PT95138A - Processo para a obtencao de particulas de tamanho uniforme de um composto solido - Google Patents

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As partículas d® compostos possuindo pouca solubilidade num meio de dispersão são usualmente utilizadas numa grande variedade de aplicações, incluindo as farmacêuticas, cerâmicas, tintas (para pintar), tintas (de escrever), corantes lubrificantes, pesticidas, insecticidas, fungicidas, adubos, colunas de eromatografia, cosméticos, loções, unguentos, e detergentes» As dispersões aquosas de partículas são utilizadas eia muitos casos para evitar perigos tais como a inflamabilidade e a toxidez associadas aos dissolventes orgânicos. Essas dispersões possuem,característicomente, uma larga gama de tamanhos de partículas.

Em muitos casos o comportamento do produto I melhorado controlando a distribuição das partículas por tamanho. En geral, partículas mais pequenas (finas) de um composto fornecem uma dispersão mais uniforme e dissolver-se-ão mais depressa do que partículas raais grossas dos mesmos compostos. Por isso, o controle do tamanho das partículas é importante ao controlar a velocidade(grau) de solubilização.

Muitos medicamentos foram formulados como par-25 tículas para se libertarem de forma constante através da via oral, aerosol, subcutânea, intramuscular, ou outras vias de administração» 0 tamanho das partículas é um factor importante que influi na velocidade de libertação destes medicamentos. Os especializados no estado da técnica podem discernir outros exemplos de utilização do ta-30 manho das partículas para controlar o desempenho do produto, no caso das substâncias acima citadas.

Os medicamentos que são insolúveis em água podem ter vantagens significativas quando formulados como uma suspensão estável de partículas de menos que três microns de diâmetro. 35 1 62.609

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Nesta forma "particulada", o medicamento pode ser injectado por via intravenosa, circular no sangue, e ser preferentemente acumudado dentro, por exemplo, do sistema reticuloendotelial, onde pode facilitar as funções normais de reticuloendotelial, tal eomo a desintoxicação. Em alternativa, o medicamento pode residir nas células re-ticuloendoteliais onde e armazenado até ser solubilizado ou metabo-lizado numa forma activa que circula no sangue para outros tecidos, para ser eficaz. Esta libertação "lenta'1 do medicamento activo pode proporcionar concentrações de medicamento mais constantes no plasma durante um período de tempo de horas, dias, semanas, ou meses, resultando numa maior eficácia terapêutica. As partículas biodegradáveis, as quais são radiopacas ou classificadas como radioisótapos, são úteis para a imagem diagnostica de orgãos, tais como o baço e o fígado, com concentrações elevadas de função reticuloendotelial fixa.

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Muitas vantagens foram já reconhecidas aos meios de contraste radiopacos de partículas insolúveis, como por e-xemplo os explicados no "Aperfeiçoamento dos meios de contraste ra-20 diográficos através do desenvolvimento dos meios "particulados" ou coloidais: uma análise", de Uarry ΥΓ. Pischer, Journal de biologia Teórica. 67; 653:670 (1977), Os trabalhos mais recentes sobre este assunto compreendem Violante, M.R., Pischer, H.Y’., e Mahoney, J.A., "Meios de contraste particulados", Radiologia de Investigação. 15: 25 S329 Novembro-Dezembro de 1980; e Violante, M.R., Dean, P.B., Pis cher, II .Yí., e Mahoney, J.A., "Meios de Contraste Particulados paro Analiso Tomográfica Computorizada do Fígado", Radiologia de Inves-tigação., 15: 171 Novembro-Dezembro de 1980. 30 Têm enormes complicações médicas a administra-ção intravenosa de medicamentos formulados como suspensões de partículas de três microns de diâmetro, ou menos, as quais podem ser acumuladas pelas células fagocítieas e solubilizadas lentamente para libertação constante no plasma e circulação para outros orgãos e tecidos. As classes de medicamentos claramente apropriadas para

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formulação como suspensões particuladas incluem; antineoplásticos, antimicrobiais, antivirus, antieoagulantes, antihipertensivos, an-tihistaminas, antipalúdicos, contraceptivos femininos e (preservativos) masculinos, antiepilépticos, calmantes e antidepressivos, es teroides adrenocorticais, hormonas e antagonistas hormonais, glicé· sidos cardíacos, imunosupressivos, beta-bloqueadores, vitaminas insolúveis em água, simpatomiméticos, agentes hipoglicémicos, agentes hiperglicémicos, analgésicos, tranquilizantes, medicamentos que alteram a disposição, e outros. 0 tratamento de doenças de deficiência, alcoolismo, toxidependência, e muitas outras pode ser melhora· do com a administração intravenosa de suspensões particuladas do me|-dicamento apropriado. Outras aplicações médicas para suspensões do medicamento "particulado" serão claras para os especializados na técnica. 0 control preciso do tamanho das partículas é essencial para a utilização segura e eficaz destas formulações. As partículas devem ter menos de 3 microns de diâmetro para passarem com segurança através dos capilares sem causar embolia* Isto é crítico para a administração intravenosa visto que as partículas têm de passar através dos capilares pulmonares antes de alcançarem as células reticuloendoteliais fixas do fígado e do baço. A restrição a diâmetros do partículas de 0.01 a 0.1 raicron podia resultar numa acumulação selectiva destas partículas em certos tecidos, eg«, tecido neoplástico, onde os capilares são de algum modo mais porosos do que os capilares de tecidos normais. As suspensões de partículas com diâmetros maiores do que 10 microns poderiam ser úteis para a-dministração intra-arterial selectiva com o fim de causar embolia em vasos alimentando tecido anormal, tal como um neoplasma. 0 controle preciso e cuidadoso dos diâmetros das partículas é esseneial para a eficácia terapêutica, minimizando ou evitando efeitos adversos (nefastos) em cada uma destas aplicações. Os métodos convencionais para fazer compostos insolúveis produzem partículas de muitos tamanhos diferentes, mui- -3- 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.609 Case 71092/30 29. AGQLI #·.. (f tos dos quais não são apropriados para o objectivo esa vista. Se-leccionar ou separar mecânicamente um tamanho de partícula desejado de uma mistura (mescla) de tamanhos é difícil e não é satisfatório. A filtragem e centrifugação não proporcionam grandes produções de partículas fendo precisamente, o mesmo tamanho desejado. As investigações (pesquisas) sobre matérias de contraste radiopacas insolúveis em água exigiram partículas unifor mes em tamanhos específicos que eram muito difíceis de obter pelos métodos convencionais. A precipitação, como uia meio de formar, di-rectaaente partículas de um tamanho pré-determinado, foi então pes quisada. Um sucesso parcial foi alcançado com uma matéria e um método como é relatado nos "Meios de contraste particulados", Radiologia Investigadora. 15: S329 Novembro-Dezembro de 1980; mas este método não funcionaria com outras matérias e não permitiria o controle e a variação precisa do tamanho de partículas produzido. Investigação subsequente levou à invenção des ta aplicação, a qual é eficaz com qualquer composto que tenha una solubilidade num líquido dado, de preferência de menos que uma parj-te em dez mil, para obter um tamanho de partícula pré-determinado do composto numa dispersão. SBMÍRIO DA INVENÇÃO A invenção envolve um método de produzir partículas de tamanhos uniformes de um composto sólido por, em primei ro lugar, preparar uma solução do composto sólido num dissolvente adequado para o composto, em segundo lugar, infundir um líquido precipitador dentro da solução, a uma temperatura compreendida entre cerca de -50-C e 100SC, e a uma taxa de infusão de cerca de 0.01 ml por minuto a 3000 ml por minuto, por unidade de volume de 50 ml (cm ), possuindo o composto sólido uma solubilidade essencialmente baixa no líquido precipitador, e sendo o dissolvente mis turável no líquido de precipitação, de forma a produzir tuna suspen »4- 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.G09 Case 71092/30 são de composto sólido precipitado na forma de partículas substancialmente não-agregadas, com um diâmetro médio de partículas subs-tancialmente uniforme, seleccionado de entre uma gama que vai até cerca de 10 microns, de tal modo que o tamanho das partículas está directamente relacionado com a taxa de infusão, e, finalmente, separar as partículas do dissolvente e lavá-las num líquido purifica» dor adequado. Nas formas de realização preferidas da invenção, o líquido de precipitação adicional é junto à suspensão antes das partículas serem separadas do dissolvente. A separação pode ser concluída por exemplo, por centrifugação, por filtração do membrana por osmose inversa, ou por outros métodos. 0 diâmetro médio das partículas pode ser até cerca de 10 microns, mas, de preferência, situar-se numa gama compreendida entre 0.01 microns e cerca de 5 microns. As partículas produzidas de acordo com esta invenção possuirão, característicamente, uma distribuição de tamanho de partícula com um desvio normal máximo relativo de 30$. Por exemplo, 95$ das partículas possuindo um tamanho médio de 1.0 mi- > eron estarão compreendidas dentro da gama de tamanhos de 0.5 a 1.5 microns. A presente invenção é útil para os compostos que possuem, de preferência, uma solubilidade essencialmente baixa num líquido de precipitação, i.e·, uma solubilidade menor do que cerca de uma parte em dez mil no líquido de precipitação. Em geral, qualquer composto que satisfaça os outros requisitos da invenção é adequado, inclusive muitos medicamentos. 0 composto pode ser orgânico ou inorgânico. 0 dissolvente pode ser orgânico ou inorgânico, desde que a solubilidade do composto no dissolvente seja maior do -5- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.609 Case 71092/30 que cerca de 10 mg/ml. For outro lado, o dissolvente deve ser mis-turável com o líquido de precipitação. 0 líquido de lavagem pode ser o mesmo ou ser diferente do líquido de precipitação. Em eertos casos, pode ser vantajoso que o composto tenha uma solubilidade mais baixa no líquido de lavagem do que no líquido d© precipitação, para maximizar a produção. Quando © composto sólido tem uma solubilidade aquosa essencialmente baixa, o líquido de precipitação pode ser á-gua, uma solução de sais minerais, uma solução de agente tensioaeti|-vo, ou um dissolvente orgânico no qual o composto é fracamente solúvel. As soluções aquosas de agente tensioactivo apropriadas contêm 5/ de polivinilpirrolidona C-30, 0.1/’ do polivinilpirrolidona C-15, 0.1/ de seroalbumina humana; 0.1/ de plurónleo F-68 (poloxa-mero 188) e 0.33/ de gelatina, simples ©u combinadas com 0.6/ de hetastareh, 0.02/ de propileno-glicol, ou 2/ de sacarose. 0 dissolvente orgânico pode ser sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, Ν,Ν'-dimetil acetamida, fenol, isopropanol ou outros dissolventes.

Numa forma de realização da invenção, o composto sólido tem uma solubilidade aquosa baixa; i.e., uma solubilidade aquosa de cerca de uma parte em dez mil a cerca de uma parte em cem. Esta forma de realização ó especialmente apropriada para situações em que um composto, que normalmente poderia ser considerado insolúvel em água, sofre uma perda de rendimento significativa quando precipitado uma solução aquosa* Para melhorar a produção, pode escolher-se um líquido de lavagem e de precipitação em que o composto será ainda menos solúvel do que na água. Nesta forma de realização, os dissolventes que podem ser utilizados compreendem os di ssolventes orgânicos próviamente designados entre outros. Contuda o líquido de precipitação ó, pelo menos, substancialmente não-aquoso. As soluções não-aquosos adequadas compreendem alcóois, tal como etanol, e soluções alcoólicas de agente tensioactivo, tais como 1/

35 62,609 Case 71092/30 29. AGO. 1990 0/,¾ 1 (p/w) úe polivinilpirrolidona em etanol, outros álcoois alifátieos baixos, ácidos, amidas, aldeídos, acetonas, e glicois.

Numa forma de realização, o método compreende 5 o passo adicional de diluir a solução na qual o composto está dissolvido com um não-dissolvente, i.e. um líquido no qual o composto é fracamente solúvel, mas que não causa a precipitação do composto, de tal modo que a proporção de não-dissolvente por solvente seja de entre cerca de 100: 1 e 1:100, depois de preparar a solução e 10 antes do passo de infusão, sendo que o tamanho da partícula está directamente relacionado com a proporção de não-dissolvente por dissolvente.

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Numa forma de realização preferida, o compos-15 to sólido é éster de etilo de iodipamxda, um éster de etilo de um derivado de ácido triiodobenzéico, e é dissolvido em dimetilsulfó-xido e diluído com etanol, 0 composto é subsequentemente precipitado com uma solução aquosa de agente tensioactivo. Se a proporção de etanol por dimetilsulfóxido foi superior a cerca de dois, o diâ-20 metro médio da partícula será maior do que cerca de um micron, e se a proporção de etanol por dimetilsulféxido for inferior a cerca de 2, o diâmetro médio da partícula será menor do que cerca de um micron. 25 Numa outra forma de realização preferida, o composto sólido é mitindomida, um medicamento antiearcerígeno possuindo a fórmula molecular e um Peso molecular de 272.3s Λ mitindomida é dissolvida em dimetilsulféxido e o líquido de precipitação utilizado é 1/ (p/w) de polivinilpirrôlidona em 99$ de 30 etanol.

Ainda numa outra forma de realização preferida, 0 composto sólido é hexahidrato de cloreto de alumínio, que é dissolvido em etanol (99$), e subsequentemente diluído eom acetona, 0 composto é então precipitado com uma solução aquosa de agente -7- 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.609 Case 71092/30 29/lM90q/ tensioactivo. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um gráfico de energia livre das várias fases dos compostos utilizados aa invenção. A Figura 2 I um gráfico da relação entre a distribuição de tamanho das partículas e o intervalo de tempo entrr o início e a conclusão de precipitação. A Figura 3 é um gráfico de taxa de infusão (ml/min.)(de líquido de precipitação aquoso) como uma função do produto de velocidade de agitação (rpm) e volume total (litros) da solução orgânica a uma temperatura constante; a relação; taxa de infusão aquosa (ml/min.) = 23*0.14 £Vel°eidade de agitação (rpm) x volume de solução orgânica (1)2 define õs parâmetros para a produção de partículas de éster de etilo de iodipamida de um micron de diâmetro, a uma temperatura constante (4^0) e em dimetil sulféxido, etanol; A Figura 4 é uni gráfico mostrando o tamanho de partícula de éster de etilo de iodipamida como uma função da temperatura a uma proporção constante da taxa de infusão de líquido de precipitação aquoso por ^.velocidade de agitação (rpm) x volu* me de solução orgânica] ; A Figura 5 é um gráfico demonstrando o efeito sobre o tamanho de partícula da variação da taxa de infusão do líquido de precipitação aquoso a temperatura constante e velocidade de agitação de uma solução de éster de etilo de iodipamida; e A Figura 6 é um diagrama esquemático de passos preferidos no método inventivo.

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 35 62*009 Case 71092/30 29JGai990^ / DESCRICAQ DETALHADA BA INVENÇÃO Esta invenção respeita à preparação de partículas uniformes de um tamanho pré-tleterminado» Um aspecto da invenção diz respeito à preparação de partículas uniformes de um tamanho pré-determinado num veíeulo no qual a concentração do composto no veículo é maior do que a solubilidade do composto nesse veículo. As partículas são formadas pela precipitação cuidadosamente controlada do composto num líquido de precipitação apropriado, de um dissolvente no qual o composto é solúvel* Os princípios δίsieo-químicos que se considera estarem implicados nesta invenção estão demonstrados nas Figuras 1 e2. A Figura 1 mostra que a energia livre do sistema é maior quando o composto é dissolvido no dissolvente orgânico de que quando o composto existe no estado particulado ou cristalino* Durante a precipitação, o composto eonverter-se-á naturalmente à forma cristalina - o mais baixo estado de energia livre -, a menos que seja "a-prisionado" na forma particulada metastável, uma condição em que a sua energia livre é intermédia entre as fases cristalina e da solução. Quando praticada correctamente, esta invenção possibilita o aprisionamento de um composto no estado de partícula metastável, impedindo a transformação (mutação) para o estado cristalino* A distribuição de tamanho das partículas formadas durante a precipitação pode ser correlacionada com o intervalo de tempo entre o início e o fim da precipitação. Como se mostra na Figura 2, um intervalo de tempo muito curto resulta na produção de partículas de tamanho uniforme (a), enquanto que um intervalo de tempo muito longo resulta numa distribuição em partícula de tamanho grande (l>). As condições intermédias produzem distribuições intermédias de tamanho de partículas. invenção é a

Um parâmetro importante para utilização nesta solubilidade de composto no líquido de precipitação. 9- 1 62.G09

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Assim, os compostos que possuem uma solubilidade aquosa essencialmente baixa, i.e, os compostos que possuem uma solubilidade aquosa de menos de uma parte em dez mil, podem ser precipitados numa solução aquosa com vista a obter um rendimento óptimo* Os compostos que são mais solúveis em água podem utilizar, também, um líquido de precipitação. Contudo, quanto mais alto for o grau de solubilidade do composto, maior será a probabilidade de que parte do composto se dissolva na fase aquosa e se transforme para o estado cristalino mais estável* Além disso, a redissolução na fase aquosa pode cor- 10

/ / duzir ao alargamento da distribuição de tamanho das partículas.

Por estas razões, é preferível que um líquido de precipitação aquoso seja utilizado para compostos que possuem uma solubilidade na á-gua de menos do que 1 parte em 10 mil. 15

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Deparou-se que é possível preparar suspensões de compostos fraeamente solúveis em soluções aquosas, i.e», tendo uma solubilidade compreendida entre cerca de 1 parte por dez mil e cerca de uma parte por cem, que proporcionam rendimentos óptimos mediante a utilização de um líquido de precipitação aceitável, no qual os compostos têm uma solubilidade ainda menor do que na água. A diferença do grau de solubilidade do composto na água quando comparada com a existente no líquido de precipitação não precisa de ser grande para ser significativa em termos de produção. 25 30

Para fabricar partículas de um tamanho pré-de-terminado e uniforme, prepara-se uma solução do composto sólido nus dissolvente adequado. A solução pode ser diluída com um não-dissol-vente que não faça que o medicamento ou outro composto se precipitem, Prepara-se, também, um líquido de precipitação, de preferência com um agente tensioactivo, em quantidade suficiente para que ambos precipitem o medicamento ou outro composto e estabilizem a resultante suspensão de partículas do composto contra a sua agregação. 0 líquido de precipitação pode ser utilizado sozinho quando são utilizados compostos que não se agregam. 0 líquido de precipi- -10- 35 1 62.609 29JCj1990cí

Case 71092/30 5 tacão é infundido para dentro da solução na qual o composto é dissolvido sob condições cuidadosamente eontroladas, compreendendo: a velocidade de agitação da solução orgânica, a taxa de infusão da solução aquosa, o volume da solução aquosa e a temperatura das soluções e da suspensão. 0 líquido de precipitação pode ser infundido, por exemplo, através de uma agulha de calibre (medida) estandardizado,

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Nas investigações (pesquisas) referentes aos 10 vários parâmetros para ajustar em função do tamanho das partículas, três relações utilizáveis foram descobertas: (l) diluir a solução com maior quantidade de não-dissolvente produz partículas mais grossas, e diluir com menor quantidade de não-dissolvente produz partículas mais pequenas; (2) temperaturas mais elevadas da solu-15 ção durante a precipitação produzem partículas maiores, e temperaturas mais baixas da solução durante a precipitação produzem partículas mais pequenas; e (3) a uma dada velocidade de agitação da solução orgânica, velocidades de infusão mais rápidas do líquido de precipitação produzem partículas menores enquanto que velocida-20 des de infusão mais lentas produzem partículas maiores. 25 30

Quando a precipitação está completa, as partículas de tamanho uniforme são lavadas para remover o dissolvente, i.e. por centrifugação, filtragem, etc. Na maioria dos casos, as partículas devem ser rápidamente separadas do dissolvente para evitar a sua transformação para uma forma cristalina.

Os líquidos de precipitação aquosos são úteis para muitos compostos, incluindo, entre outros, os compostos orgânicos tais como éster de etilo de iodipamida, éster de etilo de iotalamato, éster de etilo de iosefamato, tetrahidroxibenzofenona 2,2’, 4,4', nitroceluloae RS, progesteroaa, éster de etilo beta-2, 4|G-triiodo-3-dimetilformamidina-fenil de ácido propionico, derivado de isopropilpirrolizina (NSC-278214), valerato 14 de Adrimici · na (trifluoroacetilo)-N,1,2 diaminocielohexano de platina malinato -11- 35 62.009 Case 71092/30

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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 (li), noretisterona, ácido acetilsalicílico, "v/af arinw, complexo de cloreto de heparina-tridodecil metil amónio, sulfaoetoxazol, ce-falexina, acetato de prednisolona, diazepam, clonazepam, metidona, naloxona, dissulfiram, mercaptopurina, digitoxina, primaquina, me-floquina, atropina, eseopolamina, tiazida, furosemida, propanalol, meiacrilato de raetilo, metacrilato de polimetilo, 5-flurodeoxiuri-dina, arabinoside de citosina, acielovir, e levonorgostrol; e compostos inorgânicos, tais como hexahidrato de cloreto de alomínio, óxidos de ferro, cobre, manganês e estanho. Os compostos que são raais apropriados para a precipitação utilizando um líquido de precipitação não-aquoso incluem compostos orgânicos tal como mitindomida, compostos "hidro-liticamente" instáveis, tal como isopropilpirrolizina (l?P, ou á-cido carbaraico, (l-metiletiol)-, (5-(3,4-dielorofenol)-2,3-dihidro --1, II-pirrolizina-6,7-dii l) bis (éster de me ti leno) ; e compostos inorgânicos, tais como citrato de ferro, iodeto de ferro, pirafos-fato de cálcio, salicilato de cáleio, dicloreto de platina e piro-fosfato de sódio. 25 0 primeiro passo é preparar uma solução do composto que interessa num dissolvente adequado para esse composto. Isto pode ocorrer quando o composto é sintetizado como ura sólido dissolvido, ou pode ser feito por simples dissolução do composto no dissolvente escolhido. 0 dissolvente é escolhido para se adaptar ao composto. Por exemplo, dimetilformamida (PUF) é um dissolvente para o éster de etilo de iotalamat© (lEE) e para o éster de etilo de iosefamato (iPE), e dimetilsulfóxido (DIÍSO) é um dissolvente para o éster de etilo de iodipamida (IDE) e IEE. DMSO é também um dissolvente adequado para compostos como a mitindomida. Ura outro dissolvente adequado para muitos compostos, e especialmente para o IPP, 6 tetrahidrof urano (TIIP) . -12“ 10 15

Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30 62,009 Case 71092/30 29.ÃHH 1990

A solução é então opcionalraeate diluída com uni não-dissolvente que não cause a precipitação do composto» 0 não--dissolvente causa uma maior dispersão das moléculas dissolvidas do composto na fase líquida. Uma diluição maior da solução com não-dissolvente produz partículas maiores, e uma menor diluição da solução com não-dissolvente produz partículas mais pequenas» 0 não-dissolvente não deve precipitar o composto quando é adicionado à solução» Álcoois aliíáticos baixos, tal como o etanol, são dissolvente eficazes para as soluções de IBS e IEE em B’f39. Para os ésteres de etilo do ácido triiodobenzéieo, as proporções de não-dissolvente por dissolvente numa razão de 2 ou mais de 2 podem produzir partículas de tamanho entre 1 e 3 microns (dependendo de outros parâmetros); e razões menores do que 2 podem produzir partículas sub-micron, pelo menos quando aplicadas a soluções de B’;S9 diluídas com etanol. Para precipitar o composto da solução num tamanho de partícula desejado, prepara-se uma solução de um agente tensioaetivo em quantidade suficiente para realizar a precipitação completa do composto e para estabilizar a suspensão resultante de partículas do composto contra a sua agregação. 0 agente tensioacti-vo proporciona a estabilização contra a agregação, enquanto um a— gente precipitador adequado causa a precipitação do composto» A prej-sença de solução extra de agente tensioaetivo é aconselhável para assegurar a estabilização, para que as partículas precipitadas suspensas em líquido não se agreguem, formando aglomerados de um tamanho impropriamente grande. Se bem que os agentes tensiòactivos sejam utilizados na maioria dos casos, alguns compostos parecem forj-mar partículas estáveis substancialmente não-agregadas sem a utilização de agentes tensioaetivos. Os exemplos desses compostos não--agregativos são certos complexos de heparina. Pensa-se que partículas com uma carga de su- -13- 35 1 29JG0.Í99D, Uá 5 10 02.609 Case 71092/39 perfície relativamente elevada são susceptíveis de exigir um agente tensioactivo na solução de precipitação. A earga de superfície de uma partícula é por vezes referida como o seu potencial zeta, uma medida de earga que diminui com o afastamento. Pode haver um potencial zeta inicial acima do qual nenhum agente tensioactivo é necessário, mas abaixo do qual· o agente tensioactivo é necessário para eVitar que as partículas de precipitação se agreguem. 0 potencial zeta está direetamente correlacionado com a polaridade ou earga líquida de um composto. Assim, a necessidade de agente de precipitação na solução de precipitação pode ser privisível a partir do grau de earga ou polaridade do composto utilizado no método da invenção. Por exemplo, os complexos de heparina são altamente carregados e formam partículas não-agregadas estáveis quando precipitados com água. 15

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Em geral, uma teoria assim apesar dos métodos empíricos será suficiente; ou seja, uma precipitação deve, em primeiro lugar, ser realizada com água, e se a agregação ocorrer, então uma precipitação com a presença de agente tensioactivo é indicada. Ps agentes tensioactivos são escolhidos pela sua compatibilidade com o composto e pela sua capacidade para estabilizar ubml. suspensão de partículas do composto* Para trabalhar com os medicamentos I3E e IDE, uma solução de 5/; de polivinil pirrolidona (C-30] , 0.1/ de polivinil pirrolidona (015), ou 0.1/ de seroalbuoina humana, é preferível. Também se podem utilizar 9.1/ de plurénio F-68, £?oloxamero 138, um poli (oxietileno-co-oxipropileno) polímero 3 » 9.33/ de gelatina, 0.33/ de gelatina mais 0.6/ de "hetastarch", 0.33/ de gelatina mais 0.002/ de glieol de propileno, e 0.33/ de gelatina mais 2/ de sacarose, ou outros agentes tensioactivos conhecidos pelos especialistas na técnica.

Para precipitar partículas do composto nos tamanhos desejados, o líquido de precipitação e a solução são combini, dos, sob condições controladas de temperatura, de razão da taxa de infusão por velocidade de agitação, e de proporção de não-dissol- -14- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 62.009 Case 71092/30 29. \ird

vente por solvente na solução dispersa. De preferência, uma vez infundida com o líquido de precipitação, a solução é agitada. Tal pode efectuar-se por agitação, vibração, pela própria infusão e por outras técnicas conhecidas pelos especializados na técnica. Este efeito pode também ser conseguido combinando um fluso de líquido de precipitação com um fluxo da solução. A precipitação do composto oeorreèxotermica-raente, aquecendo a solução e a suspensão resultante. A temperatura da solução e de suspensão resultante é controlada para alcançar o tamanho de partícula de precipitado que é desejado. Temperaturas de solução mais elevadas durante a precipitação produzem partículas mais largas, e temperaturas mais baixas de solução durante a precipitação produzem partículas mais pequenas. Visto que muitos compostos são menos solúveis a temperaturas baixas, é, em geral, preferível conduzir a infusão do líquido de precipitação a uma baixa temperatura para maximizar a produção. 0 limite mais baixo de temperatura no qual a precipitação pode ser conduzida está, é claro, dependente do ponto de congelação do dissolvente, do líquido de precipitação, assim corno das considerações económicas. Também, as velocidades de infusão mais rápidas a uma velocidade de agitação constante de solução orgânica produzem partículas mais pequenas, e velocidades de infusão mais lentas produzem partículas maiores. As Figuras 3 a 5 mostram os efeito3 sobre o ta manho das partículas da variação de parâmetros durante a precipitação de IDE de uma solução de DMSO diluída com uma parte de solução para duas partes de etanol, utilizando uma solução aquosa de 5^ de polivinilpirrolidona, a temperaturas e velocidades de infusão diferentes. -15- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.609 Case 71002/30 29. 33¾ A Figura 3 mostra que, quando o volume e a velocidade de agitação da solução de composto orgânico de éster de e-tilo de iodipamida e de dimetilsulfóxido/etanol são aumentadas, a taxa de infusão da solução aquosa de agente tensioactivo tem de ser proporcionalmente aumentada, nos seguintes termos: velocidade de infusão (ml/min.) = 23+0.14 [jroiuÃe (litros) x velocidade de agitação (rpm)]J para produzir partículas de 1 micron de diâmetro a 42 c« A Figura 4 mostra que, a uma razão constante da taxa de infusão por ^velocidade de agitação x volumej , uma subida da temperatura de precipitação produz partículas maiores. A Figura 5 traça 3 pontos desde a linha de tei peratura de 20SC da Figura 3, para a velocidade de infusão do líquido de precipitação dentro da solução orgânica se aproximar da curva segundo a qual são formadas as partículas maiores sob veloci-dado de injecção mais lentas, demonstrando que a uma razão constante de temperaturas por [Velocidade de agitação x volume^ » e tamanho da partícula está inversamente relacionada eom a taxa de infusão do líquido de precipitação. Quando as Figs. 3 e 5 são consideradas eonjuntamente, demonstram elaramente que temperaturas mais elevadas e velocidades de mistura mais lentas produzem partículas maiores, e temperaturas mais baixas e velocidades de mistura mais rápidas produzem partículas mais pequenas. Outro parâmetro que pode ser alterado para afectar o tamanho das partículas é a quantidade de diluição da solução antes que ocorra a precipitação. Quando a precipitação está completa solução extra de agente tensioactivo pode ser adicionada para estabilizar ainda riais as partículas suspensas contra a sua aglomeração. A solução extra pode ser adicionada a una velocidade rápida, visto que, no essencial todo o composto está agora precipitado eia partículas de tamanho uniforme. As partículas precipitadas são prontamonte sspara- -16- 35 02.009 Case TI092/30 29. m 1990.

CtsU-f t / 1 das âo dissolvente para evitar nova dissolução e nova precipitação das partículas eui tamanhos indesejáveis. A centrifugação é um método preferido para realizar a separação (segregação). Outros métodos compreendendo a filtração de membranas, a osmose inversa, e outros 5 conhecidos por quem é especialista na técnica podem ser também utilizadas para remover as substâncias inconvenientes. Imediatamente após a separação das partículas, as partículas são lavadas ou enxaguadas com uma solução salina normal para remover o dissolvente e o agente tonsioaetivo em excesso. Quando se utilize um líquido de 10 precipitação aquoso, uma solução salina normal pode ser utilizada para este fim.

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

As partículas preparadas de acordo cora o método acima delineado podem ser de novo suspensas num veículo de sus-15 pensão apropriado o qual pode ser uma solução aquosa ou não-aquosa, tconforme o que a situação exija. Por exemplo, se as partículas formadas compreendem um composto farmacêutico“para administração parenteral, as partículas são, por fim, de novo suspensas numa solução aquosa tal como água esterilizada. Em outros casos, as partí-20 cuias podeia ser de novo suspensas num agente condutor, como um unguento, um gel, ou agente semelhante. De preferencia, o composto tem a mesma capacidade (grau) de solubilidade no veículo de suspensão que tem no líquido de precipitação. 25 30 0 método da invenção é ilustrado pelos exemplos seguintes, os quais, contudo, não limitam a invenção, como se descreveu acima e como se realçou nas reivindicações.

Os exemplos 1 a 19 são apresentados no Quadro I. 0 composto sólido orgânico foi dissolvido no dissolvente orgânico e depois diluído (excepto onde se indica) pelo não-dissolvente. 0 líquido de precipitação aquoso foi então infundido através de ume agulha, para dentro da solução, a uma dada velocidade, a uma dada temperatura e enquanto era agitado a uma determinada velocidade de agitação. 0 tamanho das partículas obtidas I mostrado para cada e— xetuplo. -17- 35 62.609 Case 71092/30

QUADRO Ia

Exemplo Exemplo 1 2 5 10 15

Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 20 25 30 1. Composto sólido 10 mg 2,2', 4,4',tetra 1.4 mg de composto orgânico hidroxibenzofenona de nitro celulose RS (l/4 seg.) 2. Dissolvente orgânico 0.2 ml de dimetil- 0.2 ml de dimetil- sulfóxido sulfóxido 3. não-dissolvente 0.2 ml de etanol 0.2 ml de etanol (»9JÍ) (eejt) 4. Líquido de precipi- 5 ml de seroalbumina 5 ml de seroalbu- tação aquoso Humana (0.1$) mina humana (O.l#) 5, Velocidade de infu- 2.5 2 são (ml/min.) de lí-quido de precipitação 6. velocidade de agitação (rev./min.) de solução 200 400 7. Temperatura de 202C 202C solução 8. Diâmetro de 0.5 micron 0.5 micron partícula 35 -18-

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 62.609 Case 71092/30 22^3.1990^/ fiJ .1$ 1 Quadro Ib Exemplo vi Exemplo 3 4 5 1. composto sólido 7 mg de nitrocelulo- 10 mg orgânico de pro-gesterona se RS (l/4 seg.) 2. dissolvente orgânico 0.4 ml de dimetil- 0.2 ml de dime- 10 sulfóxido tilsulfóxido 3. não-dissolvente 0.01 ml de isopro- 0.2 ml de etanol panol (99*) 15 4. líquido de precipita- 5 ml de seroalbu- 5 ml de seroalbu- ção aquoso mina humana (0.1$) mina humana (0.1^) 5. velocidade de infusão 2.5 2.5 (ml/min.) de líquido (através de uma de precipitação agulha de calibre 20 (fieira) 18) 6. velocidade de agitação 200 200 (rev./min.) de solução 25 7. temperatura da 20?C 203C solução 8. diâmetro da 0.5 micron 1 micron partícula 30 35 -19-

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 62.609 Case 71092/30 Oftftdro Ic 29.m.tpQ f r ti 1 "hf / / Exemple Exemplo 6 6 1. composto sólido 5240 mg de éster de 10 g de éster de orgânico etilo iosefamato etilo iotalamato 2. dissolvente 60 ml de dimetil- 32 ml de dimetil- orgânico sulfóxido sulfóxido 3. não-dissolvente 20 ml de etanol (99*) 4. líquido de precipitação 400 ml de polivinil- 800 ml de poli- aquoso pirrolidona C-15 vinilpirrolidona (5*) C-15 (5#) 5. velocidade de infusão 3 300 (ml/min.) de líquido de precipitação 6. velocidade de agitação 200 300 (rev./min.) de solução 7. temperatura da 20«C 0-2«C inicial solução 40« C final 8. diâmetro de 1,0 micron 1.0 micron partícula -20- 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.609 Case 71092/30

Quadro Id

Exemplo Exemplo 7 8 1. composto sólido 100 mg de beta-2,3,6- 100 mg de beta-2, orgânico triod-3-de ácido pro- 3,6-triod-3-de á- piónico de dimétilo f*e- eido propiónico d nilo-formamidina de dimétilo fenilo- éster de etilo -formamidina de éster de etilo 2. dissolvente 2.0 ml de dimetilsul- 2.0 ml de dimetil orgânico fóxido sulfóxido 3. não-dissolvente 2.5 ml de etanol 2.5 ml de etanol (99*) W) 4* líquido de precipi- 25 ml de poloxamero 25 ml de seroai- tação aquoso 188 de um poli(oxie- bumina humana tileno-co-oxipropile- (0.1*) no) polímero(Pluori- nico F-68) (0.1$) 5. velocidade de infu- 750 750 são (ml/min.) de lí- quido de precipitação 6. taxa de agitação (rev·/ 650 650 min) de solução 7. temperatura de :; 10SC 10« C solução 8. diâmetro de 0.1 micron 0.1 micron partícula

35

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 62*609 Case 71092/30 Quadro le 2?. 1990¾ Π1-4/ Exemplo Exemplo 9 10 1. composto sólido 100 mg de beta 2,4,6- 120 mg de orgânico de io- -triod-3-dimetilo de éster de etilo dipamida ácido propiónico de fenilo formamidina de éster de etilo 2. dissolvente 2,0 ml de dimetil- 2*0 ml de dimetil- orgânico sulfóxido sulfóxido 3» nSo-di e s o lvente 2*5 ml de etanol 2*5 ml de etanol (99*) (99*) 4. líquido de precipi- 25 ml de polivinil- 5 ml de polivinil- tação aquosa pirrolidona C-15 pirrolidona C-15 (0.1$) (o.l*) 5. velocidade de infusão 750 300 (ml/min.) do líquido de precipitação 6. velocidade de agitação 650 80 (rev./min) de solução 7. temperatura da 10SC 42 C solução 8. diâmetro da partícula 0*1 micron 0,1 micron -22- 62,609 Case 71092/30

Quadro If

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

Exemplo 11 Exemploυ 12 1, composto sólido orgânico 1200 mg de éster de etilo de iodipamida 120 mg de éster de etilo de iodipamida 2, dissolvente orgânico 20 ml de dimetil-sulfóxido 2,0 ml de dimetil-sulfóxido 3, não-dissolvente 25 ml de etanol (99*) 2,5 ml de etanol W) 4. líquido de precipitação aquoso 50 ml de polivinil-pirrolidona C-15 (0.1JÉ) 5,0 ml de polivinil· pirrolidona C-15 (o.l*) 5, velocidade de infusão (ml/min.) do líquido de precipitação 19 2 6, taxa de agitação (rev, min) de solução ./ 190 200 7, temperatura de solução 108C IO® C 8, diâmetro de partícula l * k-.> < » .. ~~ 1,5 micron 1,0 micron

62.609 Case 71092/30 1. composto solido orgânico da 10 2. dissolvente orgânico

Quadro Ig

Exemplo Exemplo 13 14 120 mg de éster de 10 mg de derivado etilo de iodipami- de isopropilpirroli zina (NSC-278214) 2.0 ml de dáffletil- 0.4 ml de dimetil-sulfóxido sulféxido 3. não-dissolvente 2.5 ml de etanol 15

Mod. 71 10000 ex. · 89/07 20 25 30 4, líquido de precipitação aquoso 25 ml de polif oxie-ei.5 ml de seroalbumi* tileno-co-pxipropi- na humana (0.1$) leno)polímero, po-loxamero 188(Pluró-nico F-65) (0.1$) 5. velocidade de infusão (ml/min.) de líquido de precipitação 750 20 6. velocidade de agitação 700 300 (rev./min) de solução 7, temperatura de 0-C 17SC solução 0.1 micron 0.5 micron 8. diâmetro de partícula 35 -24-

Mod. 71 -10000βχ. - 89/07 62.609 Case 71092/30 Quadro Ih 29. mm? . íi ! rt Exemplo 15 Exemplo 16 1. composto sólido orgânico 10 mg de derivado de i sopropi lpireolizina (NSC-278214) 10 mg de derivado de isopropilpirrolizina (NSC-278214) 2. dissolvente orgânico 0*4ml de Ν,Ν'-dime-til acetamida 0.4 ml de dimetil-sulfóxido 3. não-dissolvente — 0.2 ml de etanol (99J6) 4. líquido de precipitação aquoso 20 ml de seroalbu-mina humana (0.1$) 20 ml de seroalbumi-na humana (0.1$) 5. velocidade de infusão (ml/min.) de líquido de precipitação 38 100 6. velocidade de agitação (rev./min)de solução 50 200 7· temperatura de solução 02 C 02C 8* Diâmetro de partícula 0.5 micron 0.1 micron -25- 1 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 5 10 15 62.009 Case 71092/30 Quadro li 29. AGai990nf (, rtl i * . í Exemplo Exemplo 17 18 1. Composto sólido l*5mg* de lt2diamino- 10 mg N-(trifluoro· orgânico ciclohexano de mali- acetilo)de valerati nato de platina (li) 14 de adriomicina 2. Dissolvente 0.05 ml de fenol 0.2 ml de dimetil- orgânico sulfóxido 3. não dissolvente 0.45 ml de m-amino- 0.2 ml de etanol fenol e 0.25 ml de (99$) etanol (99$) 4. líquido de preci· - 5 ml de seroalbumi- 5 ml de seroalbumi pitação aquoso na humana (0.1$) na humana (0.1$) 5. velocidade de in· 5 2.5 fusão (ml/min.)de líquido de precipitação 6« velocidade de agi- 200 200 tação (rev./min)de solução 7. temperatura de 208C 20®C solução 8. diâmetro de 0.1 micron 1.0 micron partícula

35 62.609

Case 71092/30

·#/

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 1 Quadro I.i Exemplo Exemplo 5 19 20 1. composto sólido 200 mg de complexo de 10 mg de composto orgânico cloreto de heparina- orgânico (ver lis -benzalconina ta) 10 2. dissolvente 10 ml de 0.2 ml de dimetil orgânico isopropanol sulfóxido 3. não-dissolvente 0.2 ml etanol (99-0 15 4. líquido de precipi· - 200 ml de água 5 ml de seroalbu- tação aquoso mina humana(0.1^) 5. velocidade de in- 3.7 2.5 fusão (ml/min.)de 20 líquido de precipitação 25 6. velocidade de agi-taç3o(rev*/min) de solução 300 250 7. temperatura de solução 202C 202C 8. diâmetro de 0.5 micron 1.0 micron 30 partícula noretisterona^ ácido acetilsalicílico, vafarin.

1 5 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 62.609 Case 71092/30 complexo de cloreto de amónio de heparina-tridodecilo metilo, sulfametoxazol, cefialexina, acetato de prednisolono, diazepam, clonazepam, metidona, naloxona, disulfiram, mercaptopurina, digitoxina| primaquina, mefloquina, atropina, escopolamina, tiazida, furosemida, propanalol, metacrilato de metilo, poli metacrilato de metilo, 5-fluorodeoxiuridina, arabinosida de citosina, aciclovir, levonorgestrel

Os exemplos 1 a 19 mostram como o processo pode ser utilizado para produzir dispersões aquosas de uma grande variedade de compostos que possuem uma solubilidade aquosa baixa e 30 para os quais o tamanho de partícula pode ser controlado com uma precisão e previsibilidade substancial. As condições poderiam ser alteradas de composto para composto,de acordo com a invenção,para optimizar os resultados. Isto pode compreender,em alguns casos,a modificação química do composto para se alcançar o grau de solubi-35 lidade desejado. -28- 1 62.609

Case 71002/30

Devido à gama de exemplos apresentados ante-riormente, seria razoável, para os especializados na técnica, esperar que muitos outros compostos tivessem um modo similar de comportamento (ou de reaceão)· 5

0 exemplo 20 é também apresentado no Quadro 1«’ Este exemplo deveria ser realizado da mesma forma que os exemplos 1 a 19, e produziria partículas dos compostos da lista cabendo no escopo da invenção. 10 15

Mod. 71-10000 ex.-89/07 20

Os exemplos 21 a 28 são apresentados no Quadre II. Em cada exemplo, a quantidade referida de éster de etilo de io-dipamida foi dissolvida no volume dado de dimetil sulféxido, e depois diluída com o volume dado de etanol. 0 líquido de precipitação aquoso foi preparado de polivinilpirrièlicbona, e seguidamente infun*· lido, λ velocidade de infusão dada, através de uma agulha cora o calibre referido, para dentro da solução enquanto a solução era agitada à velocidade de agitação dada. Λ precipitação foi conduzida no recipiente dado à temperatura apontada. Após a precipitação, a quantidade dada de salina foi adicionada para estabilizar mais a dispersão. Em cada exemplo, o diâmetro médio de partícula era de cerca de 1.9 micron e substaneialmente uniforme. 25 30 -29- 62.609 Case 7X092/30 29Λ0αΐ99(£| nvU. 17/tf WJlif

Quadro lia

Parâmetros para precipitação de partículas de éster de etilo de iodi· pamida

Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 5 Exemplo 21 Exemplo 22 Exemplo 23 Matéria 0.5 gm 1 gm 2 gm éster de etilo de iodipamida (60 mg/ml) 10 ml 20 ml 40 ml 10 etanol (99$) 12.5 ml 25 ml 50 ml polivinil pirro-lidona 25 ml 50 ml 100 ml 15 0.9$ de salina 15 ml 30 ml 60 ml velocidade de agitação 125 rpm 190 rpm 300 rpm 20 temperatura 4SC 4SC 4sc velocidade de infusão 11 ml/min 19 ml/min 30 ml/min espessura da 25 agulha de infusão 19 g 19 g 19 g comprimentos S.B. 1.5M 1.5" 1.5" diâmetro do recipiente 2*38" 2.38" 2.38" 30 recipiente [capacidade) 250 ml 250 ml 250 ml frasco de frasco de interrupção de 35 polipropileno polipropileno propileno(per- cursor de pro- pi leno) -30-

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 62*609 Case 71092/30 29JG0.1990rv h 1 Ouadro Ilb Parâmetros precipitação de partículas de éster de etilo de iodi·· pamida 5 Exemplo 24 Exemplo 25 Exemplo 26 Matéria 3*5 gm 5 gm 10 gm éster de etilo de iodi- pamida (60 mg/ml) 70 ml 100 ml 200 ml 10 etanol (99$) 87,5 ml 125 ml 250 ml polivinil- pirrolidona 175 ml 250 ml 500 ml 15 0*9$ de salina 105 ml 150 ml 300 ml velocidade de agitação 330 rpm 200 rpm 300 rpm temperatura MW — 20 taxa de infusão 45 ml/min 60 ml/min 85 ml/min espessura de agulha de infusão 19 g 18 g 18 g comprimento S.B*1 1.88” 2.75” 2.75" 25 diâmetro do recipiente 3.38” 5.0" 5.0" recipiente 1,000 ml 2,000 ml 2,000 ml copo copo copo 30 béquer béquer 35 -31- 62.609 Case 71092/30 29. AG11290 1 Quadro IIc

Parâmetros para precipitação de partícula^ de éster de etilo de iodi-pamida

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

Exemplo 27 Exemplo 28 Matéria 20 gm 40 gm éster de etilo de iodi- pamida (60 mg/ml) 400 ml 800 ml etanol (99^) 500 ml 1,000 ml polivinilpirro- lidona 1,000 ml 2,000 ml 0.9J6 de salina 600 ml 1,200 ml velocidade de agitação 175 rpm 210 rpm temperatura — taxa de infusão 120 ml/min 175 ml/min espessura da agulha de infusão 16 g 16 g comprimento S.B. 3.25” 3.25" diâmetro do recipiente 8.6" 8.6" recipiente 9L 9 L Recipiente Recipiente Bélico Bellco

35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 20 25 30 62*609 Gase 71092/30 ?9 AGO. 1990 ti •0.1990 Λ/0,3 EXEUPLO 29 ?BEPAEÂÇÂ9 DE PARTÍCULAS DE fiSTSTÍ 33 ETILO DS 1ODIPAMEDA PARA AOMIUISTUAGÃO A UU PAOIETTE* As partículas de éster de etilo de iodip&mida (IDE) cow um tamanho de cerca de 1 micron podem ser preparadas para administração a ura paciente. IDE I o éster,íinsolúvel na água, de etilo de iodipamida, um composto radiopaco solúvel em água, utilizado clinicamente para exame radiográfieo da vesícula biliar. A síntese de éster de etilo de iodipamida é conhecida da técnica (poi exemplo, esterificação por álcool e ©eido ou. pela reacção Schotten--Bauman). IDE é apenas minimamente solúvel em água (10 U) e pode ser precipitado facilmente da mistura dissolvente de eta-· nol/dimetilsulfóxido (DMSO). Contudo, a adição simples (pura) de á-gua a esta solução resulta em partículas de IDE com contornos (per-· fis) extremamente irregulares; estas partículas variam em tamanho desde menos de um micron a menos de 300 microns em diâmetro* A vista dos problemas, de que os contornos irregulares poderiam danificar as células vasculares endoteliais e promover a sua agregação, í de que as partículas grandes poderiam originar uma embolia pulmonar, o método desta invenção proporciona um procedimento mais refinado para controlar o tamanho e a fornia das partículas. Processo de Precipitação de Partículas. Os métodos físicos para modificar e controlar o tamanho das partículas, tais como moagem das massas esferoidais (das esferas), trituração ou "sonificação”, resultam, em preparações cora uma gama muito ampla de diâmetros de partículas. Estes métodos são comummente utilizados para eliminar partículas grandes (maiores 4tte 4 a 5 microns), as quais podiam provocar embolias nos vasos capilares pulmonares; mas, geralmente, algumas partículas de tamanho submicron (inferior ao micron) são também produzidas; verificou-se que estas partículas muito pequenas são mais tóxicas do SO ií*~ 35 10 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.009 Case 71002/30 29. AGO. il. mim ' ’T> que as partículas de 1 a 2 mierons, possivelmente devido á ligação de proteínas aumentada resultante da área de superfície muito maior inerente às partículas de diâmetros menores, ou possivelmente devi-' do ã absorção excessiva pelas células da medula óssea» Um processo de precipitação química para produzir partículas de um dado tamanho foi desenvolvido para evitar estes problemas. Ao adicionar uma solução aquosa de polivimlpirro-lidona, a velocidades ® temperaturas controladas, ao IDE dissolvido num dissolvente de etanol/dimetilsulfóxido, podem produzir-se partículas amorfas, aparentemente esféricas, com uma distribuição de tamanho extreaamente estreita. Para uma preparação de partículas com um diâmetro médio de 1 micron, a gama total de diâmetros de partículas é de 0.4 a 2.0 mierons, com 90 por cento das partículas compreendidas num tamanho entre 9.5 e 1.5 mierons, como se determinou ao microscópio. Ao controlar cuidadosamente os parâmetros de precipitação, podem ser produzidas preparações de partículas demonstrando diâmetros médios diferentes, mas com uma diferença sirai· larmente pequena de diâmetros, As partículas de IDE produzidas utilizando es ta metodologia são estáveis em todo o sangue, eoa uma pequena teu-dSneia aparente para a agregação. Quando suspensas em todo o sangue, não há essencialmente tendência para as partículas de IDE de 1 micron se agregarem entre si ou com elementos formados do sangue As pnrtíeulas de IDE tâm contornos suaves. EXEMPLO 30 PREPADAÇÃO DE PARTÍCULAS DE TAMANHO UNIEQIíME _DE COMPOSTOS IMODOlUICOS_ Uma solução de 10,¾ de hexahidrato de cloreto de alumínio {â1C1o*6Ho0) foi preparada adicionando 1 grama deste -34- 35 1 02,009

Case 71092/30 composto a 10 ml de 99$ de etanol. Esta mistura foi aquecida para aproximadamente 509C, ate que todo o ÂlCl^.GllLO esteja substancial" mente dissolvido, A solução foi então deixada a arrefecer para a temperatura ambiente. Subsequentemente, 5 ml de acetona são adicionados a 2.5 ml de solução de etanol/AlCl9,6I!o0 num copo bóquer de 25 ml e arrefecidos para 4-SC. Esta solução é rapidamente agitada utilizando um agitador magnético.

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 A seguir, 5 ml de 0,5$ de poliviniIpirrolido-na aquosa (PVP) são infundidos para dentro da solução, a um plí 5 e a uma \’elocidade de 114 ml/minuto. Imediatamente após a infusão, a solução torna-se esbatida, enquanto as partículas de ΑΐϋΙ^,βΙ^Ο são formadas. 0 exame a um microscópio (400 ><) revela a presença de partículas pequenas esféricas monodispersas. A suspensão ó então ”cen-trifugada" a 10,000 RPM durante 15 minutos, e a bolinha é de novo suspensa una solução aquosa de 0.1$ de PVP/0,9$ XaCl. A analise de dispersão de raio desta suspensão revela um diâmetro médio de partícula de 285 nm. EKEMPLO 31 PREPARAÇÃO BE PARTÍCULAS BE TAMAHHO UMIPORME _NUM MEIO MÃO-AQUOSO_ 25

Mitindomide, um produto farmacêutico projecta-do para administração parenteral, tem uma solubilidade em água de 70 ug/ml à temperatura ambiente. Embora, normalmente isto seja considerado como ser insolúvel em água, encontramos uma significativa perda de produção quando o precipitamos e lavámos com uma solução aquosa. A solubilidade de mitindomide em etanol absoluto é menor do que 4 ug/ml à temperatura ambiente. Esta diferença de solubilidade entre água e etanol, embora pequena, é significativa quando se está preocupado com as quantidades manufacturadas. Por isso, um processo foi desenvolvido para preparar partículas de mitindomide em etanol, A suspensão final é preparada num meio aquoso. Contudo, a maior par- -35- 35 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 02.609 Case 71092/30 W.MM990 f , ’/ te da preparação envolve dissolventes não-aquosos* Uma solução de mitindomida de 30 mg/ml m ])M3(> é preparada e filtrada através de um filtro do nilon de 0.2 micron, imediat.amente antes de ser utilizada. Uma solução de polivinilpir-rolidona (PVP), de 1/ (peso/volume), em 99/ de etanol é preparada e filtrada através de um filtro de 0.2 micron, imediatamente antes de ser utilizada. As partículas de mitindomida são preparadas misturando a solução de 1/ de PVP/etanol, a uma taxa de seis (δ) li-tros/minuto, com a solução de mitindomida/DMSO, a uma taxa de 259 ml/ninuto e uma temperatura de 08C. Após 90 minutos de nova circulação a esta temperatura, a análise de dispersão por raio laser revela um diâmetro médio de partícula de aproximadamente 400 nm. Nesta fase, a suspensão pode ser transferida para uma garrafa de 500 ml, para armazenagem a -209C, até que outro processamento seja desejado ou se possa prosseguir directamen-te para os processos seguintes. Antes da utilização, a suspensão deve ser lavada para remover o DlíSO. Isto é conseguido por centrifugação, filtragem ou por quaisquer outros meios conhecidos pelos especializados na técnica. 9 fluido de lavagem pode ser água. Contudo, para maximizar a produção, é preferível lavar-se com 99/ de etanol. Após a lavagem, as partículas podem ser de no-· vo suspensas em etanol e armazenadas a -2090. Quando a suspensão está para ser preparada na forma final, a suspensão é eentrifugada e as partículas de miiiudo-adda separadas (segregadas) são de novo suspensas numa solução aqut sa de PVP. Uste veículo de suspensão pode conter outros aditivos; tais como compensadores, conservantes (ou protectores), ou outros oxciiiientes que possam ser julgados necessários. A suspensão "concentrada" resultante é então liofilizada (revertida) para remover o -30- 35

Claims (3)

10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 32.600Caso TI092/30

etauol e a maior parte da água. 0 liófilo pode ser reconstituído pela adição de água esterilizada, mesmo antes de ser utilizado. Os exemplos acima apresentados não pretendem ser exclusivos. Muitas outras variações da presente invenção seriaiji óbvias para os especializados na técnica, e são consideradas como estando incluídas dentro do escopo das reivindicações em apêndice* REIVINDICAÇÕES 1-* Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes fases: a) preparação de uma solução do composto sólido num dissolvente apropriado para o composto; b) infusão de tun líquido de precipitação não-aquoso na solução, a uma temperatura compreendida entre cerca de -505C e 1QQ'! C numa velocidade de infusão de cerca de 0.01 ml por minuto a cerca de 3.000 ml por minuto por unidade de volume (centímetro cúbico' de 50 ml de solução, possuindo o composto sólido uma solubilidade essencialmente baixa no líquido de precipitação, sendo o dissolveu·}· te miscível no líquido da precipitação, de modo a poder originar una suspensão do composto sólido amorfo não cristalino, preeipitadi na forma de partícula substaneialmente não-agregadas de um tamanho uniforme, e seleccionado de entre uma gama de diâmetro de partícula que vai até cerca de 10 microns, estando o tamanho da partícula dircctameuíe relacionado com a temperatura da solução durante a precipitação e inversamente relacionada com a velocidade de infusão;o d) separação das partículas do dissolvente e a lavagen num líquido apropriado de limpeza (purificador) substaneialmente não-aquoso, tendo essencialmente as referidas partículas uma Baixa solubilidade no referido líquido purificador* 22·,*» Processo para a obtenção de partículas du tamanho uniforme de um composto sólido,de acordo cora a reivindica- •37- 35 1 62.609

Case 71092/30 çâo 1, caracterizado pelo facto de o líquido de precipitação adicic nal ser adicionado à suspensão antes de as partículas serem separa* das.

33.- Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo facto das partículas serem separadas por centrifugação, filtragem de membrana ou osmose reversa (inversa)· Processo para a obtenção de partículas de 10 tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto do líquido purificador ser o mesmo que o líquido de precipitação. Mod. 71 -10000 βχ. - 89/07 5S«i- processo para a obtenção de partículas de 15 tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto do líquido de precipitação ser uma solução de agente tensioactivo. 20 25 30 6»·^ Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto de a solução ser preparada de modo a que a concentração do composto sólido esteja perto do seu limite de solubilidade no dissolvente. 7S.- Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dissolvente ser um dissolvente orgânico seleccionado de entre o grupo que consiste em sulfóxido di metílico, formamida dimetilica (dimetilformamida). acetamida dime-tilica N.N. fenol, isopropanol. etanol e tetrahidrofurano.

85.-- Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto do líquido de precipitação ser infundido dentro de um fluxo da solução. “38— 62.600 Case 71092/30 9&.- Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender, ainda, antes da fase (b), a fase de redução do potencial zeta (electrocimético) do composto sólido e a utilização do potencial zeta para seleccionar um agente tensioactivo, para determinar a quantidade de agente ten-sioactivo no líquido de precipitação, o que ó exigido de modo a evj tar a agregação de partículas· 10$·- Processo para a obtenção de partículas de tamanho uniforme de um composto sólido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto das partículas serem de novo suspensas num líquido de suspensão, o que ó aceitável do ponto de vista farmacêutico para a injecção num paciente· Lisboa, „ ,orn Por THE UNIYERSITY 0P BOCHESTER

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