JPS62108813A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 に発明は血小板凝集１０１制剤に関・４−ろらのである
。

通年、我か国１：おｔＩ′ろ食生活のよ化や１’７４７
齢化現象に伴い、心１功便スくや’ｌｉｄ血枠症にの＋
（ｎ除に１０戻但の２１増か人さな社会問題になってい
；′、３まｆ二、この１ｌｌｔ　Ｆ”、性疾患の治療あ
り）＼、そＪ）桑理作用］−あらゆる面から検討さ４−
ｂ、開発さイ１ている。

本発明名寿は、血栓性１父ｔＬｉの治療に（１−Ｉｌｌ
　ｒヱ築剤を開発すへく、鋭ご研究を・Ｒ１っｆ−〒１
１．Ｔ、一般式てｋされろ化合物か４−＜れ）こ１１１
［・］＼仮、疑で４、抑制作用を【ｆ・１〜るごとを見
出し、これに基−ノ（・て、１ぐイこ明を完成４′ろに
到すｌこ。

１）なわら、本発明は、一般式 でｋされる化合物をａ効成分とする血小板凝集（口］制
剤である。

一般式で表される化合物のうち、ｌ？が式Ｉであり、式
Ｉ中Ａがリルオイル基、ＢがトリコサノイルＪｋである
、１．３　ノトリコサノイル−２リルオイル　グリセロ
ールは、例えば漢方薬である柴陥７局などに配剤される
調薬の１つ、ウリ科の植物ギカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏ
ｓａｎｔｈｅｓ　ｋｉｒｉｌｌｏｗｉｉｖｌＡＸＩＭＯ
ＷＩＣＺ　ｖａｒ　　ｊａｐｏｎｉｃｕｍ　ＫＩＴＡＭ
ＵＲＡ）、オオカラスウリ（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅ
ｓ　ｂｒａｃｔｅａｔａ　ＶＯＩＧＴ）または、Ｔｒｉ
ｃｈｏｓａｎｌｈｅｓ　　ｋｉｒｉｌｌｏｌｖｉｉ　　
〜ＩＡＸＩＭ（ＤＩＣＺの乾燥種子である括棲仁から、
例えば次のようにして得ることかできる。

枯楼仁を、水、メタノール、エタノール、アセトノ、＾
′Ｉ酸エヂル、エーテル、塩化メチし・ン、ヘノゼン、
ｎ−ヘキサン、石、１１１エーテルから選ばれる単独ら
しくはそれ以−Ｌの混合溶媒を用いて、０℃か・−使用
する溶媒の沸点以下の温度に加熱して抽出ずろか、ある
いは０℃から室２里で、超音波抽出して抽出液を得ろ。

この抽出液をそのまま、乙しくは濃縮、あるいは乾燥し
てシリカケル、アルミナ、Ｏｌ）　Ｓ−シリカケル等の
吸ｎ剤を使用したカラＪ・クロマトタラフィーに付し、
溶出液を分ｊ［！シて用分画を得る。ごの際、溶出、溶
媒として、水またはメタノール、エタノール、アセトン
、チー１、ラハイドロフラン、酢酸エチル、エーテル、
クロロホルム、塩化メチレン、ヘノゼン、ローヘキサン
、石ａｌｔエーテル等のｔＯ独らしくはそれ以上の混合
溶媒を使用し得る。

こうして得ｆこ用分画をそのまま、乙しくは濃縮、乾燥
して、シリカケルまたは０ＤＳ−シリカケルをカラム充
填剤として使用（７、水、アセトニトリル、テトラハイ
ドロフラン、メタノール、アセトノ、酢酸エチル、エー
テル、クロ（７＝Ｊ：ルム、塩化メチレノ、ヘンゼノ、
ｎヘキサン、石油エーテル等の単独らしくはそれ以上の
混合溶媒を移動相として使用した分取液体クロマトグラ
フイーに付し、溶出したフラクシヨンを高速液体クロマ
トグラフ（−で分析し、１，３−ジトリコサノイル−２
−リルイ”イル−グリセロールを含む７ラクノヨノを合
併し、溶媒を留去することに上り１．３−ノトリコ→ｔ
′ノイル　２−リルオイル　グリセ〔ｌ−ルを得る。

（以下余白） この１．３　　ノトリコサノイル　２　リルオイルグリ
セロールの！’！Ｉ！　ＩＺの具体例を示す。

Ｌ−↓体面１ 枯楼仁（ギカラスウリ　ＴｒｉｃｈｏｓａｎＬｈｅｓｋ
ｉｒｉｌｌｏｗｉｉ　ＭＡＸＩＭＯＷＩＣＺ　ｖａｒ、
　ｊａｐｏｎｉｃｕｍＫ　Ｉ　Ｔ　ＡＭ旧ｉＡ）種Ｔ−
）２ｋｇを粉砕し、石油ニー　テ／ｌ／　（沸点・１５
°Ｃ以１’）１０文を加え２時間加熱還流抽出し、抽出
、夜を冷却口Ｉこ後、Ｓ濾過した。抽出；Ｐ１夜の溶媒
を減圧下に留去し、乾燥上ギス５０１．９ｇ（収率２５
．１％）を得た。この６浦工−テル抽出エキス１０１ｇ
をシリカケル（Ｋｉｅｓｔｌｇｃｌ　　Ｇ　０　、７０
　＝２３０メ゛ソノユ、メル：’　社製）５５０　ｇを
使用しにカラムクロマトクラフィー 酢酸エチルとの混合溶媒で酢酸エチルの混合比率を順次
増加させて溶出した，７ｎヘギサン酌酸エヂル（９２：
８）の混合溶媒で溶出したフラクシヨンのうち、を専層
りロマトクラフィーしプレート。

Ｋｉｃｓｃｌｇｃｌ　６　０　　Ｆ　２５４（メルク社
製）、展開溶媒。

ロヘキザン酢酸エヂル（９　：　Ｉ　）ｌ検出，紫外線
（２５□ｆ口ＩＩｌ）ｊｊ□′１射１てＲ１’値０　８
に吸収を示すスボツトか認められるフラクションを合併
し、減圧乾燥し、乾燥エキス３５．６９ｇを得た。

上記乾燥エキス３５．６９ｇを分取高速液体クロマトグ
ラフィーＵカラム、ウォーターズ社製ＰｒｅｐＰＡＫ−
５００／Ｃ，、（径　５　、７　ｃｍ、長さ　３０ｃｍ
）＋移動相、アセトニトリル・テトラハイドロフラン（
４：ｌ）；流速、１５０ｍσ／ｍｉｎ；検出、示差屈折
検出器、装置、ウォーターズ社製Ｐｒｅｐ　Ｌ　Ｃ／　
５ｙｓｔｅＩ１１５００Ａ］に付し、保持時間１８分に
溶出したフラクノヨンを分取し、減圧下に溶媒を留去し
、無色の４ｊｊ状物質８２３ｇを得た。この無色油状物
質の理化学的性質は文献し池谷幸信、田口平へ部、遠藤
徹、吉岡一部１日本生薬学会第２７回年会講演要旨集、
２９頁（１９８０年）］記載の１．３−ジトリコサノイ
ル−２−リルオイル　グリセロールの理化学的性質に一
致した。

フィールドデソーブノヨンマススベクトル（ＦＤ−ＭＳ
）＋　ＩＩｌ／ｚ　　８７４（Ｍ”）赤外線吸収スペク
トルν＝１α−１・ １７３５．１４６０．１１６８，９９３ブＣＪ　ｌ・：
／　＋’ｉ　磁気ｌ（鳴スペタトル（δｐＰｍ！ｎ　Ｃ
ＤＣ１３）：０．８９（９１１，ｍ）、　　　ｌ　　３
３（３８１１，ｂｒｓ）。

１　．６　０　（Ｇ　　ＩＩ　、ｍ）。

１　．８　５−２．４　５　（１８Ｉｔ　、ｍ）。

２．７　７　（２１１，ｔＩｉｋｃ、Ｊ　　＝　５．５
１１ｚ）４　．２　２　（４Ｉｔ　、ｍ）。

５．０　８−５．６　３（９１１，ｍ）。

５．８　７−−Ｃ１，５５（８１１，ｍ）１３０−核磁
気」（鳴スペクトル（δＰＰＭ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）１
３．９６（ｑ）×２．　　１４．０８（Ｑ）。

２２．３５（Ｌ）、　　　２２．６１（ｔ）。

２　４　．８　７（ｔ）、　　　２　５．６　７（ｔ）
。

２７　２３（Ｌ）、　　　２７．６　１（ｔ）。

２７．８５（＋）、　　　２９．０８（ｔ）。

２　９．１　３（ｔ）、　　　２　９．３　８（Ｌ）。

２９．６５（１）、　　　３　１．５５（ｔ）。

３１．８９（ｔ）、　　　３１０４（ｉ）。

３４．２１（ｔ）、　　　６２．１３（ｔ）Ｘ２゜６　
８．９　６（ｄ）、　　　ｌ　　２　７．８　７（ｄ）
。

＋　　２７．９６（ｄ）、　　　Ｉ　　２８．０　１（
ｄ）ｘ２゜１２８．１４（ｄ）、　　　１２８．８２（
ｄ）ｘ２゜１２８　。９３（ｄ）、　　　１３０．０１
（ｄ）。

１３０．２５（ｄ）、　　　１３２．４５（ｄ）Ｘ２゜
１３２．６９（ｄ）Ｘ２．　　１７２．８２（ｓ）１　
７　３．２　２（ｓ）ｘ　　２ 次に一般式で表される化合物のうちＲか水素原子である
トリコサン酸は例えば以下のようにして得ることかでき
る。

前述の１．３　ジトリコサノイル−２リルオイルーグリ
セロールを水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアル
カリ試蘂を用いて加水分解するか、又はブタ膵臓リパー
ゼ等の酵素を用いて加水分解することにより得られろ遊
離酸を０ＤＳ−シリカケルをカラム担体に使用した分取
液体クロマトグラフィーて精製することによりトリコサ
ン酸を得ろ。分取液体クロマトグラフィーの移動相溶媒
としては水、酢酸、ギ酸、リン酸、アセトニトリル、テ
トラハイドロフラン、メタノール、酢酸エチル等の単独
らしくはそれ以」二の混合溶媒を使用し得る。

トリコサン酸の製造の具（本例を示・１゛。

具体例２ １−記呉体例１て（すｌこ１．３　ノトリコサ、ノイル
−２リルオイル　クリヤ〔Ｊ−ルを：３°ｂエタ、ノー
ル性水酸化カリウム１００ｍ（Ｊに溶解さｕ、’Ｍ　＋
）≦気流Ｆて５０’Ｃに２時間加熱した。この反応液を
水５００　ｍＱて昂択し、ＩＮ塩酸で酸性とし、エーテ
ル１又で２回？１１＋　７１　した。エーテル抽出液は
仮、；・「、イ（（（水随酸すトリウｌ、で乾燥した後
、溶媒を減１■、下に留去しノー。得られた残渣を分取
高速液体７ａマドクラフイー・−カラ１８．ウォーター
ズＦｉ嘗ｉソｓｅｍｉ　ｐｒｃｐ　Ｉｔ　−［１ｏｎｄ
ａｐａｋ　Ｃｚ＋（径　７．８ｍｍ、ｌ：、ｇ　　３０
ｃｍ）：移動用、アセトニトリル　１５％八へ［酸（、
ｉ　：　＋　）、流速、２．８ｍ（１／ｍｉｎ、検出、
示差１：君折検出器’、　７Ｍ！（’ｌ　、室７Ｍ　（
に付した。保持時間１１．０分に溶出されろセフ質を含
むフラクノヨンを合併し、Ｑｌｒ「Ｉ・に溶媒・鷹留去
し、無色油状物質４８０ｍｇを得ノニ。この１（ｌｔ色
ＩＩｈ状物質をヘプタンから再ｆ１′□品し、イｌ［ｆ
ｊ２プリズム品を（ｌＩた。このｊ１１Ｂ１１ｇズム品
の理化学的性質は文献ＩＡ、Ｐ、Ｔａ１ｌｏｃｈ　ａｎ
ｄ　１．、Ｂｃｒｇｔｅｒ、　１．１ｐｉｄｓ、−ｊ　
４　。

９　９　６　　（１９７９）、　　Ｌ、Ｃｒｏｍｂｉｅ
　　ａｎｄ　　八、Ｇ、Ｊａｃｋｌｉｎ。

Ｊ、Ｃｈｃｍ、Ｓｏｃ、、　Ｉ　６３２　（ｌ　９５７
　）、ｉ記載のトリコサン酸の理化学的性質に一致した
。

次に、一般式で表されろ化合物のうらＲが式Ｉであり、
式Ｉ中へがリルオイル基、［３がオレオイル基である、
！　トリコサノイル　２　リルオイルー３−オレオイル
ーグリセロールは例えば以下のようにして得ることがで
きる。

１７１ＦＭ仁を、水、メタノール、エタノール、アセト
ン、酢酸エチル、エーテル、塩化メヂレン、ヘンセン、
ｎ−ヘキサノ、石油エーテルから選ばれる弔独らしくは
それ以上の混合溶媒を用いて０℃から使用する溶媒の沸
点以下の温度に加熱して抽出するか、あるいは０℃から
室温で超音波抽出して抽出液を得る。この抽出液をその
まま、もしくは濃縮、あるいは乾燥してノリ力ゲル、ア
ルミナ、ＯＤＳ　　ノリ力ゲル等の吸着剤を使用したカ
ラムク〔ｌマドグラフィーに付し、溶出液を分取して担
分画をｉする。この際、溶出溶媒として、水またはメタ
ノール、」タノール、アセト）、テトラハイド〔Ｊフラ
ノ、＾′１酸エヂル、エーテル、クロロホルム、塩化メ
チレノ、ヘンセン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の甲
独らしくはそれ以上の混合溶媒を使用しｉする。

こうして得た担分画をそのまま、ムしくは濃縮、乾燥し
て、蛍光剤入りノリ力ゲル（メルク＋１−製。

Ｋｉｃｓｃｌｇｃｌ　Ｐ　Ｆ　２５４等）、またはアル
ミナ（メルク社製、アルミニラｌ、オキノド６０１）Ｆ
２Ｓ４等）を薄層板の担体に、水、アセトニトリル、メ
タノール、アセトン、テトラハイドロフラン、酢酸ユ、
デル、エーテル、クロ「ノポルム、塩化メヂレン、ヘン
セン、ｎ−ヘキサノ、石浦エーテルから選ばれろ単独ら
しくはそれ以上の混合溶媒を展開溶媒に使用して分取ｔ
、Ｖ層クロりトグラフィーに付し、展開後紫外線（２５
＝１　ｎｍ）照射により識別されろＩ叫・リコザノイル
　２−リルオイルー３−オレオイルークリセロールを含
ｒＪ゛する部分を剥離し、エーテル、塩化メヂレン、石
浦エーテル等の低沸点溶媒の？ｎ独らしくは混合溶媒に
より抽出し、抽出液より溶媒を留去ケることにより用ト
リグリセ［１−ル分画エギスを得る。このＩＩ　１−リ
グリセロール分画エキスを０ＤＳ−ノリカゲルをカラム
担体に、水、アセトニトリル、テトラハイドロフラン、
メタノール、アセトノ、酢酸エチル、クロロホルム、ｎ
ヘキサノから選ばれる単独らしくはそれ以上の混合溶媒
を４３動川に使用した分取液体クロマトグラフィーに付
し、溶出したフラクションを高速液体クロマトクラフィ
ーで分析し、１　トリ＝１ザノイルー２−リルオイル−
３−オレオイル−グリセロールを含むフラクションを合
併し、溶媒を留去することによりｆ１１１トリコザノイ
ル　２−リルオイル　３−才し詞イルーグリセロールの
乾燥ボイルを得る。

この乾燥オイルを再度、０ＤＳ−ノリ力ゲルをカラム担
体に、水、アセトニトリル、テトラハイド、［Ｉフラノ
、アセトン、ｎヘキサノのｒＩ′ｉ独らしくはそれ以り
の混合溶媒を＃シ動相に使用した分取高速液体クロマト
グラフィーに付し、溶出したフラクションを高速ｄ１体
クロマトクラフィーで分析し、ｌ　トリコサノイル　２
　リルオイル　３　オレオイル−グリセロールを含むフ
ラクションを合併し、溶媒を留去・（゛ろことにより１
　トリコサノイル−２−リルオイル　３　オレオイル−
グリセロールか得られる。

この１　トリコサノイル　２−リルオイル　３−才しオ
イル　グリセロールの製造の具体例を示す。

具体例３ 枯楼仁ｔ’Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ　ｋｉｒｉｌｌ
ｏｗｉｉ　５ＩＡＸＩ〜ｌ０ＷＩＣ２ｖａｒ、　ｊａｐ
ｏｎｉｃｕｍ　Ｋ１１’ＡＭＩＪＲＡの種子）４８０ｇ
を粉砕し、エーテル２５文を加え、６時間側ＭＥ流抽出
し、抽出液を冷却した後、シ濾過した。抽出残渣を同様
にしてさらに２回エーテルで抽出しｆこ。

抽出シ戸液を合１ノ［シ、減圧下に溶媒を留去し、乾燥
エキス１１８．４６ｇを得た。このエーテル抽出乾燥エ
キスｌ＋８　４６ｇをノリカケル（Ｋｉｅｓｅｌｇ（！
ＩＧ　Ｏ，７０−２３０メツツユ、メルク社製）７００
ｇのカラムクロマトグラフィーに付ＬＳｎヘキザノと酢
酸エチルの混合溶媒で酢酸エチルの混合比率を順次増加
さ０て溶出した。このうちｎ−ヘキサノ、酢酸エチル（
９＝１＋６）０．６文で溶出したフラクンヨノを合併し
、減圧下に溶媒を留去し、乾燥エキス３２．５１ｇを得
た。

上記乾燥エキス２５．４４ｇを分取輝、響クロマトグラ
フィー［プレート、Ｋｉｃｓｅｌｇｃｌ　　６０　　Ｐ
　Ｆ　２，４（メルク社製）；展開溶媒、ｎ−ヘキサノ
酢酸エヂル（９：Ｉ）］に付し、紫外線（２５４ｎｍ）
照射下で吸収を示す部分を剥離し、エーテルを加えて抽
出した。

この抽出液より溶媒を留去して得た残渣１７．８６ｇを
分取高速液体クロマトグラフィー［カラム、ウォーター
ズン土製ｓｅｍｉ　ｐｒｅｙ）　μｍＢｏｎｄａｐａｋ
Ｃ１８（径　７．８ｍｍ、長さ　３０　ｃｍ）４３動相
１アセトニトリル　テトラハイドロフラン・水（５０・
５０７）、流速＝　３　、　ＯｒａＱ／　ｍｉｎ；検出
、示差屈折検出器；温度。

室温１に付した。保持時間１０．１分に溶出される物質
を含むフラクションを合併し、減圧下に溶媒を留去して
得た残渣６３３ｇを再度分取高速液体クロマトグラフィ
ー［カラム、ウォーターズ社製ｓ（！ｍｉ　ｐｒｅｐ　
μｍＢｏｎｄａｐａｋ　Ｃ１ａ（径　７　、８　ｍｍ、
長さ３０　ｃｍ）；移動相、アセトニトリル・テトラハ
イドロフラン 折検出ａ＋ｊ　、’　／品度、宿ｒＡ装置に付した。保
持時間２９分に溶出・（゛ろ物ｒ１を含むフラクション
を合Ｕｔ　Ｌ、減圧−ドに溶媒を留去し、イｆＨ（魚油
状物質１．２１をｆ’Ｊた。この＋＋＋１色浦状色質状
物質学的性質は文献−池谷・？゛信、川口）Ｉ；、へ部
、遠ｌｌ！徹、占岡一部１１１本生薬学会第２７回年会
講〜ｊ要旨集、２９ｉ１（１９ｓ。

年）］記載の１−トリコザノイル　２　リルオイル−３
才しオイル　グリセロールの理化学的ＰＩ質に一致した
。

フィールド−１′ソーブノヨノマススベタＦル（ＦＤ−
ＭＳ）：ｍ／ｚ　　８７８（Ｍ”）赤外線吸収スペクト
ルシバ’　Ｃ７１−”＋７３７．１４６２．１１６３．
９９７プロ！・ノ核磁気ｊｌ−鳴スベクトル（δｐ）＋
＋ｖ＋ｉｎ　ＣＤＣ１３）０．８８（９１１，ｍ）、　
　１．３２（５４１１，ｂｒｓ）。

１．８３−２．４　’３（１８１１，ｍ）。

２．７７　（２１１，＋　１ｉｋｅ、Ｊ　＝　５．５１
１ｚ）。

＝１　、２２　（７ＩＩＩ　、ｍ）。

５．１０−５．６．３（９１１，ｔｎ）５．８５−Ｇ、
Ｇ　Ｏ（４１１，ｍ） ”ｃ＋６磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ！ｎ　ＣＤＣｌ
５）：＋３．９２（ｑ）、　　　１４．０６（ｑ）。

１４．１２（ｑ）、　　　２２．３４（Ｌ）。

２　２．６　　Ｉ　　（ｔ）、　　　２　２．７　０（
ｔ）。

２＝１．８７（ｔ）、　　　２５．６６（ｔ）。

２７．２２（ｔ）、　　２７．６１（Ｌ）。

２７．８６（Ｌ）、　　　２９．００（１）。

２９．０９（ｔ）、　　　２９．１３（ｔ）。

２９．２０（Ｌ）、　　　２９．３０（ｔ）。

２９．３　６（１）、　　　２９．５４（Ｌ）。

２　９．６　５（Ｌ）、　　　２　９．７　５（ｔ）。

３１．５５（ｔ）、　　　３１．８９（ｔ）。

３４．０５（Ｌ）、　　　３４２１（ｔ）。

６２．１５（ｔ）Ｎ２．　　６８．９１３（ｄ）。

１　２７．８２（＋１）、　　　Ｉ　　２　７，９　２
（ｄ）。

１２７．９８（ｄ）、　　　１２８．１２（ｃｌ）。

１　２８．７　８（ｄ）、　　　ｌ　　２８．８　９（
ｄ）。

■２　９　７　２　（ｄ）、　　　＋　　３　０　０　
０　（ｄ）。

１　．３　［）　、２４　（ｄ）、　　　Ｉ　　３２．
４　３．（ｄ）。

ｌ　　３　２．６　８（ｄ）、　　　１　７　２．８　
７（ｓ）。

１７３．２６（ｓ）Ｎ２ 次に、本発明の血小板１疑ｉ３抑制〜ｊ力１血小板凝渠
抑制作用を〈了することを実験例を撃げて説明、４゛ろ
。

実験例 ■洗浄１（１【小板ｆＹａ液のユリ製 常法にｉ）゛（（＋、１１１［液に対してＩ　／　Ｉ　
Ｏ’＋ｔの３３％タエノ酸す）、リウムと最終５度つ’
Ｏ，ｌ１１ｇ％ｍσとなるようにプロスタグランツノ！
、ナトリウ、ノ、（以下１）　ＣＩ　、Ｎａと略す）を
Ｉｔｕえ、健゛（：（人〕）：ｊ’ｊ　Ｉｌ’ｌｊ　１
７１！静脈から採１１＋ｌ　ｌ、た新鮮面を１５０Ｇ、
ＩＴＪＴ１分間心上、多面小仮血３Ｑ（ｐｌａｔｃｌｔ
ゝｌ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｌｎａ、　Ｐ　Ｉｔ　Ｐ）を
１すた。史に、ＰＣＩ、Ｎ３を０１μｇ　、％　ｍＱと
なるように加え、室、１１にで９００Ｇ、１０分間達８
して、血小板の沈渣を得た。これを０１μｇ　／’　ｍ
、０のＰＧＩ２Ｎａを’３　（Ｔ　”るタイＯ−１’　
（１’ｙｒｏｄｅ）：ｆシを用いて＋ＩＴ　＋７遊させ
、室温で３００　Ｇ、１０分間、ｊ心した。その沈渣を
ＰＧＩ、Ｎａを含↓ら゛いタイｃｌ−１−液を用いて、
１１１１小仮攻う・５Ｘｌ　Ｏ’Ｑ古し・７１辺となる
。１ユ；＋１こ再７？遊さ仕て、乙しｆＰ　１１＋１小
（’ｐｉ　／７　、ｉ訴、（シを（すた。

■面小坂凝集能のｄｌり定 」−記のようにして得た洗りト血小板浮遊液を用い、２
ヂヤン不ルアグリゴメーター（Ｓｉｅｎｃｏ社製）にて
、血小板凝集に伴う血漿の透過率変化を記録した。

凝集惹起剤として、１０μｇ／Δコラーゲン（Ｃｏｌｌ
ａｇｅｎ）溶液（ＳＫＦＩ衝液に溶解）または５μＭア
ラキドン酸溶液（５０ｍＭ）リス塩酸緩衝ｆ伎ｐｌ＋７
．４に溶解）を用いた。

洗浄血小板浮遊液２２５１袈に具体例２で（ひた薬剤の
エタノール溶液０．５踵を加え、直ちに凝集ｒ８剤２５
）」を添加して５分間反応さＵ゛た後、最大凝集率を求
めた。尚、コントロールとして、本発明の薬剤を含まな
いエタノールを用いた。

そしてコントロールの最大凝集に対する本発明の更剤の
５０％抑制濃度をＩＣ５０として求めた。

その結果、コラーゲンによって誘起される血小板凝集に
対するＩＣ５ｏは３０μＭであり、アラキドン酸による
血小板凝集に対するＩＣ５ｏは９０μＭであった。

これらの結果から、本発明の薬剤にすぐれた血小板凝集
抑制作用がめろことが認められた。

以上、本発明の血小板凝集抑制剤のうち具体例２てｉ−
）た薬剤を挙げて説明したか、一般式で表される化合物
の脂肪酸のエステル結合は、体内で代謝される場合、胃
液等の酸や、膵臓リパーゼ等の酵素により容易に加水分
解されるため［Ｉｌ、Ｂ、５Ｃｏｎａｃｈｅｒ、Ｐ、Ｄ
、Ｇｕｎｓｔｏｎｅ、Ｇ、Ｍ、１Ｉｏｒｎｂｙ　ａｎｄ
　Ｆ、ＢＰａｄｌｅｙ、Ｉ、１ｐｉｄｓ、５．４３４　
（１９７０）］、一般式で表される化合物は、同様の薬
理作用を示すことは明らかである。

次に本発明の薬剤の行動成分である具体例１〜３てｉす
た化合物の急性毒性試験をｄｄＹ系雄性マウスを用いて
行ったところ、いずれら２ｇ／ｋｇの経口および腹腔内
投与で死亡例はなかつｌコ。

このように、本発明の薬剤は極めて毒性が低く、安全性
の高い乙のである。

次に、本発明の薬剤の投与屯および製剤化について説明
する。

一般式で表される化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することかできる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、
注射剤、坐剤等の非経口剤か挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、コＩ伍年
令、体重、疾害の程度により異なるが、通′、ｒ：’成
人で１回２０〜２００ｍｇを、１日３回までの内服か適
当と思われろ。

本発明におＬ）て錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤
は常法に従って製造される。錠剤は一般式で表される化
合物をゼラチン、てん扮、乳糖、ステアリノ酸マクネノ
ウム、６１石、アラヒアゴム等の製剤学的賦形剤と混合
し賦形することによりつくられ、カプセル剤は、上記化
合物を不活性の製剤充填剤、らしくは希釈剤と混合し、
硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填
することによりつくられる。シロップ剤、エリキシル剤
は、一般式で表される化合物をンヨ糖等の甘味剤、メチ
ルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、石色剤、ユ１
１味剤、芳香剤、ｈｌｉ助剤と混合して製造される。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患省の
年令、体重、疾小の程度により異なるか、通常成人で１
日２〜６０ｍｇまでの静注、皮下注射、筋肉注射が適当
と思われる。

この非経口〜１は常法に従って製造され、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用０ることかできる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
よい。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用面１１ゴに凍結乾燥物から液剤を再ユ■製す
ることらできる。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟青等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

一般式で表される化合物を汀効成分とする血小板凝集抑
制剤は、文献に未載てあり、顕著な薬理作用および安全
性を存することより、血小板凝集抑制剤として産業上非
常に何州な薬剤である。

次に用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれによりなんら制限されろ乙のではない。

用例１ 具体例１で得た薬剤２０ｇを１５０ｄのポリソルベート
８０に溶解させ、これに６０℃に加温した滅菌生理食塩
水４．８５文を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイ
アルに具体例１で得た薬剤が２．５ｍｇ含何する様に分
配し、密封して注射剤を製造した。

本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて０５〜
１５−静脈内投与する。

用例２ 具体例２で得た薬剤１０ｇを無水ケイ酸１０ｇと混合し
、これにトウモミコノデンプン７５ｇを加え、さらに混
合する。この混合物に１０％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液を５０−加え、常法通りねつ和
し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２０〜５０
メツンユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて１回ｆｆ１０．２〜２ｇ
（トリコザノ酸として２０〜２００ｍｇに相当）として
１日３回１＋１２　Ｊｌｌする。

用例３ 具体例３で得た薬剤２０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合し
、これに微結晶セルロース１０ｇ１ステアリン酸マグネ
シウム０５ｇ１乳糖４９．５ｇを加え混合し、この混合
物を単発式打錠機にて打鍵して径７ｍｍ重量１００ｍｇ
の錠剤を製造した。

本錠剤１錠は、ｌ−トリコサノイル−２−リルオイル−
３オレオイル−グリセロール２０ｍｇを含有する。本錠
剤は、１回１−１０錠、１日３回服用する。

用例４ 具体例２で得た薬剤２０ＩＩＩｇを無水ケイ酸２００ｍ
ｇと混合し、これに乳糖８０ＩＩ１ｇを加え混合し、Ｎ
ｏ。

０のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、症状に合わせて１回１−１０カプセル
を１日３回まで服用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし、一般式中、Ｒは水素原子、または式 I ▲数
   式、化学式、表等があります▼ I （式 I 中、Ａはリノレオイル基またはオレオイル基を
   、Ｂはトリコサノイル基、リノレオイル基またはオレオ
   イル基を意味する） を意味する〕 で表される化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤。