SE437372B - Forfarande for framstellning av basiska estrar av substituerade hydroxicyklohexankarboxylsyror - Google Patents

Description

\fl 10 15 25 30 7909596-4 skrives i den engelska patentskriften ll67 386 och i den tyska 'patentskríften l 618 62Ä.

Enligt vad som förut är känt användes för framställning av dessa estrar en vanlig metod, som omfattar reaktion av kalium- saltet av en substituerad hydroxicyklohexan-karboxylsyra med en aminoalkylklorid: R ,OH _ R .OH cookflßci-CHZ-caz-N -è -coocnfcnz-N Det finns även två kända alternativa metoder med begränsad praktisk betydelse, beroende på de dåliga utbytena av den önska- de produkten och vilka exakt består i reaktionen av kaliumsaltet av en substituerad hydroxicyklohexankarboxylsyra med en alkylen- di-halogenid och följande reaktion av den alkylhalogenerade estern med en sekundär amin, eller i kloreringen, under milda förhållan- den, av en substituerad hydroxicyklohexankarboxylsyra och följande reaktion av den besläktade acylkloriden med en aminoalkohol.

Bland alla dessa metoder, är endast en av effektivt intres- se ur industriell synpunkt i det först nämnda förfarandet. En de- taljerad beskrivning av denna metod, som hänför sig till en av estrarna, ges i exempel IV i den engelska patentskriften 1 167 386, som redan hänvisats till. 7 s Genom tillämpning av denna metod på föreningarna i förelig- gande uppfinning är det möjligt att erhålla en produkt, som upp- fyller de analytiska behoven, förutsatt att den råa produkten, av oljig natur, underkastas två på varandra följande destillatíons- steg, i stället för endast ett, eller en fraktionering genom en omdestilleríng, varvid dessa operationer helt visst påverkar ut- bytet. _ Vid fallet av avsedda föreningar (som representeras av ,forme1n l) under reaktionen av cis-1-hydroxí-{bicyklohexyl}-2- karboxylsyra eller av cis-2-hydroxifenyl-cyklohexankarboxylsyra- l-dietylamino-2-kloropropan i närvaro av en acceptor av väteklor -rid (såsom t ex KZCOB, NaOH, KOCH3, NaOCH3 etc.) bildas alltid två produkter, som av lämplighetsskäl identifieras såsom A och B enligt följande schema: ”ítíííñ o:1_uoAsL1Ivl_,__e, ~ e 5 i 7909596-4 R /,OH /C255 f; ,,coo-cH-cH2-N\ « 1 cars m3 R ,oH /Cgfig A ' /coorncl-cs-CHZ-N Hcl ” I \C2H5 acceptor cH ""'“_"" 3 » R ,oH /Cgflg I _ _ _ e). /coo 01:12 cs N\C H H 2 5 3 Detta är beroende på det faktum, som är välkänt, att l-di- etylamino-2-kloropropan reagerar i den cykliska formen: lya cH2 \ cs »V 2 m N r - Cl /f \ CH2 CH-CH3 CH3 i vilket brott av bindningen är möjlig antingen i ställningen (a), föraflzgepums för produkten A, och i ställningen (b), för 5 att sålunda ge plats för produkten B.

Genom att variera lösningsmedlet och reaktionstemperaturen erhålles olika proportioner av produkt A och av produkt B, men mängden av den icke önskade isomeren B kan inte sänkas under 28-30 %, när R=C6H1l, och respektive under 16-l? %, när R=C6H5. 10 Inflytande av lösningsmedlet och av temperaturen på sammansätt- ningen av reaktionsproudkten visas genom följande resultat, som avser reaktionerna, som utföres med cis-l-hydroxilticyklohexyl]- 2-karboxylsyra: _ - i vattenfri toluen under användning av K2C03 såsom väteacceptor. 15 Produkt A 53,5 t? 25% Produkt B ü6,5 2 .. . . . ., ...... _,_.- fdfioíiß uÜAuTv gi* 1909596-4 10 I 20 A25 - P dukt A 57 0 % ro ' 1oo°c Produkt B ü3,0 % - i vattenfri dimetylformamid, under användning av KZCOÉ såsom Produkt A _63,0 % _2590 Produkt B 37,0 Z - i isopropanol, under användning av kaliummetylat såsom väte- väteacceptor: acceptorá Produkt A 6ü,5 %}_ _25oC Produkt B 35,5 % Produkt A 72,0 % 8000 Produkt B 28,0 % - i isopropanol under användning av KBCO3 såsom väteacceptor: ~Produkt A 70 0 % ' ' -8o°c Produkt B 50,0 Z 7 Separationen.av produkten A från produkten B, såsom erhålles ge- nom ovan beskrivna reaktion, kan utföras genom fraktionerad des- tillation. A _ ' A Naturligtvis minskas alltid anmärkningsvärt utbytet av förfarandet, hänfört till produkt A, som är den önskade produk- ten, i jämförelse med det teoretiska värdet. Huvudändamålet med föreliggande uppfinning är därför det att lösa ovan nämnda prob- lem, vilket ändamål guppnås genom ett förfarande kännetecknat i att reaktionsblandningen, som innehåller produkt A och produkt B, upphettas till en temperatur mellan l60°C och 2ü0°C under en tid _av minst 3 timmar, och att man sedan fraktionerat destillerar -vid en temperatur inte lägre än den för upphettningssteget.

I självaíverket har det fastställts genom förfarandet en- A ligt föreliggande uppfinning att den slutliga produkten har ett 30 35 höggradigt reducerat innehåll av produkten B, som under optimala förhållanden inte är högre-och ofta lägre än 1 %, när R=C6Hll och 1,5 %, när R=c6H5. t Fördelarna med förfarandet enligt föreliggande uppfinning är i och för sig lätt uppskattade: i stället för att vara tvungen att separera den icke önskade isomeren från reaktionsblandningen, och detta dessutom med ett svårt förfarande, som orsakar att utby- A tena minskas, undergår reaktionsblandningen ett ytterligare be- . ...l......u.._ ._ ....,.... handlingssteg, genom vilket utbytet av den önskade föreningen näs- tan är det teoretiska. /// vann uuATY i 10 «5 20 °s 30 ÄO 5 -1909596-4 Enligt utövandet av förfarandet enligt föreliggande upp- finning upphettas blandningen av föreningar A och B, efter de normala isolationsstegen till en temperatur mellan 160 och 2UO°C, lämpligen till en temperatur inte lägre än l80°C, under en tid av minst 3 timmar. varvid den övre gränsen är tiden under vilken den önskade föreningen A sönderdelas. I själva verket har det visat sig, att upphettningstemperaturen och upphettníngstiden är omvänt proportionell, varvid utbyten nära 100 % av det teore- tiska värdet både erhålles genom upphettning till l80°C under sex timmar och följande destíllation vid samma temperatur, och genom upphettning till 220-23000 under 3 timmar och följande fraktionerad destillation vid 230-2U0°C. ' Följande exempel, som har endast belysande men inte begrän- sande betydelse, beskriver detaljerat förfarandet-i föreliggande uppfinning. ' s Exempel l 200 g cis-l-nydroxi-(bicyklohexyl}-2-karboxylsyra, löst i 1000 ml isopropylalkohol, kompletteras med 188 g vattenfrítt kaliumkarbonat. Blandníngen upphettas till återflöde (82°C) och mrær vhmnkthåflanmaay denna temperatur tillsättes l6H g l-dietyl- amino-2-kloropropan-hydroklorid, löst i 500 ml isopropylalkohol.

Efter det att tillsatsen är fullbordad hålles reaktions- blandningen under återflöde i 7 timmar.

Reaktionsblandningen kyles och salterna (KCl och KHC03) filtreras; den isopropylalkoholiska lösningen, som innehåller 70 % av produkt A och 30 % av produkt B, underkastas termisk iso- merisering på följande sätt. Lösningsmedlet avduustas och åter- stoden (300 g) löses i etyleter; den eterhaltiga lösningen extra- heras vid 0°C med utspädd väteklorid; den sålunda separerade vat- tenhaltíga fasen göres slutligen alkalisk vid 0°C med utspädd natriumhydroxíd och extraheras sedan upprepade gånger med etyl- De eterhaltíga extrakten tvättas upprepade gånger med vat- återstoden eter. ten till neutralitet och lösningsmedlet avdunstas. (275 g), som omfattar 70 % av produkt A och 30 % av produkt B upp- nettas långsamt från 25°C till l80°0 under 6 timmar och destille- ras sedan under reducerat tryck (13,3-26,6 Pa) i ett Oljebad vid 21o°c.

Man erhåller 267 g 2-(dietylamino)-l-metyletyl-cis-l)hyd- roxi-{bicyklohexyl}-2-karboxylat med ett innehåll av isomer B mindre än 0.5 %. io sis 20 "s 30 1909596-A t 6e Exempeli2 Exempel l upprepas tills återstoden 275 g erhålles, som tinnehåller 70 % av produkt A och 30 % av produkt B. ißlandningen upphettas långsamt från 25°C till 220-230°C i tre timmar och destilleras sedan under reducerat tryck (15,3-26,6 Pa) i ett oljebad vid 230-2Ä0°C; Man erhåller 2 7tg av pro- dukt A, med ett innehåll av produkt B mindre än l %.

-Exempel 3 e _ 200 g cis-2-hydroxi-2-fenyl-cyklohexan-karboxylsyra, löst i¿iooo mi isopropyiaikonoi, kompletteras med 188 g vattenfri ka- liumkarbonat. -Blandningen upphettas till återflöde (82°C) och umüfl*viümflwhåUande av samma temperatur tillsättes l6Ä g l-di- etylamino-2-kloropropan-hydroklorid, löst i 500 ml isopropylal- kohol. Efter det att tillsatsen är fullbordad, hålles reaktions- blanduingen under återflöde i 7 timmar. Reaktionsblandningen kyles sedan och salterna (KCl och KHC03)filtreras; den isopropyl- alkoholiska.lösningen, som innehåller_83¿5 % av produkt A och .l6,5 % av produkt B, underkastas termisk isomerisering på följan- ' de sätt. - , ' Lösningsmedlet indunstas och återstoden (296 g) löses i etyleter; den eterhaltiga lösningen extraheras vid 0°C med ut- spädd HCl; den sålunda separerade vattenhaltiga fasen göres defi- nitivt alkalisk vid 0°C med utspädd natriumhydroxid och extrahe- rasïupbreapde gånger med etyleter. De eterhaltiga extrakten tvät- tas upprepade gånger med vatten till neutralitet och lösningsmed- let indunstas. i i Återstoden (288 g), som omfattar 83,5 % av en produkt A och 16,5 % av produkt B upphettas långsamt från 25°C till l80°C i 6 timmar och destilleras sedan under vakuum (l3,3-26,6 Pa) i ett oljebad vid ca 2l0°C. Man erhåller 260 g av produkt A med ett innehåll av produkt B mindre än 1,5 %; W Liknande resultat erhålles genom att upphetta från 25°C till 200°C och sedan destillera blandningen under reducerat tryck (26,6 Pa) i ett eijebaa vid ca 220-23o°c.' ---..._--_-__----------_- Tow flllêflïY , ,._

Claims (5)

790959641 Patentkrav
1. l. Förfarande för framställning av basiska estrar av subs- tituerade hydroxicyklohexankarboxylsyror med den allmänna formeln R OH /p2H5 C00-CH-CH2-N (1) I \C H 25 CH3 vari R betecknar --® , eller -O av den typ, vari en substituerad hydroxicyklohexan-karboxylsyra bringas att reagera med en aminoisopropyl-hydroklorid, för att ge en isomer blandning, som omfattar den önskade basis- ka estern med formeln (1) och isomeren därav med formeln n ou r /czns coo-cnz-cu-N \ c H 2 5 en; k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionsblandningen, efter isolering, underkastas termisk ísomerisering genom upphettning i minst 3 timmar till en temperatur mellan 16000 och 2üO°C, och den sålunda upphettade blandningen destilleras fraktionerat un- der reducerat tryck vid en temperatur inte lägre än den för 'angivna upphettning.
2. 2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t där- av, att upphettningen äger rum från rumstemperatur till l80°C i 6 timmar och den fraktionerade destillationen äger rum vid 2l0°C.
3. 3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att upphettningen utföres från rumstemperatur till 220-2}O°C i 5 timmar och den fraktionerade destillationen utföres vid 2HO°C.
4. B. Förfarande enligt föregående krav, k ä n n e t e c k - n a t därav, att föreningen med formeln (1) är 2-(dietylamino)- 1-metyletyl-cis-l-hydroxí-{bicyklohexyl}-2-karboxylat. l - ~ > ~ ..-......z..;>_i_....k.x.i.a.ni.ukmrL._...-un-- ~-.|_;;.¿.1_,____ ¿~..___ mina... un. n. . ...aiafluzßàß-aß' '_a.......-.... . ..... "iiiiöíàø" uuAuïv f 79095964; a
5. 5. Förfarande enligt krav 1 till 3, k ä n-n e t e c k -- n a. t: därav, att föreningen med formeln (l) är Z-(dietylaminm- l-metyietyl-cis-Z-hydroxí-Z-fenyl-cykloheåcankarboxylat . llll, _ ___ P0