JPS6227032A - 固体の水不溶性有機化合物の均一な寸法の粒子を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、固体の水モ溶性有擾化合物のｉ　−な寸法の
粒子を製造する方法に関する。

従来の技術 低い水溶性を有する化合物の粒子は、セラミック、ペイ
ント、インキ、染料、潤滑剤、殺虫剤、殺菌剤、肥料、
クロマトグラフィーカラム、什粧品、ローション、軟膏
及び洗浄剤を含む、広範囲の多種多様な適用形で一般に
使用される。

粒子の分散液は大抵の場合有機溶剤と関連した可燃性及
び毒性のような障害を回避するために使用される。この
ような分散液は典型的には広範囲の粒子寸法を有する。

大抵の場合、製品は粒子寸法分布を制御することにより
改良される。一般に、化合物の小さい粒子は同じ化合物
の大きい粒子よりも急速に溶解する。従って、粒子寸法
の制御は、溶解速度を制御することが重要である。

多くの薬剤は経口投与又は皮下注入後の解放を制御する
ためには粒子として製剤された。粒子寸法は、このよう
な薬剤の解放速度を左右する１つの重要なファクタであ
る。当業者は前記の物質の製品を制御するために粒子寸
法を使用するだめの別の実施列を想到することができる
。

水中に不溶である薬剤は、直径３ミクロ／未清の粒子の
安定な懸濁液として型剤した場合に重要な利点を有する
。この特殊な形態では、薬剤は静脈内注入シフ、血液内
を循環させることができ、かつ有利に向えば細網内皮系
に蓄積し、そこで解毒のようか正常な細網内皮機Ｗを促
進することができる。選択的に、薬剤を細網内皮細胞内
に蓄積し、そこで活性形に溶解又は物質代謝されるまで
貯蔵し、そこから作用させるために血液内を別の組織に
循環する。この有効物質の緩慢な解放は、数時間、数日
間、数週間又は数ケ月の期間にわたって血漿内のより一
定の有効物質製置を提供することができ、改良された治
療効果をもたらす。放射線不透過性であるか又は放射性
同位体で椰子された生物分解可能な粒子は、固足された
細網内皮機能の高濃縮で肝臓及び膵臓のような器官の診
断造像のために有用である。

ＦＪｔｌｄ’ハＩＪ　−−Ｗ、　フイシン’ｒ−（１−
１ａｒｒｙ　Ｗ−Ｆｉｓｃｈｅｒ　ｒ著、ドジャーナル
・オブーテオレチ力Ａ／　ＩＩ　／々イオロ・ジー（Ｊ
Ｏｕｒｒｌａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅｏｒｅｔｉ−ｃａｌ　　
Ｂｉｏｌｏｇｙ＋　６７．６５３〜６７０頁（１９７７
年）著の”インプルーブメント・イン会ラジオグラフィ
ックーコントラスト・メディア−スローｅ＋１′命テヘ
ロップメント。オブ・コロイダル・オア都ノセーチキュ
レートーメデア：アン・アナリシス（Ｉｍｐｒｏｖｅｍ
ｅｎｔ　ｉｎ　ＲａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃＣｏｎｔｒａ
ｓｔ　Ｍｅｄｉａ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅ−ｎｔ　ｏｆ　Ｃｏ１１ｏｉｄａｌ　ｏｒ　
Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　Ｍｅｄｉａ：　ａｎ　Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ　）に説明されているように、不溶性粒子放
射線不透過性造影剤に関しては、多くの利点が既に確認
されている。この技術に関するよシ最近の文献としては
、ノ々イオランテ（Ｍ、Ｒ，Ｖｉｏｌａｎｔｅ　Ｊ、フ
イシン−？−（Ｈ，Ｗ、Ｆｉ−５Ｃｈｅｒ　）、及びマ
＊　＝　−（Ｊ、Ａ、Ｍａｈｏｎｅｙ　）著、鴨ノぞチ
キュレート拳コントラスト・メディアＩ　Ｐａｒｔｉｃ
ｕｌａｔｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄｉａ　）、′Ｉ
ｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｉｏ１．１５　：　３２９頁、１９
８０’年１１〜１２月及びノ々イオ−ｙ　ンｆ（Ｍ、Ｒ
，Ｖｉｏｌａ−ｎｔｅ　）、ディーン（Ｐ、Ｂ、Ｄｅａ
ｎ　＋、フィッシャー（Ｈ、Ｗ、　Ｆ　ｉ　５ｃｈｅｒ
　）及びマ＊　＝　−（Ｊ　、Ａ、Ｍａｈｏｎ−ｅｙ）
ｉＶ、−バチキュレート働コントラストφメデア・フォ
ア・コンピューター・トモグラフィツク・スキャニング
・オブ・ザ・リノ々−（Ｐａｒ−ｔｉｃｕｌａｔｅ　Ｃ
ｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅｄｉａ　ｆｏｒ　Ｃｏｍｐｕｔｅ
ｒＴｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ　Ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｏｆ　
ｔｈｅ　Ｌｉｖｅｒ＋”、１ｎｖｅｓｔ、Ｒａｄｉｏｔ
、１５　：　１７１頁、１９８０年１１〜１２月が挙げ
らｎる。

食細胞によって蓄積させかつ別の器官及び組織への循環
の丸めに血粉の持続的解放のために徐々に溶解させるこ
とができる、直径３ミクロン以下の粒子の懸濁液として
↓剤された薬剤の静脈内投与のためには著しい医療的意
義がある。

粒子懸濁液として展剤するために適当な明らかな医療部
類には、抗新生物質、抗菌物質、抗ウィルス物質、抗凝
固剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬、男
性及び女性用避妊薬、抗−桿薬、抑制剤、抗抑制剤、副
腎皮質ステ、ロイド、ホルモン、ホルモン拮抗剤、心臓
グリコシド、免疫学的抑制剤、４−夕遮断剤、水不溶性
ビタミン、交感神経興奮剤、低血糖症剤、過血糖症剤、
鎮痛剤、精神安定剤及び情調変化剤及びその他を包含す
る。アルコール中毒、薬物中毒及びその他の多くのもの
の治療も、適当な薬物の粒子懸濁液の静脈内投与により
改良することができる。微粒子状薬剤懸濁液の別の医療
適用形は、当業者にとっては自明なことである。

粒子寸法の正確な制御は、このような裂剤の安全性及び
有効性にとって重要である。粒子は閉塞を起すことなく
毛細管を安全に通過させるために直径が３ミクロン未満
であるべきである。

このことは静脈内投与のためには重要である、それとい
うのも該粒子は肝臓及び膵臓の固定された細網下皮細胞
に達する前に肺の毛細管を通過せざるを侍ないからであ
る。粒子直径０．０１〜０．１ミクロンに対する制限は
、特定の組織、例えば毛細管が正常な組織の毛細管より
も幾分か大きい新生物内への該粒子の選択的蓄積を惹起
する。１０ミクロンよりも大きい直径を有する粒子の懸
濁液は、新生物ような異常な組織を供給する管を故意に
閉塞するための選択的動脈内投与のため（（有用である
。粒子直径の正確かつ厳密な制御は、これらの適用の夫
々におい逆効果を最少にするか又は回避すると同時に有
効性にとって重要なことである。

水不溶性仕合物を裏造する辿常の方法によれば、多種多
様な寸法を有する粒子が得られ、該粒子の多数のものは
当該目的のためには不適当である。種々の寸法の混会物
から所望の粒子寸法を機械的に選別又は分類は困難かつ
不満足である。遠心分離及び濾過は、全てが正確に同じ
所望の寸法ある粒子の高い収率をもたらさない。

水不溶性放射＃！不透過性造影剤の研究によれば、常法
で侍るのが極めて困難である特殊な寸法の一様な粒子が
所望された。従って、予め決定した寸法の粒子を直接的
に形成する１つの方法で沈殿法が研究された。この場合
には、１インベスチゲーチプ・ラジオロジ−（Ｉｎｖｅ
ｓｔ＋−ｇａ　ｔ　ｉ　ｖｅ　Ｒａｄ　ｉｏｌｏｇｙじ
、１５．３２９頁、１９８０年１１〜１２月の１バチキ
ユレート・コントラスト・メゾ７（Ｐａｒｔｉｃｕｌａ
ｔｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｍｅ−ｄｉａ　）　’　に報
告された１つの材料及び方法で一部分成功しているが、
但しこの方法・は別の材料では操作され得すかつ製造さ
れる粒子の正確な変軒及び制御を行なうことができない
。

発明が解決しようとする問題点 従って、本発明の課題は、水性分散液中で使用される水
不溶性薬剤又はその他の化合物の予め決定された粒子を
得るために有利には１／１ｏｏｏｏ部未満の水不溶性を
有する任意の薬剤又はその他の化合物でも有効である方
法を提供することであった。

問題点を解決するだめの手段 前記課題は、固体の水不溶性有機化合物の均一な寸法の
粒子を製造する方法において、（ａ）　　化合物のため
の水と混和可能な有機溶剤中の固体の有機化合物の溶液
を製造し、この際固体の有機化合物は実質的にほとんど
水溶性をしていない、 （ｂ）　　約１０ミクロンまでの粒子直径範囲から選択
される均一な寸法の実質的に凝結していない粒子の形の
沈殿した固体の有機化合物の懸濁液が形成されるように
、約−１０℃〜約１００℃の温度でかつ溶液５０ｔｎ！
、単位容量当υ約０−０１ｍ／／分〜約１０００ｍ／／
分の注入速度で有機溶液に水性沈殿液を注入し、この場
合粒子寸法は直接的に沈殿中の溶液温度に比例しかつ注
入速度に逆比例する、 （ｃ）　　上記粒子を有慢液から分離しかつ水性洗浄液
中で洗浄する ことによシ解決される。

沈殿液を注入した溶液はかきまぜるのが有利である。こ
のかきまぜは撹拌、ふりまぜ、液体の２つの流れの合流
、液体自体の噴入、及び当業者に公知の別の技術によっ
て実施することができる。

本発明の有利な実施列では、粒子を有機溶剤から分離す
る以前に、懸濁液に付加的に水性沈殿液を加える。分離
は例えば遠心分離、膜ろ過、逆浸透又はその他の方法で
実施することができる。

水性洗浄液は水性沈殿液と同じであってよく、かつ患者
に注入するために製薬学的に認容可能であってもよい。

水性沈殿液は水、鉱物塩の溶液、又は表面活性剤溶液で
あってよい。適当な表面活性剤水溶液は、ポリビニルピ
ロリド７Ｇ−３０５％、ポリビニルピロリドンｃ−ｉｓ
　　ｏ、ｔｓ、ヒトの血清蛋白０．１％、フルロニック
Ｆ−６８（ポｏ　キｖ−ｑ−（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　）
ｔ　８　ｓ　）　０．ｔ　％及びゼラチ７０．３３％、
又はヘタスターチ０．６％と合したゼラチン０．３３　
％、プロピレングリコール０．０２％、又は蔗糖２％か
ら成る。水性沈殿液は標準ゲージの針を通して注入する
ことができる。

粒子の平均直径は約１０ミクロンまで、有利には０．０
１〜約５ミクロンの範囲にあってよい。

本発明に基づいて製造された粒子は、典型的には５０％
の最大相対標迩分布を伴う粒子寸法分布を有し、この場
合例えば１．０ミクロンの平均寸法を有する粒子の９５
チは０．５〜１．５ミクロ／の寸法範囲内にある。

固体の有機化合物は、有利には約’／１００００部未満
の水溶性を有し、かつ該化合物は有機金属であってよい
。一般に、本発明の別の要求に相応する、多数の薬剤を
包含する任意の化合物が適当である。ヘパリン錯体を使
用する場合には、表面活性剤は不必要である。

有機溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド、フェノール、イ
ソプロノぞノール、又はその他の溶剤であってよい。

有利な１実施態様では、本発明方法は、有機溶剤を製造
した後かつ注入工程前に、非溶剤と溶剤との比が約１０
０：ｔ〜約ｔ　：　１００であるように有機溶液を非溶
剤液で希釈する工程を付加的に含む、従って粒子寸法は
直接非溶剤対溶剤の比に関係する。

もう１つの有利な実＃例では、非溶剤は有様化合物が水
中におけるよりも僅かに良好に可溶であるものである。

特に有利な実施態様では、ヨージノセミドエチルエステ
ル、三沢化安息香酸のエチルエステルをジメチルスルホ
キシド中に溶解しかつエタノールで希釈する：エタノー
ル対ジメチルスルホキシドの比が２よりも大きい場合に
は、平均粒子直径は約１ミクロンよりも大きくなり、か
つエタノール対ジメチルスルホキシドの比が２よりも小
さければ、平均粒子直径は約１ミクロンよりも小さくな
る。

次に添付図面を参照して本発明の詳細な説明する。

既述のように、本発明は水分溶性化合物を予め規定され
た寸法を有する均一な粒子として製造することに関する
。該粒子は化合物が可溶である有機溶剤から水相内への
化合物の沈殿を慎重に制叫１することにより形成される
。

第１図及び第２図には、本発明に包含されると見なされ
る物理仕学的原理が示されている。

第１図は、系の自由エネルギーは化合物が有機溶剤中に
溶解されている堵）合が、化合物が微粒子状又は結晶状
態で存在する場合よりも高いことを示す。沈殿中に化合
物はその自由エネルギーが溶液と結晶相聞の中間にある
状態である準安定な微粒子形にトラップしない限９、最
も低いエネルギー状態である結晶形に転化する。全車に
実施されると、本発明は化合物の準安定な状態へのトラ
ンぎ／グを可能にし、結晶状態への変遷を阻止する。

沈殿中に形成される粒子の寸法分布は、沈殿の開始と終
了時との間の時ＩＢ１間隔と相関させることができる。

第２図に示されているように、極めて短い時間間隔はモ
均等な寸法の粒子＋Ａ）の形成をもたらすが、一方（ａ
めて長い時間間隔は広幅の粒子寸法分布（Ｂ）を惹起す
る。中間的条件は中間的粒子寸法分布をもたらす。

本発明を利用するための重要なパラメータは、化合物の
水溶性である。本発明では実質的に水不溶性を有する固
体の有機化合物を使用することが必要である。’／１０
０００部未満の水溶性を有する化合物が本発明の技術の
ためには理想的に好適であることが判明した。より水溶
性である化合物を本発明で使用することもできるが、但
し溶解性が高くなる程に、化合物の幾分かが水相内に溶
解しかつよ多安定な結晶状態へ遷移する可能性が増大す
る。また、水相への再溶解が粒子寸法分布を拡大する場
合がある。これらの目的のためには１／１ｏｏｏｏ部未
満の水溶性を有する化合物が有利である。

’／１００００部未満の溶解蜆を有する均等なかつ予め
決定された寸法の粒子を作るためには、適当な有機溶剤
中の固体の有機化合物の溶液が有利である。該溶液は薬
剤又はその他の化合物を沈殿させない非溶剤で希釈する
ことができる。

水性沈殿液は、有利には表面活性剤を用いて、薬剤又は
その他の化合物の両者を沈殿させかつ得られた化合物の
粒子の懸濁ｇ、を凝結しないように安定什するために十
分な量で調製することもできる。凝結しない化合物を使
用する場合には、沈殿液として水だけを使用することも
できる。該水溶液は、有機溶液の撹拌速度、水溶液の注
入速度、有機溶液の容量及び溶液及び懸濁液の温度を包
含する条件を慎重に制御しながら有機溶液に注入すべき
である。

粒子寸法を調整するためにパラメータを変更させる研究
過程で、以下の３つの有用な関係が判明し六。

１）　溶液をより多くの非浴剤で希釈すると、大きな粒
子が生成し、かつより少ない非溶剤で希釈すると小さな
粒子が生成する。

２）　沈殿中の溶液の温度を高くすると、大きな粒子が
生成し、かつ沈殿中の溶液の温度を低くすると、小さい
粒子が生成する。

３】　有機溶液の所定の撹拌速度で、水溶液の注入速度
を高めると、小さい粒子が生成し、一方注入速度を遅く
すると大きな粒子が生成する。

沈殿が完了すると、均等な寸法の粒子を液体から分離し
かつ有機溶剤を除去するために洗浄する。大抵の場合、
粒子は結晶形に転化するのを阻止するために迅速に液体
から分離すべきである。

本発明で使用される化合物は、有利には１／１００００
部未満の水溶性を万する、有機金属化合物を含む、固体
の有機材料である。その他の点では、本発明方法を実施
するに当っては、特殊な化合物及びその目的はあまり重
要でない。

第１工程は、上記のような化合物のために適当である有
機溶剤中の当該化合物の溶液を製造することである。こ
のことは化合物を溶解した固体として合成するか、又は
選択した溶剤中に化合物を簡単に溶解させることにより
実施することができる。

溶剤は化合物に適するように選択すべきである。列工ば
ジメチルホルムアミｒ＋ｏＭＦ）はイオタラメートエテ
ルエステル（ＩＥＥＪ及びイオセクアメートエチルエス
テル（ｌＦＥ）用の溶剤であり、かつジメチルスルホキ
シドＣＤＭＳＯ）はヨージノソミトエチルエステルｔｌ
ＤＥ）及びＩＥＥ用の溶剤である。水と混和可能である
化合物のためには任意の十分な溶剤を使用することがで
きる。

次の工程は、化合物を沈殿させない非溶剤で希釈するこ
とである。この非溶剤は液相内の化合物の溶解した分子
を一層分散させる。溶液を非溶剤で一層希釈すると、よ
ｐ大きな粒子が生成し、かつ非溶剤での溶液の希釈度が
低ければ小さな粒子が生成する。

非溶剤はそれを溶液に加えた際に化合物を沈殿させるべ
きでない。化合物が水中におけるよりも僅かによシ可溶
性である非溶剤が有利である。低級脂肪族アルコール、
り１］えはエタノールは、ＤＭＳＯ中のＩＤＥ及びＩＥ
Ｅの溶液のための有効な非溶剤である。三沢化安息香酸
のエチルエステルに関しては、非溶剤対溶剤の割合が２
以上の比で１〜３ミクロンの寸法の粒子を別のパラメー
タに基いて形成することができかつ２未満の比は、少な
くともエタノールで希釈したＤＭＳＯ溶液に適用される
ような極微粒子を製造することができる、 溶液から所望の粒子寸法で化合物を沈殿させるためには
、化合物を完全に沈殿させかつ化合物の粒半の得られた
懸濁液を凝結に対して安定化するために十分な量の表面
活性剤の水溶液を製造する。該表面活性剤は凝結に対し
て安定化し、かつ水は沈殿剤となる。超表面活性剤が存
在することは、液体内に懸濁された前沈殿した粒子が凝
結せず、不当に大きな寸法の粒子を形成しないように確
実に安定化するために望ましい。大抵の場合には表面活
性剤が使用されるが、若干の化合物は表面活性剤を使用
しなくても安定な、実質的に凝結してない粒子を形成す
ると見なされる。このような非凝結化合物の列は特定の
ヘパリン錯体である。

比較的高い表面電荷を有する粒子は水性沈殿溶液内にあ
まり界面活性剤を必要としないと見なされる。粒子の表
面電荷は、屡々距離と共に降下する電荷の測定値である
ジータ電位として示される。それを上回ると界面活性剤
が不必要であるが、それ以下では沈殿した粒子を凝結し
ないようにするために公知で限界ジータ電位が存在しう
る。ジータ電位は直接的に有機化合物の極性又は正味電
価と相関する。従って、水性沈殿溶液内の界面活性剤の
必要性は、本発明方法で使用される有機化合物の範囲か
ら決定することができる。例えばヘパリン錯体は高荷電
されており、かつ水で沈殿させると安定な凝結しない粒
子を形成する。

一般に、このような理論にもかかわらず、経験的に以の
方法で十分で満足される、すなわち沈殿をまず水で実施
し、かつ凝結が生じる際には、次いで界面活性剤の存在
での沈殿を行なう。

界面活性剤は化合物と相容性でありかつ化合物粒子の懸
濁液を安定化する能力を有するように選択すべきである
。ＩＥＥ及びＩＤＥ薬剤で作業するためには、ポリビニ
ルピロリ）′Ｚ（ｃ−３０）５％、ポリビニルピロリド
ン（ｃ−１５１０．１％又はヒトの血清蛋白０．１　％
の溶液が有利である。また、フルロニックＦ−６８）ボ
ロキサマー１８８、ポリ（オキシエチレンーコーオキシ
プロピレン）ポリマー］　ｏ、ｔ　％、ゼラチン０．３
３％、ゼラチン０．３３チ＋へタスターチ０．６％、ゼ
ラチン０．３３　％＋プロピレングリコールＯ：ＯＯ２
％、及びゼラチン０．３３チ＋蔗糖２％、又は当業者に
公知の別の界面活性剤を使用することができる。

所望の寸法の化合物粒子を沈殿させるためには、温度、
糧拌速度に対する注入速度の割合及び分散溶液中の溶剤
に対する非溶剤の割合から成る条件を制御して、水溶液
と有機溶液を合わせることができる。

化合物の沈殿は発熱反応的に起る、従って有機溶液及び
得られた懸濁液を加熱する。所望される沈殿物の粒子寸
法を達成するためには、溶液及び得られた懸濁液の温度
を制御すべきである。沈殿中の高い溶液温度は大きな粒
子を形成し、かつ沈殿中の低い溶液温度は小さい粒子を
形成する。

また、有機溶液の一定の槽拌速度で注入速度を高めると
小さい粒子が生成し、かつ注入速度を遅くすると、大き
な粒子が生成する。

第３〜５図は、異なった注入速度及び温度でポリビニル
ピロリＰンの５％の水溶液を使用してエタノール２部に
対して溶液１部で希釈したＤＭＳＯ溶液からＩＤＥを沈
殿させる際にノξラメータを変更した場合の粒子寸法に
対する効果を示す。

第３図は、有機化合物のヨージノセミドエチルエステル
及びジメチルスルホキシ１′／エタノール溶剤の容景及
び撹拌速反を増大させる場合、４℃で直径１ミクロンの
粒子を製造するためには、界面活性剤水溶液の注入速度
を、注入速度（ｍ２１分）＝２３＋０．１４［Ｉ容量１
ｔｒＸ枠拌速度＋ｒ、ｐ、ｍ）〕で規定されるように比
例的に増力Ｄさせるべきことを示す。

第４図は、注入速度と〔棲拌速跋×容量〕との比が一定
であれば、沈殿温度を高めると太きな粒子が生成するこ
とを示す。

第５図は、有機溶液中への沈殿液の注入速度に関する第
３図の２０℃温度線からほぼ大きな粒子を遅い注入速度
から形成する曲Ｐ９−ｊでプロットしたものであり、温
度と〔撹拌速度×容量〕への比が一定であれば、粒子寸
法は沈殿液の注入速度に逆比例することを示す。

＠３〜５図をまとめて考慮すれば、これらは温度を高く
しかつ混合速度を遅くすると大きな粒子が生成し、かつ
温度を低くしかつ混＠−速度を速めると小さな粒子が生
成することを示す。

粒子寸法に影響を及ぼしうるもう１つのノξラメータは
、沈殿が開始する前の希釈剤の量である。

沈殿が完了したら、エキストラ界面活性剤水溶液を、懸
濁された粒子が凝結しないように更に安定化するために
力ｎえることができる。エキストラ溶液は迅速に加える
ことができる、それというのも実質的に全ての化合物が
今や一様な寸法の粒子として沈殿しているからである。

沈殿した粒子はそれが好ましくない寸法に再溶解又は再
沈殿するのを阻止するために有機溶液から迅速に分離す
べきである。分離を実施するためには、遠心分離法が有
利である。その他の方法、向えば膜ろ過、逆浸透、及び
当業者に公知の別の方法を好ましからぬ物質を除去する
ために使用することもできる。有機液から粒子を分離し
た直後に、溶剤及び購剰の界面活を除去するために標準
的食塩溶液で洗浄又はすすぐ。

実施列 次に、実施列により本発明方法を説明するが、しかしな
がら以下の実施列は特許請求の範囲に記載した本発明を
限定するものではない。

実施例１〜１９は第１表に示す。この際には、固体の有
機化合物を有機溶液に溶解しかつ次いで特にことわシの
無い限り非溶剤で希釈した。

次いで、水性沈殿液を注入針を通して所定の速度、所定
の温度でかつ所定の債拌速度で撹拌しながら溶液に注入
した。夫々の実施１１ＭＩで得られた粒子の寸法を表に
示す。

第ｊａ表 例　１　　　　　例　２ １、固体の有２．ｚ′、４．４／−テトラヒドロ　　Ｒ
Ｓニトロセルロール化２、有機　　　　　ジメチルスル
ホキシド　　　　　ジメチルスルホキシド溶剤　　　０
．２　ｒｄ　　　　　　　　０．２　ｍ１３非溶剤　　
　　エタノール＋９９％）　　　　　エタノール＋９９
％ＪＯ，２ｄ　　　　　　　　　　　Ｏ，２ゴ４、水性
　　　　ヒトの血清蛋白（０，１％Ｎ　　ヒトの血清蛋
白（０，１％）沈殿液　　　　５−　　　　　　　　　
　５−５、沈殿液の注入　　　　２．５２ 速度（ｒ／／分］ ６溶液の欅拌　　　　　２００　　　　　　　　　　４
００速度（回／分Ｊ ７溶液の　　　　２０℃　　　　　　　２０℃温度 ８粒子　　　　　　　　０．５ミクロン　　　　　　　
　０．５ミクロン第１ｂ表 １、固体の有　　　ＲＳニトロセルロース　　　　プロ
ゲステロ／機化合物　　　（１／４秒＋７＋ｖ　　　　
　　　１０＋Ｎ！２有機　　　　　ジメチルスルホキシ
ド　　　　ジメチルスルホキシド溶剤　　　０．４−　
　　　　　　〇−２ｍ／３、非溶剤　　　イソプロパノ
ール　　　　　　エタノール（９９％）０．０１ｍｌ　
　　　　　　　　　０．２　ｍ１４、水性　　　　ヒト
の血清蛋白＋Ｏ，ｔＳ＋　　　ヒトの血清蛋白（０，１
％］沈殿液　　　　５づ　　　　　　　　　　　５−５
、沈殿液の注入　　　　２．５　　　　　　　　　　２
．５６、溶液の撹拌　　　　　２００　　　　　　　２
００速度（回／分］ γ溶液の　　　　　２０℃　　　　　２０℃温度 ８、粒子　　　　　　　　０．５ミクロン　　　　１ミ
クロン直径 第１Ｃ表 列　　５　　　　　　　　　　　列　　６１、固体の有
　　　イオセファメートエチルニス　　イオタラメート
エチル磯化合物　　　チル５２４０■　　　　　　　エ
ステル１ｏｆ２、有機　　　　　ジメチルスルホキシド
　　　　ジメチルスルホキシド溶剤　　　６０ｒｎｔ３
２ｄ ３、非溶剤　　　エタノール（９９％］　　　　　　　
−０ｍｌ ４、水性　　　　　ポリビニルピロリド／　　　　　ポ
リビニルピロリドン沈殿液　　ｃ−１５＋　５％１４０
０ｒｎｔ−Ｃ−１５（５％１８００ｍ１５、沈殿液の注
入　　　　３　　　　　　　　　　　３００速度（ｒｎ
ｌ、／分Ｊ ６、溶液の撹拌　　　　２００　　　　　　　　　３０
０速度ｃ回／分２ ７、溶液の　　　　　　２０℃　　　　　　開始時０〜
２℃温度　　　　　　　　　　　　　　　　終了時　４
０℃８粒子　　　　　　　　１．０ミクロン　　　　　
　　１．０ミクロン直径 第１ｄ表 ｇＡｌ　　７　　　　　　　例　８ ２有機　　　　　ジメチルスルホキシド　　　　ジメチ
ルスルホキシド溶剤　　　２．０　＋ｄ　　　　　　　
　２．０　ｍ６２．５　ｍｌ　　　　　　　　　　　　
２．５　ｖ、！（０，１％） ５、沈殿液の注入　　　　７５０　　　　　　　　　　
７５０速度（−／分］ 速度（回／分） 温度 直径 第１ｅ表 ＩＦ．＋　　９　　　　　励１ｏ ２．有機　　　　　ジメチルスルホキシド　　　　ジメ
チルスルポキシド溶剤　　　２．０　ｍ／　　　　　　
　　２．Ｏ　ｍ／３．非溶剤　　　エタノール（９９％
冫　　　　　エタノール（９９％Ｊ２．５　ｍｌ　　　
　　　　　　　　　２．５　ｍｌ４．水性　　　　　　
ポリビニルビロリドンＣ−　　　ポリビニルビロリドン
Ｃ−沈殿液　　ｔ　５　（　０．１％）２５ｍｔ　　　
　　１５（０．１％】５−５．沈殿液の注入　　　　７
５０　　　　　　　　　　　３００速度（ｌｎｔ／分） ６．溶液の撹拌　　　　６５０　　　　　　　　　　８
０速度《回／分フ ２溶液の　　　　　１０℃　　　　　　　４℃温度 ８．粒子　　　　　　　　０．１ミクロン　　　　　　
　　０．１ミクロン直径 第１ｆ表 １．固体の有　　　ヨージパミドエチルエステル　　ヨ
ージノξミドエチルエステル２．有機　　　　　　ジメ
チルスルホキシド　　　　ジメチルスルポキシＰ３．非
溶剤　　　エタノール（９９１　　　　　エタノール（
９９チ）４水性　　　　　ポリビニルビロリドンＣ−　
　　ポリビニルビロリＰンＣ−５．沈殿液の注入　　　
　１９　　　　　　　　　　２速度（一／分》 ６．溶液の掃拌　　　　　１９０　　　　　　　　　　
　２００速度（回／分】 ７．溶液の　　　　　１０℃　　　　　　　１０℃温度 ８，粒子　　　　　　　　１．５ミクロ／１．ｏミクロ
ン直径 第１ｇ表 ２有機　　　　　ジメチルスルホキシド　　　　ジメチ
ルスルポキシＰ溶剤　　　２．Ｏ　ｒｎ９０．４　ｒｎ
／２．５ｍ／ ５．沈殿液の注入　　　　７５０　　　　　　　　　　
　２０速度１ｍＩｌ分』 ６．溶液の借拌　　　　　７００　　　　　　　　　　
３００速度（回／分》 ７．溶液の　　　　　ｏ℃　　　　　　　　　１７℃温
度 ８粒子　　　　　　　　ｏ．ｔミクロン　　　　　　　
　０．５ミクロン直径 ？■ｈ表 ２Ｊ機　　　　　Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセト　　　ジメ
チルスルポキゾＰ３非溶剤　　　　　　一　　　　　　
　　　エタノール（９９ヂ・）０．ａぴ ４水性　　　　ヒトの血清蛋白ｆ　０．１％）　　ヒト
の血清蛋白（０．１制５沈殿液の注入　　　　３８　　
　　　　　　　　　１００速Ｉｆ（ゴ／分冫 一一一ｒ一一一２・一・■―一一陽一慟・・１優郷論・
・―優彎・一器・―一慢・一伜・―曇一岬・曇一嚇陽陽
・・一６溶液ノｔｙ拌　　　　５０　　　　　　　　　
　　２００せ度（回／分） 個一―−−一――−一―−−一一曇一―−１−―■―ｒ
＋−一譬−−一一酔一−―−１−−嚇陽Ｉ−一需一愉−
―陽一――――個一一優彎−一慟一呻争７．溶液の　　
　　　ｏ℃　　　　　　　　　ｏ℃温度 借神−―−−■一彎−一優１陽−一得一―−一暢慟一一
譬−１−−１帰一―−一―−−陽−−一一醍−――一一
枠棒■陽畳醤御碍−〜響優−ｈ−８粒子　　　　　　　
　０．５ミクロン　　　　　　　　０．１ミクロン直径 ４水性　　　　ヒトの血清蛋白ｔｏ、ｔ’ｚＪ　　　ヒ
トの血清Ｉｔ＝白ｃｏ、１％Ｊ５．沈殿液の注入　　　
　５２．５ ６溶液ノ祷拌　　　　　２００　　　　　　　　　２０
０７Ｍ液の　　　　２０℃　　　　　　　２０℃３非溶
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　エタノール（９
９係）０．２ゴ ４゜水性　　　　水２００ｎｒｌ　　　　　　　ヒトの
血清蛋白（０，１％）５、沈殿液の注入　　　　３．７
　　　　　　　　　　　２．５６、溶液の撹拌　　　　
　３００　　　　　　　　　　２５０７、溶液の　　　
　　２０℃　　　　　　　　２０℃８粒子　　　　　　
　　０．５ミクロン　　　　　　　１．０ミクロン直径 ”ネレチステロン アセチルサリシル酸 フファリン ヘヘＩＪ　／−ト’）　ｌ’デシルメチルアンモニウム
クロリＰ錯体 ヌルファミトキサゾール セ７アレキシン プレ１−′ニソロンアセテート ・ジアセパム クロンアゼノにム メチビン ナロキサン ジスルフイラム メルカプトプリン ジギトキシン プリマキン メフロ−Ｐ／ アトロピン スコポラミン チアジド フロセミｒ プロノぐネロール メチルメタクリレート ポリメチルメタクリレート ５−フルオロデオキシウリシン キトシンアラビノシｒ アシクロビル レボンルゲストレル 実施列１〜１９は、低い水溶性を有する多種多様な化合
物を製造するためにはいかなる方法を使用することがで
きかつどのような粒子寸法に対して実質的な精度及び予
測をもって制御するかを示す。結果を至適化するために
、本発明によれば化合物毎に条件を変更させることがで
きる。

前記実施列の範囲に基づき、当業者にとっては、別の多
数の化合物が同様な形式で処理しうろことは自明である
。

また、実施例２０は第１表に示されている。

この実施列は実施列１〜１９と同じ形で実施すべきであ
り、かつ本発明の範囲内で列記した化合物の粒子を形成
することができる。

実施列２１〜２８は第１表に示す。この場合の夫々の実
施列では、所定の容量のヨージパミドエチルエステルを
所定容量のジメチルスルホキシＦに溶解し、次いで所定
の容量で希釈した。

水性沈殿液をポリビニルピロリドンから製造し、次いで
所定の注入速度で所定のゲージを有する針を通して、溶
液を所定の撹拌速度で撹拌しながら溶液に注入した。沈
殿は所定の温度で所定容器内で実施した。Ｖ殻す、更に
分散液−ｆ：安定化するために所定ｔの食坩液を加えた
。夫々の実施列で、平均粒子直径は約１．０ミクロンで
ありかつ実質的に均一であった。

第１ａ表 １−ジノ娑ドエチルエステル粒子沈殿のためのノξラメ
ータ材料　　　　　　　　　１１．４Ｍ　　　　１１　
　　　　：１工ステル＋６０習／ｍ／】 エタノール１９９チ＋　　　　　１２．５ぜ　　　２５
ｒＪ　　　　　５０ｍ１ピロリドン ０．９壬堤水　　　　　　１５イ　　　３０　ｍｌ　　
　　６０　ｍｌ渾１（４℃　　　　４℃　　　　　４℃
注入曾寸去　　　　　　ｔｑｆ　　　ｔ９ｒ　　　　ｔ
ｇりＳ、Ｂ、長さ　　　　　　　１．５　”　　　　１
．５＃　　　　　１．５”容器■径　　　　　　　２．
３８　〃２．３８１　　２．３８　〃容器　　　　　　
　　　２　Ｆｉ　Ｏｍｅ　　　２５０　ｍｌ　　　２５
０　ｒラミポリプロビレ　　ポリプロビレ　ポリプロピ
レンンゼトル　　　　／ボトル　　　ブレーカ−第■ｂ
表 ヨージパミドエチルエステル粒子沈殿のための）ξラメ
ータ例２４　　汐１１２５　　　　図１２６材料　　　
　　３°”’　　　５９　　　１０Ｆエステル（６０＋
１１９／ｍｌ ピロリドン 温度　　　　　　　　− ブレーカ−ブレーカー 第１Ｊｃ表 例２７　　　　甲１２８ 材料　　　　　　２０９　　　４（１ エステル（６０■／ｍ／り エタノール（９９％）　　　５００耐　　　　１０００
ｍ／ピロリドン ０．９％塩水　　　　　　６０Ｍ　　　　１２００ｍ温
度　　　　　　−− ３，Ｅ３．長さ　　　　　　３．２５〃　　　　３．２
５Ｎ容器　　　　　容器 ダ１２９ 患者に投辱するためには、約１ミクロンの寸法を有する
ヨージノぞミドエチルエステル（ＩＤＥ）の粒子を製造
することができる。ＩＤＥは胆嚢の放射線試験のために
医療で使用される水溶性放射線不透過性化合物である、
ヨージノソミドの水モ溶性エチルエステルである。ヨー
ジノぞミドエチルエステルの合成は当業者に公知である
（％Ｊｔばアルコール及び酸によるエステル化又はショ
ッテンーノ々ウマン反応による）。

ＩＤＥは水中に極〈僅かに可溶性（１０−５Ｍ１であり
かつジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，Ｊ／エタノール
溶剤混合物が容易に沈殿させることができる。しかしな
がら、この溶液に水を簡単に添加すると、極端に粗い輪
郭を有するＩＤＥ粒子をもたらし、これらの粒子は寸法
が直径１ミクロン未満から３００ミクロン以上まで変動
する。粗い輪郭は導管の内皮細胞を損傷しかっ凝結を促
進し、かつ大きな粒子は肺動脈塞栓を引越すという間頚
点を照らして、本発明方法は粒子寸法及び形状を制御す
るために極めて優れた手段を提供する。

粒子沈殿法 ゼールミリング、グラインデング又は超音波分離のよう
な粒子寸法を変性及び制御するための物理的方法は、極
めて広い範囲の粒子直径を有する裂創を生じる。これら
の方法は一般に肺臓毛細管床で塞栓しうる大きな粒子（
４〜５ミクロン以上）を排除するために使用されるが、
一般にまた若干の極微粒子寸法の粒子を形成し、このよ
うな極めて／ｈさい粒子は、恐らく小さな直径の粒子固
有の極めて大きな表面積から惹起される蛋白質結合が増
大することに基づき、又は骨髄細胞による過剰の吸収に
基づき、１〜２ミクロンの粒子よりも毒性が高いことが
判明した。

これらの問題を回避するために、所定の寸法れた。ポリ
ビニルピロリドンの水溶液を制御した速度及び温度で、
ジメチルスルホキシ１′／エタノール溶剤中に溶かした
ＩＤＥに加えることにより、極めて狭い寸法分布で明ら
かに球状の無定形粒子を製造することができる。１ミク
ロンの平均直径を有する粒子を製造した場合には、顕微
鏡測定によれば粒子直径の全範囲は０．４〜２．０ミク
ロンであり、その場合粒子の９０％は０．５〜１．５ミ
クロンの範囲にある。

沈殿ノぐラメータを慎重に制御することにより、異なっ
た平均直径を示し、但し直径の一様に小さい範囲を有す
る粒子沈殿物を製造することができる。

この方法を使用して製造したＩＤＥ粒子は、はとんど明
らかな凝結傾向を有しない全血液中で安定である。全血
液中に懸濁されると、１ミクロンＩＤＥ粒子に関しては
自体で又は血液の構成分と凝結する傾向を実質的に示さ
ない。

ＩＤＥ粒子は滑らかな輪郭を有する。

第１図は本発明で使用される化付物の村々の相の自由エ
ネルギー曲線を示す図、第２図は粒子の寸法分布と、沈
殿の開始時と終了時の間の時間間隔との相関関係を示す
図、第３図は一定の温度での撹拌速度（ｒｐｍＪと有機
溶液の全容量＜１）との積の関数として注入速度（水性
沈殿液）＜ｍｌ／分りを示す図、第４図は水性沈殿液の
注入速度と〔撹拌速１ｃｒｐｒｒｕｘ有機溶液の容量〕
との比が一定で温度の関数としてヨージパミドエチルエ
ステル粒子寸法を示す図、第５図はヨージパミドエチル
エステル溶液の濡髪及び撹拌速度が一定で水性沈殿液の
注入速度を変更した際に粒子寸法に対する効果を示す図
、及び第６図は発明方法の有利な略示工程図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、固体の水不溶性有機化合物の均一な寸法の粒子を製
   造する方法において、 （ａ）化合物のための水と混和可能な有機溶剤中の固体
   の有機化合物の溶液を製造し、この際固体の有機化合物
   は実質的にほとんど水溶性を有していない、 （ｂ）約１０ミクロンまでの粒子直径範囲から選択され
   る均一な寸法の実質的に凝結していない粒子の形の沈殿
   した固体の有機化合物の懸濁液が形成されるように、約
   −１０℃〜約１００℃の温度でかつ溶液５０ｍｌ単位容
   量当り約０．０１ｍｌ／分〜約１０００ｍｌ／分の注入
   速度で有機溶液に水性沈殿液を注入し、この場合粒子寸
   法は直接的に沈殿中の溶液温度に比例しかつ注入速度に
   逆比例する、 （ｃ）上記粒子を有機液から分離しかつ水性洗浄液中で
   洗浄する ことを特徴とする、固体の水溶性有機化合物の均一な寸
   法の粒子を製造する方法。 ２、粒子を分離する前に、懸濁液に水性沈殿液を付加的
   に加える、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、粒子を遠心分離、膜ろ過又は逆浸透により分離する
   、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、水性洗浄液が水性沈殿液と同じである、特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ５、水性洗浄液が患者に注入するために製薬学的に認容
   される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、水性沈殿液が水及び鉱物塩の水溶液から成る群から
   選択される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、水性沈殿液が表面活性溶液である、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ８、沈殿液がポリビニルピロリドン５％、ポリビニルピ
   ロリドン０．１％、ヒトの血清蛋白０．１％、フルロニ
   ックＦ−６８　０．１％、ゼラチン０．３３％及びヘタ
   スターチ０．６％、ゼラチン０．３３％及びプロピレン
   グリコール０．０２％、及びゼラチン０．３３％及び蔗
   糖２％の水溶液から成る群から選択される表面活性剤溶
   液である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、水性沈殿液を標準ゲージの針を用いて注入する、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、平均粒子直径が約０．０１ミクロン〜約０．１ミ
   クロンの範囲から選択される、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 １１、平均粒子直径が約１ミクロン〜約４ミクロンの範
   囲から選択される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２、平均粒子直径が約１ミクロン〜約１０ミクロンで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、固体の有機化合物が環境温度で約１／１００００
   部未満の水溶性を有する、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 １４、固体の有機化合物が有機金属化合物である、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １５、固体の有機化合物が抗新生物質、抗菌物質、抗ウ
   ィルス物質、抗凝固剤、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、
   抗マラリア剤、避妊薬、抗癲癇薬、抑制剤、抗抑制剤、
   副腎皮質ステロイド、ホルモン、ホルモン拮抗剤、心臓
   グリコシド、免疫学的抑制剤、ベータ遮断剤、水不溶性
   ビタミン、交感神経興奮剤、低血糖症剤、過血糖症剤、
   鎮痛剤、精神安定剤及び情調変化剤から成る群から選択
   されたものである、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １６、固体の有機化合物が三沃化安息香酸誘導体のエチ
   ルエステルである、特許請求の範囲第１項記載の方法。 １７、固体の有機化合物がヨージパミドエチルエステル
   、ヨータラメートエチルエステル、イオセフアメートエ
   チルエステル、２，２′，４，４′−テトラヒドロキシ
   ベンゾフェノン、ＲＳニトロセルロース、プロゲステト
   ン、ベータ−２，４，６−トリヨード−３−ジメチルホ
   ルムアミジノフェニルプロピオン酸エチルエステル、イ
   ソプロピルピロリジン誘導体（ＮＳＣ−２７８２１４）
   、Ｎ−（トリフルオロアセチル）アドリアマイシ１４バ
   レエート及び１，２−ジアミノシクロヘキサンマリネー
   ト白金（II）から成る群から選択されたものである、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 １８、固体の有機化合物がノレチステロン、アセチルサ
   リシル酸、ワフアリン、ヘパリントリドデジルメチルア
   ンモニウムクロリド錯体、スルファメトキサゾール、セ
   ファレキシン、プレドニソロンアセテート、ジアゼパム
   、クロンアゼパム、メチドン、ナロキソン、ジスルフィ
   ラム、メルカプトプリン、ジギトキシン、プリマギン、
   メフロキン、アトロピン、スコポラミン、チアジド、フ
   ロセミド、プロパネロール、メチルメタクリレート、ポ
   リメチルメタクリレート、５−フルオロデオキシウジン
   、キトシンアラビノシド、アシクロビル、レボノルゲス
   トレルから成る群から選択されたものである、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 １９、有機溶剤がジメチルスルホキシド、ジメチルホル
   ムアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド、フェノー
   ル、及びイソプロパノールから成る群から選択される、
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ２０、固体の有機化合物がヘパリン錯体であり、有機溶
   剤がイソプロパノールであり、かつ水性沈殿液が水又は
   鉱物塩水溶液である、特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ２１、溶液の製造後かつ注入工程の前に、非溶剤と溶剤
   との比が約１００：１〜１：１００であるように有機溶
   液を非溶剤液で希釈する工程を含み、この場合粒子寸法
   が直接的に非溶剤と溶剤との比に関係する、特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ２２、非溶剤液が、固体の有機化合物を水よりも僅かに
   良好に溶解するものである、特許請求の範囲第２１項記
   載の方法。 ２３、非溶剤が低級脂肪族アルコールである、特許請求
   の範囲第２１項記載の方法。 ２４、固体の有機化合物が、ヨージパミドエチルエステ
   ル及びイオセファメートエチルエステルから選択され、
   有機溶剤がジメチルスルホキシド、非溶剤液がエタノー
   ルであり、エタノール対有機溶液の比が約２．０よりも
   大きく、かつ平均粒子直径が１ミクロンよりも大きい、
   特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２５、固体の有機化合物がヨージパミドエチルエステル
   及びイオセファメートエチルエステルから成る群から選
   択され、有機溶剤がジメチルスルホキシド、非溶剤液が
   エタノールであり、エタノール対有機溶液の比が約２．
   ０よりも小さく、かつ平均粒子直径が約１ミクロンより
   も小さい、特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２６、固体の有機化合物がヨージパミドエチルエステル
   、有機溶剤がジメチルスルホキシド、非溶剤がエタノー
   ル、水性沈殿液がポリビニルピロリドンの５％の水溶液
   、温度が４℃であり、かつ注入速度（ｍｌ／分）が２３
   ＋０．１４〔撹拌速度（ｒ、ｐ、ｍ）〕×〔有機溶剤容
   量（ｌ）〕でありかつ平均粒子直径が約１ミクロンであ
   る、特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２７、平均粒子直径が約０．０１ミクロン〜約１０ミク
   ロンの範囲から選択される、特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ２８、平均粒子直径が約０．０１ミクロン〜約５ミクロ
   ンの範囲から選択される、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ２９、粒子寸法分布が５０％の最大相対標準偏差を有す
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３０、沈殿液を注入する間中、有機溶液を撹拌する、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。