JPS62223113A

JPS62223113A - 歯周病治療剤

Info

Publication number: JPS62223113A
Application number: JP61067811A
Authority: JP
Inventors: Seiji Azuma; 清次東; Shigeru Kametaka; 亀高　茂; Katsuhiko Morizaki; 森崎　克彦; Shinichi Hayashi; 林　信一
Original assignee: ROOTO SEIYAKU KK; Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: ROOTO SEIYAKU KK; Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-03-25
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1987-10-01
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: EP0241179A1; US4981693A; AU7061587A; DE3774468D1; CA1290695C; JPH0759496B2; EP0241179B1; AU600935B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は歯周病治療剤に関し、さらに詳しくは、歯周病
の進行に伴う病巣部位のｐＨ変化に対応して治療有効成
分を放出する様、薬物の放出かコントロールされた歯周
ポケットまたは歯周部位に適用するための歯周病治療剤
に関する。

発明の背景歯周病とは、歯周組織における炎症性疾患の総称であり
、病状の進行度や患者の年令等に応じて現れる様々な病
態を含むものであって、未だ、明確な分類はなされてい
ない。

一般に歯肉辺縁から深部の歯槽骨に波及する炎症性の疾
患の形をとり、その進行に応じ、炎症か歯肉部分に限定
される歯肉炎と歯槽骨にまで達して、慢性化している歯
周炎とに大別されている。

その他、若年性歯周炎、急性潰瘍性歯周炎など特殊な歯
周病ら存在する。

これらのうち、歯周炎は、かっては、歯ＷＩ膿漏症と呼
ばれたように、歯肉の炎症、歯周ポケットの生成と成長
、歯周ポケットからの出血、排膿を主症状とし、歯槽骨
吸収を経て、やがて歯の動揺から、脱落に至る疾患であ
る。

これら歯周病の病因については、現在では、局所、特に
、歯周ポケットのプラーク中に棲息する細菌による一種
の細菌感染症であるということで研究者の意見は一致し
ている。

歯周病の進行に伴う病巣部位の浸出液のｐＨに着目ずろ
と、浸出液ｐＩ（は、正常時で６５、炎症性て７６とな
り、炎症の進行に伴う浸出液ｐ　Ｉ−（の上昇がみられ
ろ。、従来技術従来、歯周病の治療には、プラーク、特に歯肉縁下歯周
ポケット内のプラークや歯石の徹底的な除去を目的とす
るスケーリング、ルートプレーニンク、歯周ポケットの
消失を目的とする歯肉切除、あるいは、炎症組織の除去
を目的とする外科的掻上などが行なわｉｔある程度の効
果を」二げている。

薬物療法としては、殺菌剤、抗炎症剤、プラーク溶解剤
、止血剤、等の薬剤が用いられ、内服あるいは歯磨剤、
軟膏等のマツサージ剤として、使用されている。

しかし、これらは、いずれも歯周病の有効な治療剤とは
言い難い。即ち、内服剤においては、病巣である歯周部
位への選択的な薬物移行が困難であり、歯磨、マツサー
ジ剤においても、歯肉縁下プラークをコントロールする
ことは困難である。

近年、従来の薬物療法では困難とされている歯肉縁下プ
ラークのコントロール及び炎症の治療を目的として、薬
物と高分子からなるストリップスを直接病巣に投与し、
選択的に病巣部位へ薬物を到達させることによって従来
の薬物療法に比較してより有効な治療が行える様になっ
た。

例えば、ホＯ−・７　フィバ−（ｈｏｌｌｏｗ　ｆｉｂ
ｅｒ）に殺菌剤を含有させ、歯周部位に埋入する方法〔
グノドソン（Ｊ、　Ｍ、　Ｇｏｏｄｓｏｎ）イ也、ジャ
ーナル−才ブ・クリニカル・ペリオドントロジイ（Ｊ　
、Ｃ１１ｎｉｃａｌ。

Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）１９７９　：６　：８
３−９２　）、ポリエチルメタアクリレートなどの不溶
性高分子と殺菌剤からなるストリップスを歯周ポケット
に挿入する方法〔アラディ（Ｍ　、　Ａ　ｄｄｙ）他、
ジャーナル・オブ・ペリオドンタル（Ｊ　、ｐｅｒｉｏ
ｄｏｎｔａｌ）、１１月号６９３（１９８２））水溶性
高分子と薬物からなるストリップスを歯周ポケット等に
挿入する方法（公開昭５１−２２２４．０６）等が報告
されている。

しかしながらこれら従来からの製剤は、病状の進行また
は好転とは無関係に薬物を放・”ｊし続けるいわゆる徐
放性製剤であり、症状に応じたｌＬ１療を行うには、常
に注意深く投与を調節しなければならなかった。従って
、病状に応じて有効成分の放出を調節し得ろ製剤が開発
されれば、より適格な治療を施すことができると期待さ
れる。

２Ｕ男−の目的および構ズ本発明者らは、炎症の通行に伴って歯肉溝浸出液のｐ　
Ｌ（値が高くなり、一方、炎症の軽減と共に該１）　Ｉ
−１値が低くなるという点に着目し、　ｐＬＩ値の変化
に応じて有効成分の放出率が変化する製剤を開発すれば
上記の目的を達成し得ると考え鋭意研究を重ねた結果、
［）Ｈ４，０〜７６の水に溶解する高分子と有効成分を
混合、成形することにより、かかる製剤を製造し得るこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、ｐＨ４、０〜７．６の水に溶解し得る高
分子に、１顎周病の治療に有効な物質を混合、成形した
歯周病治療剤を提供するものである。さらに詳しくは、
本発明は、　ｐＩ（４，０〜７．６の水に溶解する高分
子と有効成分を、所望により、１種またはそれ以上の通
常使用されている基剤と共にシート状、フィルム状、棒
状、ゲル状、軟膏状に製剤化してなる、歯周ポケットま
たは歯周部位に挿入、注入、貼布または塗布して用いる
ｆこめの歯周病治療剤を提供する乙のである。

本発明に用いるのに適した、ｐｌ（４、０〜７．６の水
に溶解性の高分子としては、例えばメヂルアクリレート
・メタアクリル酸コポリマー、メチルアクリレート・メ
タアクリル酸オクチルアクリレートコポリマー、エチル
アクリレート・メタアクリル酸コポリマー、メチルアク
リレート・メタアクリル酸メチルメタアクリレートコボ
リマー、メチルメタアクリレート・メタアクリル酸コポ
リマーなとのアクリル酸・メタアクリル酸らしくは、そ
れらのエステルからなる共重合体、セルロース・アセテ
ート・フタレート、セルロース・アセテート・サクシネ
ート、セルロース・アセテート・マレエート、スターチ
・アセテート・フタレート、アミロース・アセテート・
フタレート、メチルセルロース・フタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース・フタレート、ヒドロキソ
エチル・エチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース・アセテート・サクシネートな
どの多糖類アセテート、アルキル化多糖類、多糖類サク
シネートらしくはヒドロキシアルキル化多糖類の打機二
塩基酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースな
どのカルボキシアルキル化多糖類のアルキルエーテル、
およびポリビニルアルコール・フタレート、ポリビニル
・アセテート・フタレート、ポリビニルアセクール・フ
タレート、ポリビニルブチレート・フタレートなどのポ
リビニルアルコール、ポリヒニルアセテ−１・もしくは
ポリビニルアセクールの有機二塩基酸エステルが挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

これらの高分子は、Ｉ）Ｈ４，０〜７．６の範囲で水溶
性を示す様にその溶解開始ｐ）ｌを任意に設定し得るの
で、この様に調節した高分子に有効成分を含有せしめる
ことにより、所望のｐＨで有効成分を放出することので
きる放出制御製剤を得ることができる。さらに、溶解開
始ｐＨが異なる２種らしくはそれ以上の高分子を組み合
わせて用いることにより、様々な使用目的に応じた放出
制御製剤を得ることができる。

本発明の製剤に用いられる有効成分としては、歯周病の
治療または予防に有効な物質であればいずれでも良く、
例えば、クロルヘキシジン、プロティン銀、ヨードグリ
セリン、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチ
ルピリジウムなどの殺菌剤、アンピシリン、テトラサイ
クリン、ベンジルペニシリン、クリンダマイシン、セフ
ァレキンン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール
、硫酸フラジオマイシンなどの抗菌作用を有する薬物、
イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メ
フェナム酸、アンチピリン、プラノプロフェン、イブフ
ェナック、塩酸チアラミド、プレドニゾロン、デキサメ
タシン、トリアムシノロンアセト二ド、プロスタグラン
ジンなどの抗炎症剤、デキストラナーゼ、プロテアーゼ
、アミラーゼなどのプラーク溶解作用を有する物質、ゴ
ミシ、阿仙薬等の生薬抽出物由来のコラゲナーゼ阻害物
質、塩酸テトラカイン、アミノ安息香酸エチルなとの局
所麻酔作用を有する物質、マレイン酸りロルフエラミン
、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、並びにト
ラネキサム酸などの止血剤からなる群から１またはそれ
以」二を選択することができる。

こ、１１．らの物質を有効成分とする本発明の製剤を製
造するには、■またはそれ以上の上記の物質と、所望の
溶解開始ｐｌ（を有する、前記の１またはそれ以上の高
分子とを一緒にして、フィルム状、シート状または棒状
の、歯周ポケットまたは歯周部位に通用可能な剤形に製
剤化する。あるいは、水溶性高分子と、ｐＨ４〜７．６
で水溶性を示す高分子とを、通常の基剤を用いて２層ま
たはそれ以上の届からなるラミネートフィルム状、もし
くはシート状の所望の剤形に製剤化してもよい。この場
合、有効成分は任意の層に含ませることができる。

さらには、有効成分とｐＨ４，０〜７．６で溶解する高
分子とからなる固体粒子を、ゲル基剤または軟膏基剤に
分散させ、ゲル状または軟膏状の半固形製剤としてもよ
い。この場合も、有効成分は固体粒子のみならず基剤に
も含有させることができる。

これら製剤の大きさは、疾但の程度及び投与部位に応じ
て、適宜変えることが可能であるが、通常、フィルム状
およびシート状の製剤の場合、厚み０．１〜０．５ｍｍ
、幅０　、５〜３　、０　ｍｍ、長さ１０〜５０　ｍｍ
％枠状製剤の場合、直径０．５〜１．５ｍｍ、長さ１０
〜５０ｍｍであることが好ましい。これらを適用部位の
大きさ、深さに合わせて、切り、患部に挿入または貼布
する。また、ゲル状、軟膏状製剤の場合には、シリレン
等を用いて患部に注入あるいは貼布して用いる。

なお、これらの製剤の製造において、必要ならば可塑剤
、保存剤、安定化剤、ｐＨ１ｌｌ整剤、滑沢剤、保湿剤
、矯味矯臭剤等を使用することもてきる。さらに、必要
に応じて滅菌操作を行うことらある。

以下、実施例を挙げ、本発明をさらにｘｆ、シ＜説明ず
ろ。

実施例１メタアクリル酸メ、タアクリル酸メチルエステルコポリ
マー（モル比ｌ１ｌ）３０部、メタアクリル酸メタアク
リル酸メチルエステルコポリマー（モル比１　：２）５
０部をエタノール１０００部に溶解し、これにトリアセ
チン２０部、テトラサイクリン１０部を溶解らしくは分
散し、テフロン容器に厚みが均一になる様に流延して４
０°Ｃで乾燥し、厚みが３００μのフィルム状製剤を得
た。

実施例２実施例１てニー］製したフィルム状製剤を、粉砕して平
均粒径７０μの粉末とし、この粉末４０部とプラスチベ
ース３０部、ヒドロキンプロピルセルロース３０部を混
和して、軟膏状製剤を得た。

実施例３カルボキシメチルエチルセルロース７０部、トリアセチ
ン３０部、テトラサイクリン５部を均一に混和した。こ
れに少量のエタノールを加えて練合し、押し出し法にて
棒状に成形し、乾燥して直径１．０ｍｍの棒状製剤を得
た。

実施例４ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート　（サクンノイル５５％、アセチルＩＯ２９％、
メトキンル２３．９％、ヒドロキノプロポキシル７．３
％）８０部をエタノール１０００部に溶解し、これに、
トリアセチン２０部、ブレドＥゾロン３部を溶解し、こ
れをテフロン容器に厚みが均一になる様に流延して風乾
し、厚み１５０μのフィルムを調製した。

次いで、プルラン８０部、ポリエチレングリコール４０
０　２０部、塩酸クロルヘキソジン２部を水１ｏｏｏｉ
に溶解、もしくは分散させ、ＨＣ夕でｐＨ５，０に調節
した後、上記のフィルム上に厚みが均一となる様に流延
し、風乾して、２層構造の７み３００μのフィルムを調
製した。

発明の効果本発明製剤の薬物放出におけるコン１ロール効果を検討
した。

実験例１溶解開始ｐＩ−（がｐＨ６、０および７．０であるメタ
アクリル酸メチルメタアクリル酸コポリマーに薬物を含
有させたフィルム製剤を調製し、それぞれのフィルムか
らの放出をｐＨ６、５〜７６の範囲で評価した。

比較対照として、ヒドロギンプロピルセルロースと薬物
からなるフィルムを調製し、同様の条件下で放出を評価
した。

実験方法（１）フィルムの調製（ａ）　Ｉ）Ｈ６、０で溶解するメタアクリル酸メタア
クリル酸メチルエステルコポリマーフィルムメタアクリ
ル酸メタアクリル酸メチルエステルコポリマー（モル比
１：Ｉ）８０部をエタノール１０００部に溶解し、これ
にトリアセデル２０部、塩酸テトラサイクリン５０部を
混合して溶解し、これをテフロン容器に流延して４０℃
で風乾し、厚み２００μのフィルムを調製した。

（ｂ）ｐＨ７，０で溶解するメタアクリル酸メタアクリ
ル酸メチルエステルコポリマーフィルムメタアクリル酸
メタアクリル酸メチルエステルコポリマー（モル比１・
２）８０部をエタノール１０００部に溶解し、これにト
リアセチン２０部、塩酸テトラサイクリン５部を混合し
て溶解し、上記と同様に操作して厚み２００μのフィル
ムを調製した。

（Ｃ）対照（ヒドロキシプロピルセルロースフィルム）ヒドロキンプロピルセルロース（２％水溶液粘度、２０
°Ｃ，１０００〜４０００ｃｐｓ）８０部をエタノール
１０００部に溶解しこれにトリアセチン２０部、塩酸テ
トラサイクリン５部を混合溶解し、上記と同様に操作し
て、厚み２００１１のフィルムを調製した。

（２）溶出試験上記の各フィルムを１ｘｌｃ！１の大きさに切り、温度
３７℃のｐＨ６，５、ｐＨ７、２、ｐｌ−１７，６のリ
ン酸緩衝液中での溶出をＪ、ＰＸ回転バスケット法によ
り評価した。

結果結果は第１〜第３図に示す通りである。第１図は上記の
（ａ）、第２図は（ｂ）、第３図は（ｃ）にそれぞれ対
応する。これらのグラフは、本発明の製剤がｐ　Ｉ−Ｔ
に依存して薬物を放出することを示している。

この様に、本発明の製剤は、ｐＨ４，０〜７．６で溶解
する高分子の溶解開始ｐ　）（を適宜設定することによ
って有効成分の放出を制御できるので、これを歯周病に
催但している、または罹のするおそれのあるｒオ者の歯
周ポケットまたは歯周部に通用すると、歯周部の炎症の
発現および進行に伴う歯肉Ｗｌ浸出液のｐＨの上界に応
じて上記の高分子の溶解性が増加して有効成分か放出さ
れ、病巣に作用する。次いで、症状が軽減、回復に向か
うと、これに伴なって歯肉溝浸出液のｐ　Ｉ−（が下降
するので、製剤中の高分子の溶解性が減少し、有効成分
の放出が制御される。

以上の如く、本発明の製剤は歯周病の進行に対応して有
効成分の放出がコントロールされることになり、疾患の
治療および予防に、極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図はメタアクリル酸メタアクリル酸メチルエステル
コポリマー（モル比１：ｌ、ｐＨ６以上で溶解）のフィ
ルム製剤からの薬物の放出を示すグラフ、第２図はメタ
アクリル酸メタアクリル酸メチルエステルコポリマー（
モル比１：２、ｐ＋４７以上で溶解）のフィルム製剤か
らの薬物の放出を示すグラフ、第３図はヒドロキシプロ
ピルセルロースフィルム製剤からの薬物の放出を示すグ
ラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、ｐＨ４．０〜７．６の任意のｐＨの水に溶解する１
またはそれ以上の高分子に、歯周病の治療に有効な物質
を混合、成形した歯周病治療剤。２、シート状、フィルム状、棒状、ゲル状または軟膏状
の、歯周ポケットまたは歯周部位に挿入、注入、または
貼布もしくは塗布するための第１項記載の歯周病治療剤
。３、ｐＨ４．０〜７．６以上の水に溶解する高分子がｉ）アクリル酸・メタアクリル酸もしくは、それらのエ
ステルからなる共重合体、ｉｉ）多糖類アセテート、アルキル化多糖類、多糖類サ
クシネートもしくは、ヒドロキシアルキル化多糖類の有
機二塩基酸エステル、ｉｉｉ）カルボキシアルキル化多糖類のアルキルエｉｖ
）ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートもしく
はポリビニルアセタールの有機二塩基酸エステルから選
択される１種もしくはそれ以上の高分子である第１項記
載の歯周病治療剤。