-triptamin (5 Ht),     Acetyl-          cholin    und     BaC12;    in der Tabelle     sind    ausser den     erfindungs-          gemäss    hergestellten Verbindungen auch einige der im Han  del     befindlichen        antispatischen    Mittel angegeben, und die  entsprechenden Werte des     ED5O    zeigen, dass die neuen Ver  bindungen vorteilhaft diesen letzteren gleichgesetzt werden  können.

        LG.30140 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des N-Äthyl-3-piperidins  LG. 30141 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des Diäthylamino-äthanols  LG.30144 =     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure-          ester    des 2-Diäthylamino-äthanols  LG.30127 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des N-(2'-Hydroxyäthyl)-piperidins  LG.30128 = 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester  des 3-Diäthylaminopropanols  Buscopan = N-Butylbromid des Hyoszins  Spasmamid = Diäthylaminoäthylamid des Phenyläthylmalon  säure-monoäthylesters  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind we  niger toxisch als Papaverin, und deren DL50 bei     intraperi-          tonäaler    Verabreichung bei der Maus (Stamm Swiss)

   von  15 g beläuft sich auf ungefähr 220 mg/kg (Papaverin DL50  105 mg/kg).  



  Die neuen Verbindungen weisen keine hypotensive Wir  kungen auf und sind besonders zur Behandlung von Spasmen  in den Gallenwegen und im Darm angebracht, weil sie auf  dem Gallenwege ausgeschieden werden, und wegen ihrer  ausgesprochenen antiacetylcholinischen Wirkung, welche in  der gleichen Grössenordnung wie diejenige des Atropins ein  tritt.  



  Aus diesen Gründen bilden die neuen Verbindungen  nützliche Heilmittel zur Behandlung zahlreicher krankhafter  Zustände der Gallenwege und der Leber sowie zur Behand  lung spastischer Zustände der Verdauungsorgane, der Gallen  wege, der Urinwege und der Geschlechtsorgane.  



  Das Medikament wurde in Kompressen von 0,1 g, ent  haltend 10 mg von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon-  
EMI0003.0004     
  
    Patient <SEP> leidend <SEP> an: <SEP> Ergebnisse <SEP> Gesamt  +++ <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> patientenzahl:
<tb>  spastische <SEP> Beschwerden <SEP> am <SEP> Magendarmtrakt <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb>  Krämpfe <SEP> in <SEP> den <SEP> Gallenwegen <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 19
<tb>  spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urologischen <SEP> Ursprungs <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb>  schmerzhafte <SEP> spastische <SEP> Erscheinungen
<tb>  gynäkologischer <SEP> Herkunft <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3       Aus den vorstehenden Ergenissen ist zu entnehmen, dass  die höchste Wirkung des Medikaments bei den spastischen  Erscheinungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallen  wege erzielt worden ist,

   bei welchen Leiden ein Verschwinden  der Beschwerden schon nach den ersten Tagen der Verab  reichung festzustellen war, während eine merkliche Besserung  der Verdauungsfunktion und der Leber-Gallen-Tätigkeit zu  verzeichnen ist. Nicht konstante Ergebnisse wurden bei uro  logischen und gynäkologischen Beschwerden erhalten. Ein  wandfrei ist die lokale und allgemeine Toleranz in Abwesen  heit von Nebenwirkungen und atropinartigen Erscheinungen.    Präparation  Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure  (R' = H,R = -C6H5).  



  25 g 2-Hydroxymethylencyclohexanon, verdünnt in 20 ml  Äther, werden tropfenweise in einen Behälter, enthaltend  eine Ätherschwemme aus Phenyl-Magnesium-Bromid (aus  19,6g     Magnesium    und 128 g Brombenzol in 300 ml Äther  gemäss bekannter Verfahren hergestellt) unter Umrühren  und Aussenkühlung mit Eis zugegeben. Man rührt noch einige  Zeit weiter und fällt dann den Magnesium-Komplex durch  vorsichtiges Eingeben in Wasser und Eis aus; man solubili-    Säureester des 2-Diäthylaminoäthanols bei 42 Patienten bei  den Geschlechts und im Alter zwischen 25 und 60 Jahren perl  os verabreicht.

   Je nach Erkrankung wurden die folgenden  Krankheitsgruppen eingeteilt:  
EMI0003.0006     
  
    -spastische <SEP> Beschwerden <SEP> des <SEP> Magen  darmtraktes <SEP> 16 <SEP> Patienten
<tb>  -Krämpfe <SEP> der <SEP> Gallenwege <SEP> 19 <SEP> Patienten
<tb>  -spastische <SEP> Beschwerden <SEP> urolo  gischen <SEP> Ursprungs <SEP> 4 <SEP> Patienten
<tb>  -spastische, <SEP> schmerzhafte <SEP> Er  scheinungen <SEP> gynäkologischer
<tb>  Herkunft <SEP> 3 <SEP> Patienten       Als diagnostische Grundlagen wurden die subjektiven  Beurteilungen benützt, die von den Patienten angegeben wur  den, sowie auf die Hinweise, die mittels der üblichen Unter  suchungen der Symptomatologie, physisch und funktionell,  vermittelt wurden.

   Zur Bewertung der therapeutischen Wir  kung des Medikaments wurden folgende Richtlinien festge  halten:  -Nachlassen der Schmerzerscheinungen nach einer zwischen  15 und 30' von der Verabreichung     verflossenen    Zeit und  Besserung oder Verschwinden der Laboratoriumsnach  weise.  



  -Bewertung +++  -Merkliches, wenn auch nicht vollständiges Nachlassen der  Schmerzerscheinungen;  Bewertung ++  -Weiterbestehen des Schmerzes  Bewertung 0.  



  Es wurden den Patienten 7 bis 10 Tage lang,     2-1    Pillen  täglich, im Abstand von den Mahlzeiten oder je nach Bedarf  verabreicht und die folgenden Ergebnisse erzielt:    siert das Hydrat in Magnesium mit 50 ml einer gesättigten  Lösung Ammoniumchlorid, fällt die Ätherschicht aus und  extrahiert mit weiterem Äther den Wasseranteil.  



  Die vereinigten und getrockneten Ätherextrakte werden  im Vakuum eingedampft, und der Rückstand ergibt 15 g  eines     dickflüssigen    Öles mit Siedepunkt 127-135   C bei  0,1-0,2 mm Hg.  



  Dieses Erzeugnis kristallisiert durch Lösung in Äther und  Fällung mit Petroläther, unter Erhalt von 7 g     1-Phenyl-2-          hydroxymethylcyclohexanol.    Schmelzpunkt (Koffer) 81 bis  83   C.  



  Der so erhaltene Alkohol wird nach Trocknung und feiner  Zerpulverung in 1,4 1 einer wässrigen Lösung aus 14 g  KMn04 und 7 g Ka2CO3 suspendiert und die Suspension  1 Tag lang heftig gerührt.  



  Alsdann wird das entstandene     Mn02    gefiltert, und dem  Filtrat wird etwas     Na2S03    bis zum Verschwinden der violet  ten Färbung zugesetzt; alsdann wird erneut das     Mn02        abfil-          triert    und die alkalische Lösung mit     konz.        HCl    angesäuert.  



  Nach Stehen während eines Tages im Kühlschrank wird  filtriert und mit Wasser gewaschen und so 5 g     2-Phenyl-2-          hydroxycyclohexancarbonsäure    erhalten. Schmelzpunkt     (Kof-          ler)        143-145'C.         Beispiel 1  A Herstellung von     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbon-          säureester    des N-Äthyl-3-piperidinols  
EMI0004.0002     
    5,5 g 2 Hydroxy-2-phenylcyclohexancarbonsäure werden  in etwa 15 ml Isopropanol (absolut) aufgelöst, und der Lö  sung werden der Reihe nach 7 ml einer Methanollösung, ent-  
EMI0004.0003     
    1,65 g 2-Phenl-2-hydroxycyclohexancarboxylat des N  Äthyl-3-piperidinols, gelöst in 50 ml Äther,

   werden mit  50 ml einer Lösung aus Äther und 0,75g Weinsäure versetzt.    Beispiel 2  Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarboxylat  des Jodmethylats des ss-Diäthylaminoäthanols  
EMI0004.0004     
    1,5g 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarboxylat des     Di-          äthylaminoäthanols    und 0,78g Methyljodid werden in 5 ml  Methanol gelöst und die Lösung in geschlossenem Behälter  7 Tage lang bei 60 C gehalten.

   Durch Eindampfen der  Reaktionslösung wird ein Erzeugnis erhalten, welches nach    1. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  N-(ss-Hydroxyäthyl)-piperidins  
EMI0004.0007     
  
     2. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diisopropylamino-äthanols  
EMI0004.0008     
  
     haltend 1,8g Kalimethylat, und dann 3,7 g     3-Chlor-N-äthyl-          piperidin    zugesetzt. Die Lösung wird 3 Stunden lang am       Rückfluss    gekocht, nach Abkühlung der anorganische Nie  derschlag abfiltriert und der Alkohol im Vakuum einge  dampft.  



  Der Rückstand wird in 50 ml 0,5n HCl aufgenommen,  die Chlorlösung zweimal mit Äther extrahiert, mit NaOH  alkalisch gestellt und das so abgetrennte<B>öl</B> mit Äther aus  gezogen. Der ätherische Extrakt hinterlässt nach Eindampfen  einen öligen Rückstand, welcher im Vakuum destilliert 3,2 g  2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des     N-Äthyl-          3-piperidinols    in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt bei  153-155 C bei 0,08 mm Hg ergibt.  



  B. Herstellung von weinsaurem     2-Phenyl-2-hydroxycyclo-          hexancarboxylat    des N-Äthyl-3-piperidinols    Aus der sich ergebenden Lösung scheidet sich ein Öl ab,  welches nach wiederholtem Waschen mit Äther farblose  hygroskopische Kristalle ergibt (Schmelzpunkt     65-70'C).       Waschen mit Äther und Kristallisieren aus     Isopropanol    die  Form hellgelber     Kristalle    mit Schmelzpunkt     143-5'C    auf  weist.  



  Mit den beschriebenen Verfahren sind folgende Verbin  dungen erhalten worden:      3. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  Di-äthylaminoisopropanols  
EMI0005.0000     
  
     4. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Di-äthylamino-2,2-dimethylpropanols  
EMI0005.0001     
  
     5. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Dimethylaminoäthanols  
EMI0005.0002     
  
     6. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  N-Methyl-3-piperidinols  
EMI0005.0003     
  
     7. 2-Phenyl-2-Hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Di-äthylamino-propanols  
EMI0005.0004     
  
     B. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthyl-amino-äthanols  
EMI0005.0005     
  
       9. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthylaminoisopropanols  
EMI0006.0000     
  
     10.

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Diäthylamino-2,2-dimethylpropanols  
EMI0006.0001     
  
     11. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Diisopropylaminoäthanols  
EMI0006.0002     
  
     12. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-(N Morpholino)-2,2-dimethylpropanols  
EMI0006.0003     
  
     13. 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des  1-Äthyl-3-piperidinols  
EMI0006.0004     
  
       14. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-Diäthylaminopropanols  
EMI0007.0000     
  
     15. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-Dimethylaminoäthanols  
EMI0007.0001     
  
     16. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  3-(M-Morpholino)-2,2-dimethylpropanols  
EMI0007.0002     
  
     17.

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  1-Methyl-3-piperidinols  
EMI0007.0003     
  
     18. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester des  2-(N-Piperidinol)-äthanols  
EMI0007.0004     
  
       19. 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexancarbonsäureester des  2-Diäthylaminoäthanols  
EMI0008.0000     
  
     20.     N,N'-[2-(2'-Phenyl-2'hydroxy-cyclohexan-          carboxy)-äthyl]-piperazin     
EMI0008.0003     
  
     21.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure     (R'     =    H ; R = -C6     H11)     Schmelzpunkt:     (Kofler)    122-124 C.

      Die Salze dieser Ester mit anorganischen Säuren     (z.B.          HC1    oder     HZS04)    und mit organischen Säuren     (z.B.    Wein  säure,     Dibenzoylweinsäure,    Bernsteinsäure, Zitronensäure  usw.) und die     Quaternärisierungsprodukte    mit     Alkylhalo-          geniden    (wie     Methylbromid,        Methyljodid,        Äthylbromid,        Bi          tylbromid)    und mit     Methyl-p-toluolsulfonat,    besitzen ge  wöhnlich die Form von Ölen oder amorphen,

   nicht     kristalli     Bierbaren Harzen und sind nur in einigen Fällen kristalline  Erzeugnisse. Es werden in der Folge einige     Salze    genannt:  1.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       Diäthylaminoäthanol-chlorhydrates:     Farbloses,     dickflüssiges    Öl,     reit    den theoretischen ana  lytischen Angaben übereinstimmend;  2.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Dimethyl-3-triäthylammonium-propyl-jodids,     ein festes, amorphes,     niedrigschmelzendes    Erzeugnis;

    3.     2-Phenyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Dimethyl-3-diäthyl-methylammoniumpropyl-jodids,     gelbes, amorphes,     niedrigschmelzendes    Pulver;    4.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       Methyl-p-toluolsulfonats    des     2-Dimethyl-3-diäthyliso-          propanols,     farblose Kristalle mit Schmelzpunkt bei 140-144 C.  



  5.     2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäureester    des       2-Diisopropylmethylammonium-äthyl-p-toluolsulfonats:     gelbes     dickflüssiges    Öl.  



  Therapeutische Zusammensetzung des     Antispastikums:     Tabletten von 0,1 g enthaltend:  
EMI0008.0042     
  
     Dosis: 2 bis 4 Tabletten täglich, fern von den Mahlzeiten.



  Process for the production of therapeutically active hydroxycyclohexanecarboxylic acid esters The invention relates to a process for the production of a number of therapeutically active hydroxycyclohexanecarboxylic acid esters and their salts.
EMI0001.0002
  
     The new compounds are represented by the following general formula:
EMI0002.0000
    represents. The salts of these basic esters with some inorganic and organic acids (HCl, H2SO4, citric acid, malonic acid, tartaric acid) can also be obtained. These esters are also used to produce corresponding quaternary compounds with alkyl halides, such as CH3Br, C2H5Br, C4H9Br, C8H17Br and methyl paratoluene sulfonate.



  The compounds prepared according to the invention, which have an antispastic effect, can fen with other substances, such. B. inert fillers, such as lactose, sugar, microcrystalline gelatin, talc, magnesium stearate, sorbitol, starch or other auxiliaries and / or additional active ingredients, to pharmaceutical preparations are processed.



  The process according to the invention is characterized in that an alkali salt of a 2-R-2-hydrocyclohexanecarboxylic acid, in which R = phenyl or cyclohexyl, is esterified with a compound of the formula Hal-R ', in which Hal = halogen and R 'means one of the residues given above. These esters are used to produce corresponding quaternized compounds.



  The starting compound can be prepared by reacting 2 hydroxymethylcyclohexanone with a Grignard compound of the formula R-Mg-Hal, in which R has the same meaning as in formula I and Hal = halogen,
EMI0002.0004
  
     the 2-R 2-hydroxycyclohexylmethanol obtained is oxidized and the acid obtained is converted into its alkali salt.



  The antispastic effect of the esters and salts was determined on segments of different separate organs, and it could be observed that the majority of the tested compounds reduced or prevented the contraction of various cramp generators, both hormonal and mood-wise or other origin, this effect already at concentrations of 1 x 10-5 and 1 x 10 'g / ml occurs.



  The antispastic effect of the compounds obtained according to the invention is shown more clearly in the following table, in which the concentration data given are the ED50, which caused the twitching of isolated organs (ileum of a guinea pig, ascending colon of the rat, empty intestine of the rat, uterus of the rat) some twitch-inducing agents, ie

   Histamine (inst.), 5-hydroxy-triptamine (5 Ht), acetylcholine and BaC12; In addition to the compounds produced according to the invention, the table also lists some of the antispatic agents available on the market, and the corresponding ED50 values show that the new compounds can advantageously be equated with the latter.

        LG.30140 = 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N-ethyl-3-piperidine LG. 30141 = 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of diethylaminoethanol LG.30144 = 2-cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diethylaminoethanol LG.30127 = 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N- (2'- Hydroxyethyl) piperidine LG.30128 = 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3-diethylaminopropanol Buscopan = N-butyl bromide of hyoszine Spasmamid = diethylaminoethylamide of phenylethylmalonic acid monoethyl ester - tonal administration in mice (Swiss strain)

   of 15 g is approximately 220 mg / kg (Papaverin DL50 105 mg / kg).



  The new compounds have no hypotensive effects and are particularly suitable for the treatment of spasms in the biliary tract and in the intestine because they are excreted in the biliary tract and because of their pronounced antiacetylcholine effect, which is of the same order of magnitude as that of atropine .



  For these reasons, the new compounds form useful remedies for the treatment of numerous pathological conditions of the biliary tract and liver, as well as for treating spastic conditions of the digestive organs, the biliary tract, the urinary tract and the genital organs.



  The drug was supplied in compresses of 0.1 g, containing 10 mg of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarbon-
EMI0003.0004
  
    Patient <SEP> suffering <SEP> on: <SEP> results <SEP> total +++ <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> number of patients:
<tb> spastic <SEP> complaints <SEP> in the <SEP> gastrointestinal tract <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> Cramps <SEP> in <SEP> the <SEP> biliary tract <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 19
<tb> spastic <SEP> complaints <SEP> urological <SEP> origin <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> painful <SEP> spastic <SEP> phenomena
<tb> gynecological <SEP> origin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 3 From the above results it can be seen that the highest effect of the drug is with the spastic symptoms of the gastrointestinal tract and the Gallen wege has been achieved,

   In which ailments the symptoms disappeared after the first few days of administration, while a noticeable improvement in the digestive function and liver-gallbladder activity was recorded. Inconsistent results were obtained for urological and gynecological complaints. The local and general tolerance in the absence of side effects and atropine-like symptoms is perfect. Preparation Production of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (R '= H, R = -C6H5).



  25 g of 2-hydroxymethylene cyclohexanone, diluted in 20 ml of ether, are poured dropwise into a container containing a glut of ether made of phenyl magnesium bromide (made from 19.6 g of magnesium and 128 g of bromobenzene in 300 ml of ether according to known processes) while stirring and external cooling added with ice. The mixture is stirred for a while and then the magnesium complex is precipitated by carefully pouring it into water and ice; one solubili- acid ester of 2-diethylaminoethanol administered perl os in 42 patients between the sexes and between the ages of 25 and 60 years.

   Depending on the disease, the following disease groups were divided:
EMI0003.0006
  
    -spastic <SEP> complaints <SEP> of the <SEP> gastrointestinal tract <SEP> 16 <SEP> patients
<tb> cramps <SEP> of <SEP> biliary tract <SEP> 19 <SEP> patients
<tb> -spastic <SEP> complaints <SEP> urological <SEP> origin <SEP> 4 <SEP> patients
<tb> -spastic, <SEP> painful <SEP> symptoms <SEP> gynecological
<tb> Origin <SEP> 3 <SEP> Patients The subjective assessments given by the patients as well as the indications that were conveyed by means of the usual examinations of the symptomatology, physical and functional, were used as the diagnostic basis.

   To assess the therapeutic effect of the drug, the following guidelines were held: -The pain symptoms after a time between 15 and 30 'from the administration and improvement or disappearance of the laboratory evidence.



  -Rating +++ -Noticeable, if not complete relief of the pain symptoms; Evaluation ++ - persistence of the pain evaluation 0.



  The patients were administered 2-1 pills daily for 7 to 10 days, at intervals between meals or as required, and the following results were achieved: if the hydrate in magnesium is sated with 50 ml of a saturated solution of ammonium chloride, the ether layer precipitates and extracts the water content with more ether.



  The combined and dried ether extracts are evaporated in vacuo, and the residue gives 15 g of a viscous oil with a boiling point of 127-135 ° C. at 0.1-0.2 mm Hg.



  This product crystallizes by dissolving in ether and precipitating with petroleum ether to give 7 g of 1-phenyl-2-hydroxymethylcyclohexanol. Melting point (case) 81 to 83 C.



  The alcohol thus obtained, after drying and finely pulverizing, is suspended in 1.4 l of an aqueous solution of 14 g of KMn04 and 7 g of Ka2CO3 and the suspension is vigorously stirred for 1 day.



  The MnO2 formed is then filtered, and some Na2SO3 is added to the filtrate until the violet color disappears; then the Mn02 is again filtered off and the alkaline solution with conc. HCl acidified.



  After standing in the refrigerator for one day, the mixture is filtered and washed with water, thus obtaining 5 g of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid. Melting point (Kofler) 143-145'C. Example 1 A Preparation of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N-ethyl-3-piperidinol
EMI0004.0002
    5.5 g of 2-hydroxy-2-phenylcyclohexanecarboxylic acid are dissolved in about 15 ml of isopropanol (absolute), and 7 ml of a methanol solution are removed from the solution one after the other.
EMI0004.0003
    1.65 g of 2-phenl-2-hydroxycyclohexanecarboxylate of N ethyl-3-piperidinol, dissolved in 50 ml of ether,

   50 ml of a solution of ether and 0.75 g of tartaric acid are added. Example 2 Preparation of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylate of iodomethylate of β-diethylaminoethanol
EMI0004.0004
    1.5 g of 2-phenyl-2-hydroxy-cyclohexanecarboxylate of diethylaminoethanol and 0.78 g of methyl iodide are dissolved in 5 ml of methanol and the solution is kept at 60 ° C. for 7 days in a closed container.

   Evaporation of the reaction solution gives a product which, according to 1. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N- (β-hydroxyethyl) piperidine
EMI0004.0007
  
     2. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diisopropylamino-ethanol
EMI0004.0008
  
     holding 1.8 g of potassium methylate, and then 3.7 g of 3-chloro-N-ethyl piperidine added. The solution is refluxed for 3 hours, after cooling the inorganic precipitate is filtered off and the alcohol is evaporated in vacuo.



  The residue is taken up in 50 ml of 0.5N HCl, the chlorine solution is extracted twice with ether, made alkaline with NaOH and the oil which has been separated off is extracted with ether. After evaporation, the ethereal extract leaves an oily residue which distills 3.2 g of 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N-ethyl-3-piperidinol in the form of a colorless oil with a boiling point of 153-155 ° C. at 0.08 mm Hg results.



  B. Production of tartaric 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylate of N-ethyl-3-piperidinol An oil separates from the resulting solution, which after repeated washing with ether gives colorless hygroscopic crystals (melting point 65-70'C ). Washing with ether and crystallization from isopropanol has the form of light yellow crystals with a melting point of 143-5'C.



  The following compounds have been obtained with the methods described: 3. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of di-ethylaminoisopropanol
EMI0005.0000
  
     4. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3-di-ethylamino-2,2-dimethylpropanol
EMI0005.0001
  
     5. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-dimethylaminoethanol
EMI0005.0002
  
     6. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of N-methyl-3-piperidinol
EMI0005.0003
  
     7. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3-di-ethylamino-propanol
EMI0005.0004
  
     B. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diethylamino-ethanol
EMI0005.0005
  
       9. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diethylaminoisopropanol
EMI0006.0000
  
     10.

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3-diethylamino-2,2-dimethylpropanol
EMI0006.0001
  
     11. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diisopropylaminoethanol
EMI0006.0002
  
     12. 2-Phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3- (N morpholino) -2,2-dimethylpropanol
EMI0006.0003
  
     13. 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid ester of 1-ethyl-3-piperidinol
EMI0006.0004
  
       14. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3-diethylaminopropanol
EMI0007.0000
  
     15. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-dimethylaminoethanol
EMI0007.0001
  
     16. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 3- (M-morpholino) -2,2-dimethylpropanol
EMI0007.0002
  
     17th

   2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 1-methyl-3-piperidinol
EMI0007.0003
  
     18. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2- (N-piperidinol) ethanol
EMI0007.0004
  
       19. 2-Phenyl-2-hydroxy-cyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diethylaminoethanol
EMI0008.0000
  
     20. N, N '- [2- (2'-phenyl-2'hydroxy-cyclohexane-carboxy) -ethyl] -piperazine
EMI0008.0003
  
     21. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (R '= H; R = -C6 H11) Melting point: (Kofler) 122-124 C.

      The salts of these esters with inorganic acids (e.g. HC1 or HZS04) and with organic acids (e.g. tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, succinic acid, citric acid, etc.) and the quaternary products with alkyl halides (such as methyl bromide, methyl iodide, ethyl bromide, bi tyl bromide) and with Methyl p-toluenesulfonate, usually in the form of oils or amorphous,

   non-crystalline beer resins and are only in some cases crystalline products. Some salts are mentioned below: 1. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of diethylaminoethanol chlorohydrate: colorless, viscous oil, rides in accordance with the theoretical analytical data; 2. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-dimethyl-3-triethylammonium propyl iodide, a solid, amorphous, low-melting product;

    3. 2-phenyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-dimethyl-3-diethyl-methylammoniumpropyl-iodide, yellow, amorphous, low-melting powder; 4. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of methyl p-toluenesulfonate of 2-dimethyl-3-diethylisopropanol, colorless crystals with a melting point of 140-144 C.



  5. 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid ester of 2-diisopropylmethylammonium-ethyl-p-toluenesulfonate: yellow viscous oil.



  Therapeutic composition of the antispastic: tablets of 0.1 g containing:
EMI0008.0042
  
     Dose: 2 to 4 tablets daily, away from meals.

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel: EMI0008.0043 EMI0009.0000 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz einer 2-R- 2-Hydroxycyclohexancarbonsäure mit einer Verbindung der Formel Hal-R' verestert, in welcher Hal=Halogen bedeutet. II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhal tene Verbindungen der Formel I. III. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Ester zur Herstellung der entspre chenden quaternären Ammoniumsalze durch Quaternisierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I,dadurchgekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in ein Säureadditionssalz überführt. PATENT CLAIMS I. Process for the preparation of therapeutically active compounds of the formula: EMI0008.0043 EMI0009.0000 characterized in that an alkali salt of a 2-R- 2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid is esterified with a compound of the formula Hal-R ', in which Hal = halogen. II. Compounds of the formula I. III obtained by the process according to claim I. Use of the esters obtained by the process according to patent claim I for the preparation of the corresponding quaternary ammonium salts by quaternization. SUB-CLAIM Process according to claim I, characterized in that the ester obtained is converted into an acid addition salt. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist. Note from the Federal Office for Intellectual Property: If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in claim I, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the claim is decisive for the material scope of the patent.
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