JPS6160072B2 - - Google Patents

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JPS6160072B2
JPS6160072B2 JP52103725A JP10372577A JPS6160072B2 JP S6160072 B2 JPS6160072 B2 JP S6160072B2 JP 52103725 A JP52103725 A JP 52103725A JP 10372577 A JP10372577 A JP 10372577A JP S6160072 B2 JPS6160072 B2 JP S6160072B2
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JP
Japan
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group
formula
acid
lower alkyl
carbon atoms
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JP52103725A
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English (en)
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JPS5340774A (en
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Jorujio Fuerurini Pieru
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPS6160072B2 publication Critical patent/JPS6160072B2/ja
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    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（） 〔式中、Ｒは、カルボキシル基、低級アルコキ
シルカルボニル基又は式
【式】で示さ れる基を表わし、Ｘは、式−CO−CR1＝CR2−
（式中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原
子、低級アルカノイル基、低級アルキル基、フエ
ニル基もしくはピリジル基を表わすか又は、両者
が一緒になつて、トリメチレン基もしくはテトラ
メチレン基を表わし、R2はまた、水酸基であつ
てもよい。）で示される基を表わし、R3は、水素
原子又は低級アルキル基であり、Phは、Ｒ−CO
−NR3−基を含有し、かつ、場合によつては、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又はハ
ロゲン原子で置換されている１，２−フエニレン
基である。〕 で示される、遊離の形又は塩の形のベンゾピラン
誘導体及び該誘導体を含有する抗アレルギー性薬
剤（以下、薬学的製剤と称する）に関する。 Ｒが低級アルコキシルカルボニル基を表わす場
合、この低級アルコキシルカルボニル基は、アル
コキシ部分が例えば炭素原子７個まで、とりわけ
４個までのアルコキシであつて、直鎖又は分岐し
ていてもよく、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基又はアミロキシカルボニル基等が挙げられ
る。 またＲが式
【式】で示される基を表 わす場合、一般式（）で示されるベンゾピラン
誘導体は、式 で示されるシユウ酸ジアミドである。 Ｘにおいて、R1及び／又はR2が低級アルカノ
イル基を表わす場合、低級アルカノイル基は、例
えば炭素原子が７個まで、とりわけ４個までのア
ルカノイル基であつて、直鎖又は分岐していても
よく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基又はイソブチリル基等が挙げられる。 またＸにおいて、R1及び／又はR2が低級アル
キル基を表わす場合、この低級アルキル基は、例
えば炭素原子が７個まで、とりわけ４個までのア
ルキル基であつて、直鎖又は分岐していてもよ
く、例えばメチル基、エチル基、プロピル基又は
ｎ−ブチル基あるいは更にイソプロピル基、sec
−又はイソブチル基等が挙げられる。 Ｘにおいて、R1及びR2は、両者が一緒になつ
て、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を
構成していてもよい。 R3が低級アルキル基を表わす場合、この低級
アルキル基は、例えば炭素原子が７個まで、とり
わけ４個までのアルキル基であつて、直鎖又は分
岐していてもよく、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基又はｎ−ブチル基あるいは更にイソプ
ロピル基、sec−又はイソブチル基等が挙げられ
る。 基Ｒ−CO−NR3−を含有する１，２−フエニ
レン基Phは、この基のほかに更に少くとも１つ
の、例えば１つ又は２つの、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、水酸基又はハロゲン原子を有し
てもよい。この場合、低級アルキル基は、例えば
炭素原子が７個まで、とりわけ４個までのアルキ
ル基であつて、直鎖又は分岐していてもよく、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基又はｎ−ブ
チル基あるいは更にイソプロピル基又はｎ−ブチ
ル基あるいは更にイソプロピル基、sec−又はイ
ソブチル基である。また低級アルコキシ基は、例
えば炭素原子が７個まで、とりわけ４個までのア
ルコキシ基であつて、直鎖又は分岐していてもよ
く、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はアミロキ
シ基である。更にまたハロゲン原子は、例えば原
子番号35までのハロゲン原子例えばフツ素原子、
塩素原子又は臭素原子である。 Ｒ，R1及び／又はR2がカルボキシル基である
一般式（）で示される化合物の塩は塩基との
塩、第１に対する薬学的に適用できる塩例えばア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩例えばナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカル
シウム塩、更にアンモニア又はアミン例えば低級
アルキルアミン又はヒドロキシ低級アルキルアミ
ン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン又
はジ−またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンとのアンモニウム塩である。 本発明の新規の化合物は価値ある薬学的性質を
示す。特にそれは例えばGooseとBlair，
Immunology，16巻749頁（1969）によつて記述
された方法と同様に、Ovary，Progr，Allergy，
５巻459頁（1958）によつて記述された方法で受
動皮膚アナフラキシーを起させる受動皮膚アナフ
ラキシーテスト（PCA反応）において、ラツト
について約１〜約100mg／Kgの経口投薬量で抗ア
レルギー作用を示す。更にそれは例えば試験管中
でNippostrongylusbrasiliensisに感染されたラツ
トの腹膜細胞からの免疫学的に誘発されるヒスタ
ミン解放を抑制する作用がある。（Dukor等、
Intern ArchAllergy（1976）印刷中）。更にその
上それは例えば静脈内約１〜３mg／Kgの投薬量で
ラツトのIgE−坑体により誘発された気管支狭穿
に基づいて、そして静脈内１mg／Kg以下の投薬量
でモルモツトのIgG−坑体により誘発された気管
支狭穿に基づいて示されるように種々の気管支狭
穿モデルにおいて高活性である。それ故本発明の
化合物はアレルギー反応の抑制剤として例えばア
レルギー性疾病例えばぜんそく、外因ぜんそくの
みならず内因ぜんそくもあるいは他のアレルギー
疾病例えば枯草ぜんそく、結膜炎、じんましんお
よび湿疹の処置と予防とに適用できる。 本発明は特に一方では一般式（ａ） 他方では一般式（ｂ） 〔上記式中、それぞれR0は、カルボキシル基
又は炭素原子数５以下の低級アルコキシルカルボ
ニル基例えばメトキシカルボニル基又はエトキシ
カルボニル基であり、Ph′は、R0−CO−NH基を
含有し、かつ、その他は、非置換であるかあるい
は炭素原子数４以下の低級アルキル基例えばメチ
ル基もしくはエチル基又は炭素原子数４以下の低
級アルコキシ基例えばメトキシ基もしくはエトキ
シ基で置換されている１，２−フエニレン基であ
り、R1′は、水素原子、炭素原子数４以下の低級
アルキル基例えばメチル基もしくはエチル基又は
炭素原子数４以下の低級アルカノイル基例えばア
セチル基あるいはフエニル基もしくはピリジル基
であり、R2は、R1について定義した意味の１つ
を有するか又か水酸基である。〕 で示される、それぞれ遊離の形又は塩の形の化合
物に関する。 本発明は、好ましくは、式（ｃ） 〔式中、基R6及びR7の一方は、式R0′−CO−
NH−（式中、R0′は、カルボキシル基又は炭素原
子数５以下の低級アルコキシルカルボニル基例え
ばメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基である。）で示される基であり、基R6及びR7の
他方は、水素原子又は炭素原子数４以下の低級ア
ルキル基例えばメチル基もしくはエチル基であ
り、R3及びR4は、水素原子又は炭素原子数４以
下の低級アルキル基例えばメチル基もしくはエチ
ル基である。〕 で示される、遊離の形又は塩の形の化合物に関す
る。 本発明の新規の化合物はそれ自体公知の方法で
製造してもよい。 好ましい実施方法は例えば一般式（） 〔式中、Ｘ、Ph、R1、R2及びR3は、前記定義
した意味を有する。〕 で示される化合物又はその塩を、遊離もしくは官
能基修飾したシユウ酸又はその塩と反応させ、要
すれば、得られる異性体混合物をその成分に分離
し、更に所望の場合には、得られる化合物を一般
式（）で示される他の化合物に転化し、更に／
又は得られる塩形成化合物を塩に転化させるかあ
るいは得られる塩を遊離の化合物に転化させるこ
とを特徴とする。 式（）で示される塩は例えばハロゲン化水素
化物例えば塩化水素化物、さらにシユウ酸又はそ
のモノエステルあるいはモノアミドとの塩であ
る。 シユウ酸の官能的誘導体はシユウ酸のモノ−又
はとりわけジ−官能的誘導体例えば式Ｒ−Ｙ〔こ
の式で、Ｙは場合によつてはエステル化、アミド
化又は例えばハロゲン化水素酸とで酸無水物化さ
れているカルボキシル基あるいは式−Ｃ（＝Ｏ）
−N3又は−Ｃ（＝Ｏ）−N2A（式中、Ａは
鉱酸の陰イオン例えば塩素イオン、臭素イオンま
たは四弗化硼素イオンである。）で示される基で
ある。〕で示される誘導体である。例としては特
に対称シユウ酸ジエステル例えばジ低級アルキル
エステル及び式Ｒ−Ｒで表わされるジアミドなら
びに場合によつてはエステル化又はアミド化され
ている、式Ｒ−CO−Hal（式中、Halは塩素原子
又は臭素原子である。）で示されるシユウ酸ハロ
ゲン化物を挙げてもよい。 前記の反応は慣用的な、特に類似の反応につい
て文献から公知の方法で、必要な場合には縮合
剤、シユウ酸のエステルハロゲン化物又はアミド
ハロゲン化物との反応においては例えば塩基性縮
合剤例えば第３有機窒素塩基例えばトリエチルア
ミンもしくはピリジン又はアルカリ金属水酸化物
又は炭酸塩例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウム、あるいはシユウ酸との反応において
は例えば最初に形成されるアンモニウム塩の脱水
を行わせる縮合剤例えば水結合剤例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド又はイソニトリル例えば
tert−ブチルイソニトリル又は鉱酸例えば塩化水
素酸又は酸無水物例えば五酸化リンの存在の下及
び／又は不活性溶剤、とりわけ不活性極性溶剤例
えばＮ，Ｎ−ジアルキルアミド例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタ
ミド中で行う。 その場合適用するシユウ酸成分の適用するモル
比及び濃度比の割合と反応条件により一般式
（）で示されるシユウ酸モノアミド、シユウ酸
エステルアミド及び／又は対称又は非対称のシユ
ウ酸ジアミドが得られてもよい。例えば一般式
（）で示されるアミン成分と第３有機窒素塩基
との溶液に、緩和な反応温度例えば０−80℃、と
りわけ15〜50℃で当モル量のシユウ酸エステルハ
ロゲン化物又はシユウ酸アミドハロゲン化物を加
えるか、あるいは当モルのシユウ酸ジエステルを
予めおき、それにアミン成分を加えると、とりわ
け、一般式（）で示されるシユウ酸エステルア
ミドあるいは非対称オキサミドを得る。逆に過剰
のアミン成分を適用し、苛酷な反応条件の下そし
て／又はアミン成分を予めおいておいてシユウ酸
ジエステルと反応させるとりわけ一般式（）で
示される対称オキサミドを得る。 本発明の新規の化合物はさらに、式（） 〔式中、Ｒは、所望の基Ｒ−CONR3−に転化
させることのできる基である。〕 で示される化合物にあつて、R′をＲ−CO−NR3
−に転化させ、要すれば、得られる異性体混合物
をその成分に分離し、更に所望の場合には、得ら
れる化合物を一般式（）で示される他の化合物
に転化させ、更に／又は得られる塩形成化合物を
塩に転化させるかあるいは得られる塩を遊離の化
合物に転化させて製造してもよい。 式RCO−NR3−で示される基に転化できる基
は、例えばソルボリシスすなわちヒドロリシス、
アルコーリシス（所望の低級アルコキシルカルボ
ニル基Ｒに対応するアルコールとの反応）及び／
又はアミノリシス（アンモニア又は所望のアミド
化されているカルボキシ基に対応するアミンとの
反応）によつてこの基に転化できる基、とりわけ
式X1−NR3−（式中、X1は場合によつては所望の
低級アルコキシルカルボニル基にエステル化又は
所望のアミド基にアミド化されているオキサロ基
とは異なり、そしてこの基に転化できる官能基修
飾されているオキサロ基である。）で示される基
である。このような官能基修飾されているオキサ
ロ基は、とりわけ官能基修飾されているα−カル
ボキシル基として、チオキソメチレン基、イミノ
メチレン基又はエステル化及び／又はエーテル化
されているジヒドロキシメチレン基、及び官能基
修飾されているカルボキシル基として所望の低級
アルコキシカルボニル基にエステル化又は所望の
アミド基にアミド化されているカルボキシル基と
は異なる官能基修飾されているカルボキシル基を
もつ基である。エステル化及び／又はエーテル化
されているジヒドロキシメチレン基は例えばハロ
ゲン化水素酸例えば塩化水素酸でエステル化され
更に／又は低級アルカノール例えばメタノール又
はエタノールでエーテル化されているジヒドロキ
シメチレン基である。例えば、とりわけジハロゲ
ノメチレン基例えばジクロロメチレン基、低級ア
ルコキシハロゲノメチレン基例えばメトキシ−又
はエトキシ−クロロメチレン基あるいはジ低級ア
ルコキシメチレン基例えばジメトキシ−又はジエ
トキシ−メチレン基を挙げてもよい。所望の低級
アルコキシカルボニル基にエステル化又は所望の
アミド基にアミド化されているカルボキシル基と
は異なる官能基修飾されているカルボキシル基は
例えばシアノ基、酸無水物化されているカルボキ
シル基例えばハロゲンカルボニル基例えばクロロ
カルボニル基、、イミノエステル基例えばイミド
基あるいはアミドハロゲニド基例えばイミノクロ
ロメチル基又はアミドジクロロメチル基、イミノ
エーテル残基例えば低級アルキルー又は低級アル
キレンイミノエーテル基例えばメトキシ−又はエ
トキシ−イミノメチレン基、４，４−又は５，５
−ジメチルオキサゾリニル−(2)基又は４，６，６
−トリメチル−ジヒドロ−オキサジニル−(2)基、
アミジノ基例えばアミジノ基又は低級アルキルア
ミジノ基例えばメチルアミジノ基、ハロゲン化水
素酸例えば塩化水素酸とエステル化され更に／又
は低級アルカノールとエーテル化されているオル
ソ酸残基例えばトリ低級アルコキシメチル基、低
級アルコキシハロゲノメチル基又はトリハロゲノ
メチル基、とりわけトリメトキシメチル基又はト
リエトキシメチル基、エトキシジクロロメチル基
又はトリクロロメチル基あるいは場合によつては
エステル化されているチオカルボキシル基例えば
低級アルキルチオカルボニル基例えばエチルチオ
カルボニル基である。そのような基X1は例えば
ヒドロリシスによつてオキサロ基に転化してもよ
い。官能基修飾されているカルボキシル基として
イミノエーテル基、オルソエステル基又はエステ
ルハロゲニド基及び／又は官能基修飾されている
α−カルボニル基としてチオキソメチレン基又は
イミノメチレン基あるいはエステル化又はエーテ
ル化されているジヒドロキシメチレン基をもつ基
X1はさらにエステル化されているオキサロ基に
ヒドロリシスしてもよい。同様に官能基修飾され
ているカルボキシル基としてシアノ基、アミジノ
基又はイミドハロゲニド基又はアミドハロゲニド
基を更に／又は官能基修飾されているα−カルボ
ニル基としてチオキソメチレン基又はイミノメチ
レン基あるいはエーテル化又はエステル化されて
いるジヒドロキシメチレン基をもつ基X1をアミ
ド化されているカルボキシル基にヒドロリシスし
てもよい。このヒドロリシスは慣用的方法で、要
すれば塩基性又はとりわけ酸性のヒドロリシス剤
例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムあるいはとりわけプロト
ン酸、とりわけ鉱酸例えばハロゲン化水素酸例え
ば塩酸又は有機カルボン酸又は有機スルホン酸例
えば酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸の存在の下
で行われる。 例えば任意の、所望の低級アルコキシルカルボ
ニル基にエステル化又は所望のアミド基にアミド
化されているオキサロアミノ基RCO−とは異な
る官能基修飾されているオキサロ基X1は、ヒド
ロリシスにより、例えば酸性又は塩基性の薬剤、
例えば鉱酸例えば塩酸あるいはアルカリ金属水酸
化物例えば水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カ
リウム水溶液の存在の下、シアノカルボニル基又
はチオオキサロ基のオキサロ基へのヒドロリシス
においてはとりわけ酸性で、更に／又は酸化剤例
えば過酸化水素の存在の下に遊離のオキサロ基に
転化できる。その場合、反応は、要すれば極性溶
剤例えば低級アルカノール、ケトン又はエーテル
例えばエタノール、アセトン又はジオキサン中
で、更に／又は冷却又は加温例えば約０℃〜約
100℃の下で実施されている。 官能基修飾されているカルボキシル基として酸
無水物化されているカルボキシル基例えばハロゲ
ノカルボニル基例えばクロロカルボニル基、シア
ノカルボニル基、又は低級アルキレンイミノエー
テル基例えば４，４−又は５，５−ジメチル−オ
キサゾリニル．(2)基又は１，４，６−トリメチル
−ジヒドロ−オキサジニル−(2)基を有する、官能
基修飾されているオキサロ基はさらに通常のアル
コーリシス、すなわち対応するアルコールとの反
応によつて、エステル化されているオキサロ基に
転化させてもよい。酸無水物化されているカルボ
キシル基のアルコーリシスにおいては塩基性縮合
剤例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在の
下に実施するのが有利であり、一方、低級アルキ
レンイミノエーテル基のアルコーリシスはとりわ
け酸性で例えば塩化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸又は酢酸の存在の下に行う。類似の方法で、
酸無水物化されているカルボキシル基をもつ官能
基修飾されているオキサロ基はまたアンモノリシ
ス又はアミノリシス、すなわちアンモニア又は対
応する第１または第２アミンとの反応により、と
りわけ塩基性縮合剤例えば水酸化ナトリウム、ピ
リジン又はトリエチルアミンの存在の下でアミド
化されているオキサロ基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−に転化
できる。 他の、式RCO−NR3で示される基に転化できる
基R′は例えば酸化的にこの基に転化できる基、
特に式X2−NR3−〔式中、X2は酸化的に式Ｒ−Ｃ
（＝Ｏ）−（式中、Ｒはカルボキシル基である。）で
示されるオキサロ基に転化でき、場合によつては
水和されているグリオキシロイル基である。〕で
示される基である。これは酸化反応の経過におい
て、例えば、場合によつてはα，β−不飽和又は
α，β−ジヒドロキシル化されている脂肪族又は
芳香族置換脂肪族のカルボン酸、場合によつては
水酸基でエステル化されているグリコロイル基又
はその場で形成されるグリシル基のアシル基ある
いはそれらの官能的な誘導体例えばそれらのアセ
タール又はイミンから遊離にするのが有利であ
る。場合によつてはα，β−不飽和又はα，β−
ジヒドロキシ化されているカルボン酸のアシル基
は例えばアルカノイル基例えば低級アルカノイル
基例えばアセチル基、α，β−不飽和脂肪族モノ
−又はジ−カルボン酸例えばアクリロイル基、ク
ロトニル基あるいは場合によつては官能基修飾さ
れているフマル酸又はマレイン酸、α，β−不飽
和の芳香族置換脂肪族カルボン酸例えば場合によ
つては置換されているシンナモイル基あるいは脂
肪族α，β−ジヒドロキシジカルボン酸例えば洒
石酸又はそのモノ官能的カルボキシ誘導体、例え
ばエステル又はアミドのアシル基である。エステ
ル化されているグリコロイル基は例えば水酸基が
鉱酸例えばハロゲン化水素例えば塩化水素酸又は
臭化水素酸で、又はカルボン酸例えば酢酸又は場
合によつては置換されている安息香酸でエステル
化されているグリコロイル基である。アセタール
化されているグリオキシロイル基は例えば低級ア
ルカノール又は低級アルカンジオールでアセター
ル化されているグリオキシロイル基例えばジメト
キシ−、ジエトキシ−又はエチレンジオキシ−ア
セチル基である。グリオキシロイル基のイミンは
例えば場合によつては置換されているＮ−ベンジ
ルイミン又はＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−イミ
ンそれ自身あるいは３，４−ジ−tert−ブチル−
Ｏ−キノンとのイミンである。更に酸化的にオキ
サロ基に転化できる基は例えば場合によつては置
換されている。例えば５一位にアセタール化され
ているホルミン基例えばジエトキシメチル基を持
つ２−フロイル基である。基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（式
中、Ｒはエステル化されているカルボキシル基で
ある。）で示されるエステル化されているオキサ
ロアミノ基に酸化できる基はエーテル化されてい
るグリコロイル基例えば低級アルコキシアセチル
基である。場合によつてはエステル化又はアミド
化されているオキサロアミノ基に酸化できる基は
さらに場合によつては官能基修飾されているカル
ボキシメチルアミノ基あるいはカルボキシメチレ
ンイミノ基例えば式X2−CH2−NR3−、Ｒ−CH2
−NR3−又はＲ−CH＝Ｎ−で表わされる基であ
る。 その酸化は慣用的方法で、適当な酸化剤での反
応によつて行われる。適当な酸化剤は特に酸化す
る重金属化合物例えば銀化合物例えば硝酸銀又は
ピコリン酸銀重金属例えばマンガン−（）、マン
ガン（）、クロム−（）及び鉄−（）あるい
はハロゲンの酸素酸あるいはその酸無水物又は塩
例えばクロム酸、二酸化クロム、重クロム酸カリ
ウム、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、
鉄酸カリウム、ヨード酸ナトリウム、過ヨード酸
ナトリウム又は四酢酸鉛である。これらの酸化剤
を用いる反応は慣用的方法例えば不活性溶剤例え
ばアセトン、酢酸、ピリジン又は水あるいはとり
わけ水性の不活性溶剤混合物中、標準温度又は要
すれば冷却又は加温例えば約０〜約100℃で行
う。場合によつてはエーテル化されているグリコ
ロイル基の、場合によつてはエステル化されてい
るオキサロ基への酸化は例えば水性のピリジン又
はアセトン中、室温で過マンガン酸カリウムを用
いて行うのが有利である。アセタール化されてい
るグリオキシロイル基とイミノアセチル基とはと
りわけ酸性で例えば硫酸中で重クロム酸カリウム
を用いて酸化する。α，β−ジヒドロキシル化さ
れている脂肪族カルボン酸のアシル基例えば洒石
酸のアシル基は過ヨード酸で酸化するのが有利で
あり、一方グリシル基の酸化にはとりわけアルカ
ル性環境例えばPH＝10〜13例えば11.5で鉄酸カリ
ウム又は有機の銀塩例えばピリコン酸銀を適用す
る。式Ｒ−CH＝Ｎ−で示される基はとりわけ有
機過酸例えば過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸を
用い、不活性溶剤例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム又はベンゼン中で酸化する。 他の１つの方法は一般式（） 〔式中、Y1が基−CR2＝CR1−Y3又は−CO−
CR1＝CR2−Y4でありかつY2が遊離もしくはエー
テル化された水酸基又はカルボン酸でエステル化
された水酸基であるか、あるいは、Y1が水素原
子でありかつY2が基−Ｏ−CR2＝CR1−Y3又は−
Ｏ−CO−CR1＝CR2−Y4であるか、あるいは、
Y1が基−Ｃ（Ｏ）Y5でありかつY2が基−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Y6であり（ただし、式中、Y3は、遊離も
しくは官能基修飾されたカルボキシル基であり、
Y4は、遊離、エーテル化もしくはエステル化さ
れた水酸基であり、基−CO−CR1＝CR2−CH又
は−Ｏ−CO−CR1＝CR2−OHは、それぞれ、式
−CO−CHR1−Ｃ（Ｏ）−R2又は−Ｏ−CO−
CHR1−Ｃ（Ｏ）R2で表される互変異性体のオキ
ソ形であつてもよく、基Y5及びY6の一方は基−
CH2R1でありかつその他方は基R2もしくはエー
テル化された水酸基である。）、Ｒ、Ph、Ｘ、
R1、R2及びR3は前記定義された意味を有する。〕 で示される化合物又はその塩を分子内で環化し、
得られる式（） 〔式中、X3は、式−Ｃ（＝Y0）−CR1＝CR2−
で示される基でありかつY0は官能基修飾された
オキソ基である。〕 で示される化合物にあつて、Y0をオキソ基に転
化し、要すれば、得られる異性体混合物をその成
分に分離し、所望の場合には、得られる化合物を
一般式（）で示される他の化合物に転化させ、
更に／又は得られる塩形成化合物を塩に転化させ
るかあるいは得られる塩を遊離の化合物に転化さ
せる製造方法である。 官能基修飾されているカルボキシル基は例えば
シアノ基あるいはエステル化又は酸無水物化され
ているカルボキシル基である。エステル化されて
いるカルボキシル基はとりわけ低級アルカノール
でエステル化されているカルボキシル基例えばメ
トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で
ある。酸無水物化されているカルボキシル基は例
えばカルボン酸例えば低級アルカンカルボン酸又
は場合によつては置換されている安息香酸あるい
はハロゲン化水素酸と酸無水化されているカルボ
キシル基例えばアセトキシカルボニル基、ベンゾ
イルオキシカルボニル基又はブロモカルボニル基
あるいはクロロカルボニル基である。 官能基修飾されているオキソ基Y0は例えばチ
オキソ基又はとりわけイミノ基、とりわけ酸付加
塩例えば塩酸塩の形であることもできる第１イミ
ノ基である。 エーテル化されている水酸基は例えば低級アル
コキシ基例えばメトキシ基又はエトキシ基であ
る。 エステル化されている水酸基は例えばカルボン
酸でエステル化されているか又は反応できるよう
にエステル化されている水酸基である。 カルボン酸でエステル化されている水酸基は例
えば低級アルカノイルオキシ基又は場合によつて
は置換されているベンゾイルオキシ基例えばアセ
トキシ基又はベンゾイルオキシ基である。 反応できるようにエステル化されている水酸基
は例えば鉱酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩化
水素酸又は集化水素酸あるいは有機のスルホン酸
例えばメタン−、ベンゼン−、ｐ−ブロモベンゼ
ン−又はｐ−トルエン−スルホン酸でエステル化
されている水酸基である。 一般式（）で示される化合物は特に、フエノ
ール性水酸基Y2、カルボキシル基Y3及び／又は
Ｒ、エノール型水酸基Y4及び／又はR1CH2−基
であるY5又はY6をもつ化合物の金属塩例えばア
ルカリ金属塩例えばナトリウム塩又はカリウム塩
である。 分子内環化は慣用的方法、特に類似の反応につ
いての文献から公知の方法で、要すれば縮合剤の
存在の下及び／又は高められた温度例えば反応混
合物の沸騰温度で行われる。 縮合剤は例えば慣用的な酸性又は塩基性縮合剤
である。酸性縮合剤は例えばプロトン酸例えばカ
ルボン酸例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸、有機
スルホン酸例えばベンゼン−、ｐ−トルエン、ｐ
−ブロモベンゼン−又はメタン−スルホン酸ある
いはとりわけ鉱酸及び場合によつてはその酸性塩
例えば塩化水素酸、臭化水素酸又は沃化水素酸、
硫酸、硫酸水素カリウム、リン酸、又はポリリン
酸、あるいは酸無水物例えば無水酢酸、塩化アセ
チル、五酸化リン又は塩化ホスホリル、あるいは
ルイス酸、とりわけ周期律表の第３、４又は５主
族又は第２亜属の元素例えば硼素、アルミニウ
ム、アンチモン、亜鉛、錫又はカドミウムのハロ
ゲン化物例えば弗化物、塩化物又は臭化物例えば
三塩化アルミニウム又は三臭化アルミニウム、三
フツ化硼素、塩化亜鉛又は五酸化アンチモンであ
る。塩基性縮合剤は例えば弱い又は緩和な塩基性
の縮合剤例えばカルボン酸のアルカリ金属塩又は
アンモニウム塩例えば酢酸ナトリウム又は第３有
機窒素塩基例えばピリジン又はトリエチルアミ
ン、あるいは強塩基性の縮合剤例えばアルカリ金
属又はその水酸化物、アミド、アルコラート又は
炭化水素化合物例えばナトリウム、カリウム、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート又はトリチルナトリウムであ
る。 不活性溶剤は例えば極性不活性溶剤例えば過剰
の縮合剤として挙げた酸、酸無水物又は第３窒素
塩基、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、グリコール、グリコールモノメチルエーテル
又はジエチレングリコールモノメチルエーテル、
ケトン例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカル
ボン酸アミド例えばジメチルホルムアミド、スル
ホキシド例えばジメチルスルホキシドあるいはカ
ルボン酸例えば低級アルカンカルボン酸又はその
酸無水物例えば酢酸、無水酢酸又は塩化アセチル
である。 式（′）で示される、場合によつては得られ
る中間生成物への転化は例えば緩和なヒドロリシ
スによつて行われ、そして同時に又は続いて環化
が行われるが、後の場合例えば水性の酸溶液例え
ば塩酸溶液の短時間の作用によつて行われる。 前記の方法の好ましい実施形式においては例え
ば、Y1が式−CR2＝CR1−Y3であり、R2が水素原
子又は低級アルカノイル基、低級アルキル基、フ
エニル基もしくはピリジル基であり、Y2が場合
によつてはエーテル化またはカルボン酸でエステ
ル化されている水酸基であり、Y3が場合によつ
てはエステル化又は酸無水物化されているカルボ
キシル基又はシアノ基である一般式（）で示さ
れる化合物を、要すれば酸性又は弱乃至緩和な塩
基性縮合剤の存在下、−OX−が基−OOC−CR1
＝CR2−である一般式（）で示される化合物に
転化できる。Y3が場合によつてはエステル化さ
れているカルボキシル基である出発物質から出発
する場合は縮合剤として例えばプロトン酸例えば
沃化水素酸、塩化水素酸又は臭化水素酸、硫酸又
はトリフルオロ酢酸を適用する。Y2がエーテル
化されている水酸基であり、Y3がシアノ基であ
る出発物質から出発する場合はとりわけルイス酸
例えば三塩化アルミニウムの存在の下に、式
（′）で示される初めに形成される中間生成物を
酸性条件下でヒドロリシスして環化する。 前記の方法の他の好ましい実施形式においては
例えば、Y1が式−COCHR1−CO−CR2で示され
る基であり、Y2が場合によつてはエーテル化さ
れている水酸基であるかあるいはY1が式−Ｏ−
CR2＝CR1−Y3で示される基であり、Y2が水素原
子であつて、R2が水素原子又は低級アルカノイ
ル基、低級アルキル基、フエニル基もしくはピリ
ジル基であり、Y3が場合によつてはエステル化
又はハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸と酸無水
物化されているカルボキシル基である一般式
（）で示される化合物を酸性の縮合剤の存在の
下に、−XO−が基−COCR1＝CR2O−である一般
式（）の化合物に環化できる。酸性の縮合剤と
しては、Y1が基−Ｏ−CR2＝CR1−Y3であり、Y3
が場合によつてはエステル化されているカルボキ
シル基である出発物質から出発する場合はとりわ
け鉱酸例えば硫酸又は酢酸中のポリリン酸、沃化
水素酸又は臭化水素酸、あるいは酸無水物例えば
五酸化リン又は塩化アセチルを、あるいはY1が
基−Ｏ−CR2＝CR1−Y3であり、Y3がハロゲノカ
ルボニル基例えばクロロカルボニル基である出発
物質から出発する場合はとりわけルイス酸例えば
三塩化アルミニウムを適用する。 前記の方法の他の好ましい実施形式において例
えば、Y1が−COY5であり、Y2が基−RCRY6であ
り、Y5が基−CH2R1であり、Y6が基R2であるか
又はエーテル化されている水酸基であり、R2が
水素原子又は低級アルカノイル基、低級アルキル
基、フエニル基もしくはピリジル基である一般式
（）で示される化合物を環化できる。その場
合、Y6がエーテル化されている水酸基である出
発物質から出発する場合は、−OX−が基−
OCOCR1＝Ｃ（OH）−である式（）で示され
る化合物を、そしてY6が基R2である出発物質か
ら出発する場合には−OX−が基−OCR2＝CR1−
CO−である式（）で示される化合物を得る。
とりわけY6が基R2である出発物質から出発する
場合は、塩基性縮合剤、とりわけ弱ないし緩和な
強さの塩基性縮合剤例えばアルカリ金属のカルボ
ン酸塩例えば酢酸ナトリウムの存在の下で、ある
いはY6がエーテル化されている水酸基である出
発物質から出発す場合は強塩基性縮合剤例えばナ
トリウム、水素化ナトリウム、あるいはナトリウ
ムエチラートの存在の下に行う。 本発明に従い得られる、一般式（）で示され
る化合物はそれ自体公知の方法で一般式（）で
示される他の化合物に変換できる。 例えば遊離のカルボキシル基Ｒは慣用的方法例
えば場合によつては、場合によつては置換されて
いるアリール基又はヘテロアリール基で置換され
ているジアゾ低級アルカン又はトリ低級アルキル
オキソニウム塩、トリ低級アルキルカルボキソニ
ウム塩又はジ低級アルキルカルボニウム塩例えば
ヘキサクロロアンチモン酸塩又はヘキサフルオロ
リン酸塩での処理あるいはとりわけ対応するアル
コール又は反応できる誘導体例えばカルボン酸エ
ステル、亜リン酸エステル、亜硫酸エステル又は
炭酸エステル例えば低級アルカンカルボン酸エス
テル、亜リン酸トリ低級アルキル、亜硫酸ジ低級
アルキル又はピロ炭酸塩あるいは対応するアルコ
ール鉱酸エステル又はスルホン酸エステル例えば
塩化水素酸エステル、臭化水素酸エステル、硫酸
エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエ
ンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステ
ルあるいはそれに由来するオレフインとの反応に
よつて、エステル化されているカルボキシル基Ｒ
にエステル化できる。 対応するアルコールそれ自身との反応は酸性の
触媒例えばプロトン酸例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、硼酸、ベンゼンスルホン酸
及び／又はトルエンスルホン酸、あるいはルイス
酸例えば三弗化硼素エーテラートの存在の下、不
活性溶剤、特に過剰の使用アルコール中、要すれ
ば水と結合する薬剤の存在の下で更に／又は反応
水の蒸留による例えば共弗分離の下、そして／又
は高められた温度で有利に行うことができる。 対応するアルコールの反応できる誘導体との反
応は慣用的方法でカルボン酸エステル、亜リン酸
エステル、亜硫酸エステル又は炭酸エステルから
出発する場合例えば酸性の触媒例えば前記の触媒
の存在の下、不活性溶剤例えば芳香族炭化水素例
えばベンゼン又はトルエン中あるいは過剰の使用
アルコール誘導体又は対応するアルコール中、必
要の場合は反応水の例えば共沸留去の下で行うこ
とが出来る。鉱酸エステル又はスルホン酸エステ
ルから出発する場合はエステル化する酸を塩の形
例えばナトリウム塩又はカリウム塩の形で用いる
のが有利であり、必要の場合は塩基性縮合剤例え
ば無機塩基例えばナトリウム、カリウム又はカル
シウムの水酸化物又は炭酸塩あるいは第３窒素塩
基例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下
更に／又は不活性溶剤例えば第３の窒素塩基の１
つ又は極性溶剤例えばジメチルホルムアミド中、
そして／又は高められた温度で行う。 オレフインとの反応は例えば酸性触媒例えばル
イス酸例えば三フツ化硼素、スルホン酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸、あるいはとりわけ塩基性
触媒例えばナトリウム又は水酸化カリウムの存在
の下、有利には不活性溶剤例えばエーテル例えば
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行
うことができる。 遊離のカルボキシル基Ｒはさらに慣用的方法で
のアンモニア又は少くとも１つの水素原子をもつ
アミンとの反応により、中間的に形成されるアン
モニウム塩の、ベンゼン又はトルエンを用いる共
沸蒸留あるいは乾燥加熱による脱水の下で、アミ
ド化されているカルボキシル基に転化させること
ができる。 前記の遊離カルボキシル基のエステル化又はア
ミド化されているカルボキシル基Ｒへの変換は、
Ｒがカルボキシル基である化合物をまず慣用的方
法で反応できる誘導体へ例えばリン原子又は硫黄
原子のハロゲン化物例えば三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン又は塩化チオニルによつて酸ハロ
ゲン化物へ、あるいは対応するアルコール又はア
ミンとの反応により反応性エステルすなわち電子
吸引構造をもつエステル例えばフエノール、チオ
フエノール、ｐ−ニトロフエノール又はシアノメ
チルアルコールとのエステル、あるいは反応性ア
ミド例えばイミダゾール又は３，５−ジメチルピ
ラゾールから誘導されるアミドへ転化させ、そし
てその得られた反応できる誘導体を慣用的方法で
例えば後記するような、エステル化されているカ
ルボキシル基とアミド化されているカルボキシル
基のエステル変換反応、アミド交換反応あるいは
相互変換の方法で、対応するアルコール、アンモ
ニアあるいは対応する少くとも１つの水素原子を
もつアミンと反応させて所望の基Ｒにするように
行つてもよい。 エステル化されているカルボキシル基Ｒは慣用
的方法例えば触媒例えば塩基性又は酸性の薬剤例
えば強塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムあるいは鉱酸例えば塩酸、硫酸又はリン酸
の存在の下でのヒドロリシスにより遊離のカルボ
キシル基Ｒに、あるいは例えばアンモニア又は対
応する、少くとも１つの水素原子をもつアミンと
の反応によつて、アミド化されているカルボキシ
ル基Ｒに転化できる。 エステル化されているカルボキシル基Ｒはさら
に慣用的方法例えば対応するアルコールの金属塩
例えばナトリウム塩又はカリウム塩あるいはそれ
自身との、触媒例えば強塩基例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムあるいは強酸例えば鉱酸
例えば塩酸、硫酸又はリン酸あるいは有機酸例え
ばｐ−トルエンスルホン酸あるいはルイス酸例え
ば三フツ化硼素−エーテラートの存在の下での反
応によつて他のエステル化されているカルボキシ
ル基Ｒにエステル交換できる。 アミド化されているカルボキシル基Ｒは慣用的
方法で例えば触媒例えば強塩基例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩例
えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウムあるいは強酸例えば
鉱酸例えば塩酸、硫酸又はリン酸の存在の下での
ヒドロリシスによつて遊離のカルボキシル基Ｒに
変換できる。 本発明に従つて得られる化合物においてはさら
に水酸基R2は場合によつてエステル化又はエー
テル化することができ、エステル又はエーテル化
された水酸基R2は互に変換することができる。 例えば遊離の水酸基R2を、とりわけ官能基修
飾されているカルボン酸例えば低級アルカンカル
ボン酸例えぱ酢酸との反応によりカルボン酸でエ
ステル化されている水酸基R1及び／又はR2にエ
ステル化でき、又はエーテル化剤例えば低級アル
キル化剤との反応によりエーテル化されている水
酸基例えば低級アルコキシ基R1及び／又はR2に
エーテル化できる。 官能基修飾されているカルボン酸は例えば酸無
水物例えば対称的酸無水物それ自身又はハロゲン
化水素酸例えば塩化水素酸又は臭化水素酸との酸
無水物、反応できるエステル、すなわち電子吸引
構造をもつエステル例えば低級アルカンカルボン
酸フエニルエステル、低級アルカンカルボン酸−
（ｐ−ニトロ）−フエニルエステル、又は低級アル
カンカルボン酸−シアノメチルエステルあるいは
反応性アミド例えばＮ−低級アルカノイルイミダ
ゾール又はＮ−低級アルカノイル−３，５−ジメ
チル．ピラゾールである。 エーテル化剤は例えば反応できるエステル化さ
れている、アルコール例えば鉱酸例えば沃化水素
酸、塩化水素酸又は臭化水素酸又は硫酸あるいは
有機スルホン酸例えばｐ−トルエン−、ｐ−ブロ
モベンゼン−、ベンゼン−、メタン−、エタン−
又はエテン−スルホン酸又はフルオロスルホン酸
でエステル化されているアルコールならびにジア
ゾアルカンである。エーテル化剤としては特に塩
化低級アルキル、沃化低級アルキル、臭化低級ア
ルキル例えば沃化メチル、ジ低級アルキル硫酸例
えばジメチル硫酸又はジエチル硫酸又はフルオロ
スルホン酸メチル、スルホン酸低級アルキル例え
ばｐ−トルエン−、ｐ−ブロモベンゼン−、メタ
ン−又はエタン−スルホン酸の例えば低級アルキ
ル例えばメチルエステルならびにジアゾアルカン
例えばジアゾメタンがあげられる。 とりわけ官能基修飾されている酸ならびにエー
テル化剤例えば前記して維称されたものとの反応
は慣用的方法で、ジアゾアルカンとの反応におい
ては例えば不活性溶剤例えばエーテル例えばテト
ラヒドロフラン中、あるいは反応できるエステル
化されているアルコールの適用においては例えば
塩基性縮合剤例えば無機塩基例えばナトリウム、
カリウム又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩あ
るいは第３又は第４の窒素塩基例えばピリジン、
α−ピコリン、キノリン、トリエチルアミン又は
テトラエチルアンモニウムヒドロキシド又はベン
ジルトリエチルアンモニウムヒドロキシドの存在
とそして／又はエステル化に適用される過剰の官
能的酸誘導体例えば低級アルカン酸酸無水物又は
低級アルカン酸塩化物あるいはエーテル化に例え
ば適用される過剰の低級アルキルハロゲン化物又
は硫酸低級アルキル基及び／又は塩基性縮合剤と
して適用される第３窒素塩基例えばトリエチルア
ミン又はピリジンからなることができる、それぞ
れの反応に慣用的な溶剤の存在の下に要すれば高
められた温度で行うことができる。特にアミルア
ルコール／炭酸カリウム中、沸騰温度での沃化メ
チルによるメチル化ならびに50〜150℃における
低級アルカン酸酸無水物による、又はピリジン又
はピリジン／トリエチルアミン中、温度−20〜＋
100℃での低級アルカノイル塩化物によるアシル
化は維賞するに足る。 逆にまたエーテル化又はとりわけエステル化さ
れている水酸基R2は慣用的方法例えば酸性の薬
剤、ハロゲン化水素酸例えば沃化水素酸の存在の
下、不活性溶剤中例えばエタノール又は酢酸中で
水酸基に変換できる。 さらに一般式で示される化合物にあつてR2
及び／又はとりわけR1がアシル基である化合物
はアシル基R2及び／又はとりわけR1が水素原子
である本発明の化合物に転化することができる。
カルボキシル基R2及び／又はとりわけR1は慣用
的方法例えば熱的に脱カルボキシルでき、又はカ
ルボン酸のアシル基R1は慣用的方法例えば塩基
性薬剤例えばアルカリ例えば希釈された水酸化ナ
トリウム溶液又はとりわけ炭酸ナトリウム溶液、
とりわけ約５％炭酸ナトリウム溶液によつて脱カ
ルボキシル化することができる。 本発明の新規の化合物は出発物質と製造方法の
選び方により有り得る異性体の形又は混合物その
まま、例えばＸの配向に関する異性体として存在
していてもよく、さらに不斉炭素原子の数によ
り、純粋な光学異性体例えば対掌体又は異性体混
合物例えばラセミ体、ジアステレオ異性体混合物
又はラセミ混合物として存在していてもよい。 Ｘの配向に関する、得られる異性体、ジアステ
レオマー混合物及びラセミ混合物は成分の物理−
化学的差異に基き公知の方法例えばクロマトグラ
フイー及び／又は分別結晶により純粋な異性体ジ
アステレオマー又はラセミ体に分離してもよい。 得られるラセミ体はさらに公知の方法例えば光
学活性の溶剤からの再結晶、微生物の助けによつ
て光学的対掌体に分割され、あるいは酸性の目的
化合物とラセミ酸と塩を形成する光学活性塩基と
の反応そしてこの方法で得られた塩の、例えば溶
解度の差異に基く分離によつて、適当な薬剤の作
用によつて対掌体に遊離させてもよいジアステレ
オマーに分割される。 得られる式（）で示される遊離の化合物例え
ば、Ｒ，R1及び／又はR2がカルボキシル基であ
る式（）で示される化合物はそれ自体公知の方
法、とりわけ塩基又はカルボン酸の適当な塩での
処理により、慣用的に溶剤又は希釈剤の存在の下
で塩に転化してもよい。 得られた塩はそれ自体公知の方法例えば酸性試
薬例えば鉱酸での処理により遊離の化合物に変換
してもよい。 本発明の化合物は、その塩も含め水和物の形で
得てもよくまた結晶化に適用した溶剤を包含して
もよい。 遊離の形と塩の形とにある本発明の新規の化合
物の間における密接な関係によつて前記ならびに
後記においては遊離の化合物又はその塩は意味と
目的とによつて場合によつてはその対応する塩な
らびに遊離の化合物でもある。 本発明はまた方法の何にか任意の段階で得られ
る中間生成物として得られる化合物から出発し、
行われていない段階を行うかあるいは塩の形及
び／又はラセミ体あるいは対掌体の形で出発物質
を適用するか又は特にその反応条件の下で生成さ
せる方法の実施形式にも関する。 そこで例えば本発明に従う環化法を変更して式 〔式中、R1，R3，Ｒ及びPhは前記定義した意
味を有し、Y7は水素原子又は低級アルカノイル
基、低級アルキル基、フエニル基もしくはピリジ
ル基であるR2あるいはエーテル化又はエステル
化されている水酸基であり、Y8は場合によつて
はエーテル化、カルボン酸でエステル化されてい
るか又は塩の形にある水酸基である。〕で示され
る化合物（フエノール成分）と、とりわけ官能基
修飾されている形例えば酸無水物の形例えば対称
的酸無水物又はエステル例えば低級アルキルエス
テル例えばメチルエステル又はエチルエステルの
形で存在する、式R1CH2−COOHで表わされる酸
（酸成分）とを、−OX−が基−OOC−CR1＝CR2
−であり、R2が水素原子、低級アルカノイル
基、低級アルキル基、フエニル基もしくはピリジ
ル基さらに又は水酸基である一般式（）で示さ
れる化合物に縮合させることができる。そこで例
えばY1が場合によつてはエステル形で存在する
式−CR2−CR1−COOHで示される基であつて、
Y2が基Y8であるか、又はY1が式−COY7で示され
る基−COY5であつて、Y2が式−OOCCH2R1で示
される基−OOCY6であり、R2ちY7とは前記定義
した意味をもつ一般式（）で示される化合物を
中間的に形成させ、それをその反応条件の下で本
発明に従い環化させる。前記の縮合は慣用的方法
で行われる。R1が水素原子、低級アルカノイル
基、低級アルキル基、フエニル基もしくはピリジ
ル基である酸R1CH2COOHの酸無水物、とりわけ
対称的酸無水物自身から出発する場合、その縮合
はとりわけカルボン酸のアルカリ金属塩例えばナ
トリウム塩又はアンモニウム塩例えば酢酸ナトリ
ウムあるいは適用される酸無水物に対応する酸の
１つのナトリウム塩の存在の下、有利には溶剤と
してカルボン酸中、例えば適用される塩又は酸無
水物に対応する酸の１つあるいは酸無水物中、例
えば過剰の適用される酸無水物中で行われる。
R1が水素原子、低級アルカノイル基、低級アル
キル基、フエニル基もしくはピリジル基である酸
R1CH2COOHのエステル例えば低級アルキルエス
テル例えばメチルエステル自身から出発する場合
は、とりわけアルカリ金属又はアルカリ金属アル
コラート例えばナトリウム又はナトリウムメチラ
ートの存在の下、要すれば過剰の適用されている
エステル又は対応するアルコール中で行われる。
R1が場合によつてはエステル化されているカル
ボキシル基である酸成分は例えばジエステル例え
ばジ低級アルキルエステル例えばジエチルエステ
ルの形で用い、縮合は要すれば塩基性縮合剤例え
ば同時に溶剤として役立つ、とりわけ第２又は第
３有機窒素塩基例えばピペリジン、ピリジン又は
キノリンの存在の下で行う。 同様の方法で、また式 で示される化合物と式R2COOH〔これら式中、
R1とR2とは互に独立して水素原子、低級アルカ
ノイル基、低級アルキル基、フエニル基もしくは
ピリジル基を表わす。〕で示される。酸無水物の
形例えばハロゲン化物例えば塩化物又は対称的酸
無水物の形にある酸とを、塩基性縮合剤、酸ハロ
ゲン化物との反応の場合は例えばアルカリ金属炭
酸塩例えばアセトン中の炭酸カリウムの存在、そ
して対称的酸無水物との反応の場合は例えばカル
ボン酸のアルカリ金属又はアンモニウム塩例えば
酢酸ナトリウムあるいは適用されている酸無水物
に対応する酸の中の１つのナトリウム塩の存在の
下で、−OX−が基−Ｏ−CR2＝CR1−CO−であ
あり、R1とR2とが前記定義した意味をもつか又
はR1が基R2CO−である一般式（）で示される
化合物に縮合することができる。そこで、Y1が
式−COCH2R1で示される＋COY5でありY2が−
OOCR2で示される基−OOFY6である一般式
（）で示される化合物を中間的に形成させ、そ
してそれを場合によつては基−COCH2R1例えば
基−COCH3を予めアシル化した後本発明に従つ
て基−CO−CHR1−CO−R2例えば基−
COCH2COR2に置換する。場合によつては酸無水
物の形にある、式R2COOHで示される酸の代り
に、慣用的方法で例えばアルカリ金属例えばナト
リウム又は対応するアルコラート例えばナトリウ
ムエチラートの存在の下に炭酸ジエステル例えば
炭酸ジエチルと反応させれば、−OX−が式−
OOC−CR1＝Ｃ（CH）−で示される基であり、
R1が前記定義した意味をもつ一般式（）で示
される化合物を得る。そこでY1が式−COCH2R1
で示される基−COY5であり、Y2がエーテル化さ
れているカルボキシルオキシ基である一般式
（）で示される化合物を中間的に形成させ、そ
して本発明に従いその反応条件の下で環化する。 本発明に従う環化法の他の変更法では例えば式 〔式中Ｒ，R3及びPhは冒頭に定義した意味を
有する。〕 で示される化合物を、強い酸性縮合剤例えば鉱酸
例えば硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸又
はポリリン酸あるいは非プロトン性の酸性縮合剤
例えば無機の酸無水物例えば五酸化リン又は塩化
ホスホリルあるいはルイス酸例えば三塩化アルミ
ニウムの存在の下で、R1及びR2が互に独立して
水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキル
基、フエニル基もしくはピリジル基である式
R2CO−CHR1−COOHで示される酸のエステル
と、Ｘが基−CR2＝CR1−CO−であり、R1及び
R2が前記の意味をもつ一般式（）で示される
化合物に縮合させることができる。そこで少くと
も一般式（）で示される化合物例えばY1が−
COCHR1−Ｃ（Ｏ）R2−で示される基又は式−
CR2（OH）−CHR1−COOHあるいは−CR2＝
CR1−COOHで示されるエステルの形にある基で
あり、Y2が水酸基である一般式（）で示され
るもの及び／又はY1が式−OCR2＝CR1−COOH
で示されるエステルの形にある基であり、Y2が
水素原子である一般式（）で示される化合物と
を形成させ、そしてそれを本発明に従い反応条件
の下で環化させる。その場合得られる基Ｘの配向
に関する異性体の重量比は基RCON−R3−の水酸
基に対する位置ならびにPhの他の置換基の本性
と位置によつて決まる。基RCON−R3−のメタ位
とメタ位にある他の〓電子反撥〓置換基例えば低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原
子と緩和な反応環境例えば硫酸／酢酸とは、−OX
が式−CR2＝CR1−COO−である異性体の形成を
助長する。それに反しこれらの条件が欠けている
ことならびに／又は強い酸性縮合剤例えばルイス
酸例えば三塩化アルミニウム又は無機の酸無水物
例えば塩化ホスホリル、五塩化リン又は五酸化リ
ンの適用は−OX−が基−CO−CR1＝CR2O−で
ある異性体の形成を助長する。 本発明の出発物質は公知であるか又はそれが新
規の場合はそれ自体公知の方法で製造してもよ
い。 一般式（）で示される出発物質は例えば、式 〔式中、Ph及びＸは前記定義した意味をも
ち、R″はニトロ基又は式RCONR3−で示される
基とは異なるアシル化されているアミノ基であ
る。〕 で示される化合物において、ニトロ基R″を慣用
的還元例えば接触的又は金属と酸例えば鉄と塩酸
又は水性アンモニア中での次亜硫酸ナトリウムに
よつて第１アミノ基に、あるいはアシル化されて
いるアミノ基R″を慣用的ヒドロリシス、とりわ
け酸例えば鉱酸例えば塩酸又は硫酸あるいは無機
塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
溶液の存在でアミノ基−NHR3に転化させて製造
することができる。次に形成された第１アミノ基
は例えば低級アルキルハロゲン化物で容易に−
NHR3にアルキル化できる。 一般式（）で示される出発物質はさらに一般
式 で示される化合物をR2COCHR1COOHで示され
る酸のエステルと、あるいは式 〔これらの式中、R″は水素原子又は基−NHR3
又はR″である。〕 で示される化合物を式R2COOHで示される酸例
えばカルボン酸又は塩化水素酸の酸無水物と縮合
させ、水素原子R″を慣用的ニトロ化によつてニ
トロ基にかえ、ニトロ基をアミノ基に還元し、そ
して要すればアシルアミノ基をアミノ基にヒドロ
リシスし、更に／又はアミノ基を−NHR3にアル
キル化して製造してもよい。この場合慣用的方法
で、化合物（ｂ）から出発する場合は例えば強
い酸性縮合剤例えば鉱酸例えば硫酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、リン酸又はポリリン酸あるいは
非プロトン性の酸性縮合剤例えば酸無水物例えば
五酸化リン又は塩化ホスホリルあるいはルイス酸
例えば三塩化アルミニウムの存在の下で、又は式
（ｃ）で示される化合物から出発する場合は塩
基性縮合剤例えばカルボン酸アルカリ金属塩例え
ば過剰の酸無水物中の酢酸ナトリウム又はアセト
ン中の炭酸カリウムの存在の下で行う。類似の方
法でまた前記して出発物質として挙げた式（
ａ）で示される化合物を製造してもよい。 出発物質として挙げられている式（）で示さ
れる化合物は大部分が新規である。それらは１部
分、式（）で示される化合物のための出発物質
としての適用の可能性のほかに他の有利な性質を
示す。R′が場合によつてはエステル化又はエー
テル化されているグリコロイルアミノ基である式
（）で示される化合物は式（）で示される対
応する化合物と同程度の作用強度の、薬理学的性
質をもつ。 本発明はそれに対応して同様に新規の出発物
質、とりわけR′が式R0−NHR3−で示される基で
あり、R0が場合によつてはエーテル化又はカル
ボン酸でエステル化されているグリコロイル基で
ある式（）で示される化合物とその製造法とこ
れらを含有する薬学的製剤とその医薬品として又
は医薬の製造のための適用に関する。 この場合カルボン酸でエステル化されているグ
リコロイル基は例えば脂肪族又は芳香族のカルボ
ン酸でエステル化されているグリコロイル基、例
えば対応する低級アルカノイルオキシアセチル基
又は場合によつては置換されているベンゾイルオ
キシアセチル基である。低級アルカノイルオキシ
アセチル基は例えばアセトキシ−、プロピオニル
オキシ−、ブチリルオキシ−、イソブチリルオキ
シ−、バレロイルオキシ−、カプロイルオキシ
−、又はピバロイルオキシ−アセチル基である。
置換されているベンゾイルオキシアセチル基の置
換基としてはとりわけ低級アルキル基例えばメチ
ル基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基及び／
又はハロゲン原子例えば塩素原子が考えられる。 エーテル化されてあるグリコロイル基は例えば
場合によつては置換されている脂肪族又は芳香族
置換脂肪族アルコールによつてエーテル化されて
いるグリコロイル基例えば対応する低級アルコキ
シアセチル基又はフエニル置換低級アルコキシア
セチル基である。低級アルコキシアセチル基の置
換基はとりわけ水酸基、低級アルコキシ基及び／
又はジ低級アルキルアミノ基であり、フエニル置
換低級アルコキシアセチル基の置換基は例えば低
級アルキル基例えばメチル基、低級アルコキシ基
例えばメトキシ基及び／又はハロゲン原子例えば
塩素原子であり、この場合低級アルコキシ基はと
りわけ冒頭に定義した意味をもつ。 本発明はそこで特に、PhとR1とがそれぞれ式
（）で示される好ましい化合物について前記し
た意味をもち、R′が基R0−NHR3−であり、R0が
低級アルコキシアセチル基、とりわけ炭素原子６
個までの低級アルコキシアセチル基例えばメトキ
シアセチル基又はエトキシアセチル基あるいはと
りわけグリコロイル基である式（）で示される
化合物に関する。 式（）で示される、出発物質として挙げた化
合物はそれ自体公知の方法で、とりわけ式 で示される化合物又はその酸付加塩を、対応する
酸例えば式X1−OH（ａ）あるいはX2−OH
（ｂ）で示される酸あるいはその官能的誘導体
と反応させ、所望の場合はそうして得られた化合
物をR′が基R0−NHR3−である式（）で示され
る他の化合物に転化させて製造してもよい。 式（ａ）あるいは（ｂ）で示される酸の官
能的誘導体はとりわけエステル化、アミド化又は
酸無水物化されているカルボキシル基例えば低級
アルコキシルカルボニル基、場合によつては置換
されているカルバミル基例えばカルバミル基、又
はイミダゾリル−１−カルボニル基あるいはハロ
ゲンカルボニル基例えばクロロカルボニル基又は
ブロモカルボニル基あるいは式−CON3又は−
CON2Halで示される基を含有する酸誘導体
である。式（ａ）あるいは（ｂ）で示される
酸及びその官能的誘導体の例としては、式（
ａ）で示される酸の誘導体としてはオキサリルハ
ロゲン化物例えばオキサリルクロリド又はオキサ
リルブロミド、トリ低級アルコキシーならびにジ
ハロゲノ低級アルコキシ酢酸低級アルキルエステ
ル例えばトリエトキシ酢酸エチルエステル又はジ
クロロシユウ酸ジエチルエステル、シユウ酸イミ
ノジアルキルエステル例えばシユウ酸モノ−又は
シユウ酸ジ−イミノジエチルエステル、シユウ酸
アミジン例えばＮ−低級アルキルシユウ酸エステ
ルアミジン、シユウ酸ジチオ低級アルキルエステ
ル例えばシユウ酸ジチオジメチルエステル、シア
ノホルミルクロリド又はジシアンを、そして式
（ｂ）で示される酸及びその誘導体としてはグ
リコール酸及びその低級アルキルエステルあるい
は対応するラクチド、モノ−又はジ−低級アルコ
キシ酢酸低級アルキルエステル例えばエチルエス
テル例えばエトキシ−又はジエトキシ−酢酸エチ
ルエステル、ハロゲノ酢酸無水物例えばクロロ酢
酸酸無水物あるいはクロロアセチルクロリド及び
酒石酸あるいは２，３−ジアセトキシコハク酸酸
無水物、さらに桂皮酸塩化物、アセチルクロリド
及びグリシンを挙げてもよい。 式（）で示される化合物と式（ａ）あるい
は（ｂ）で示される酸及びその誘導体との反応
は慣用的方法で、例えば水と結合する薬剤例えば
酸無水物例えば五酸化リンあるいはジシクロヘキ
シルカルボジイミドあるいは例えば酸性又は塩基
性縮合剤例えば鉱酸例えば塩化水素酸あるいはア
ルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩例えば水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムあるいは有機の窒素
塩基例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在
の下で行うことができる。酸無水物例えば酸塩化
物との反応には縮合剤としてとりわけ有機の窒素
塩基を適用する。カルボン酸との反応はとりわけ
水と結合する薬剤の存在の下に行う。要すればそ
れぞれ不活性溶剤中、標準温度又は冷却又は加温
例えば約０℃〜約100℃の温度で、密閉要器中及
び／又は不活性ガス例えば窒素雰囲気下で行う。 同様にして、R′がＲ−CH＝Ｎ−である式
（）で示される化合物は場合によつてはエステ
ル化又はアミド化されているグリオキシル酸との
縮合で製造することができる。 R′が基−NHR3−X2であり、X2がグリオキシロ
イル基である式（）で示される化合物はさらに
対応するハロゲノアセチル化合物例えばブロモア
セチル化合物をヘキサメチレンテトラアミンとと
りわけ水性アルコール中で加熱するかあるいはテ
トラフルオロ硼酸銀を用いジメチルスルホキシド
中で酸化して製造してもよい。同様にクロロアセ
チル化合物をヘキサメチルリン酸トリアミド中ジ
シクロヘキシル−18−クラウン−６の大在の下に
重クロム酸カリウムを用いて酸化することもでき
る。R′が基X2−NHR3−であり、X2がイミノアセ
チル基例えば場合によつては置換されているベン
ジルイミノアセチル基である式（）で示される
化合物は対応するグリシル化合物から出発して、
これと対応するカルボニル化合物例えばベンズア
ルデヒドと反応させ、そうして得られる中間生成
物例えばベンジリデングリシル化合物を、とりわ
け反応条件の下で転位させて製造してもよい。 官能基修飾されているカルボキシル基としてイ
ミノエーテル基を持つている官能基修飾されてい
るオキサロ基は対応するシアノカルボニル化合物
から出発して対応するアルコール例えばアミノ低
級アルカノールと反応させて製造してもよい。 R′がR0−NHR3−であり、R0が場合によつては
エーテル化又はカルボン酸でエステル化されてい
るグリコロイル基である式（）で示される本発
明の化合物はさらに、R′が基R0NHR3−に転化で
きる基である式（）で示される化合物におい
て、基R′を所望する基R0−NHR3−に転化させ、
所望ならばそうして得られた化合物を、R′が
R0NHR3−である式（）で示される他の化合物
に転化させて製造してもよい。 基R0−NHR3−に転化できる基には例えばX′1
が場合によつてはカルボン酸でエステル化されて
いるグリコロイル基とは異なるエステル化されて
いるグリコロイル基例えば鉱酸例えばハロゲン化
水素酸でエステル化されているグリコロイル基例
えばクロロアセチル基又はブロモアセチル基であ
る式X′1−NHR3−で示される基がある。そのよう
な基X′1はヒドロリシスで、例えば塩基性ヒドロ
リシス剤例えば水酸化ナトリウム溶液の存在の下
でグリコロイル基に、あるいは対応するアルコー
ルあるいは対応するカルボン酸の塩例えばアルカ
リ金属塩例えばナトリウム塩との反応によつて、
エーテル化、あるいはカルボン酸でエステル化さ
れているグリコロイル基に転化してもよい。 他の、式R0−NHR3−で示されれる基に転化で
きる基R′はX′2が還元的にグリコロイル基に転化
できる基例えば場合によつては水和されているグ
リオキシロイル基である式X′2−NHR3−で示され
るような基である。これはまた還元条件の下に例
えば場合によつては塩の形例えばナトリウム塩の
形あるいは酸無水物の形又はエステルの形例えば
ハロゲノオキサリル基例えばクロロオキサリル基
又はブロモオキサリル基として、あるいはジフエ
ニルリン酸との混合酸無水物あるいは低級アルキ
ルエステルの形例えばメチルエステル又はイソプ
ロピルエステルの形として存在するオキサロ基か
ら形成することができる。そのような基の還元は
慣用的方法で行われる。ハロゲノオキサリ基から
出発する場合はとりわけ要すれば硫黄原子含有助
触媒例えばチオ尿素の存在の下担体例えば硫酸バ
リウム上のパラジウムにより接触的に活性化され
た水素を適用する。ジフエニルリン酸との酸無水
物は過剰量の硼素ナトリウムで還元するのが有利
である。塩の形であるオキサロ基はボラン例えば
ジボラン又はボラン−エ−テル錯体で、例えばテ
トラヒドロフラン中のボランで還元するのが有利
であり、一方エステルの形にあるオキサロ基はピ
リジン中水素化硼素ナトリウムとアセトアニリド
との反応によつて得られるナトリウムアニリノボ
ロヒドリドで還元するのが有利である。 Ｒが基R0−NHR3−である式（）で示される
本発明の化合物はさらに前記と厳格に類似の方法
で、基Phが基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−NR3−の代りに所
望の基R0−NHR3−をもつ式（）、（）、
（）、又は（）示される出発物質から出発し
て、式（）で示される化合物になる環化を行つ
てもよい。それのための出発物質は同様に式
（）で示される化合物の製造に適用すべき出発
物質に対する後記の形成法と類似の方法で製造し
てもよい。 そうして得られる式（）で示される本発明の
化合物は式（）で示される他の本発明の化合物
に変換できる。 例えば場合によつてはエステル化又はエーテル
化されている水酸基R2の相互変換ならびにＸの
配向に関する異性体の分離を本発明の化合物につ
いて適用できる。さらにグリコロイル基R0は、
有利には塩基例えばトリエチルアミン又はピリジ
ンの存在の下に、エステル化剤例えば対応するカ
ルボン酸酸無水物例えば低級アルカン酸酸無水物
又は低級アルカン酸塩化物と反応させてエステル
化することができる。グリコロイル基R0はさら
に例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩に転
化させそして問題のアルコールの反応性誘導体例
えば低級アルキルハロゲン化物例えば低級アルキ
ル臭化物又はジ低級アルキル硫酸と反応させてエ
ーテル化してもよい。さらにカルボン酸でエステ
ル化されているグリコロイル基R0を、ヒドロリ
シス剤例えば塩基例えば水酸化ナトリウム溶液の
存在の下でグリコロイル基にヒドロリシスでき
る。 一般式（）で示される出発物質は例えば式 〔式中、R″はRCONR3−基とは異なるアシル
アミノ基、ニトロ基又はアミノ基であり、Ｒ、
Ph、Y1及びY2は前記の意味を有する。〕 で示される化合物においてアシルアミノ基R″を
慣用的ヒドロリシスで−NHR3基に、又はニトロ
基R″を慣用的ニトロ還元でアミノ基に転化さ
せ、場合によつては低級アルキル化し、そして−
NHR3基を慣用的方法例えば式Ｒ−CO−Hal（式
中Ｒは前記の意味をもち、Halは塩素原子又は臭
素原子ある。）で示される化合物と、有利には塩
基性縮合剤例えば第３有機窒素塩基例えばピリジ
ン又はトリエチルアミンの存在の下に反応させて
式RCO−で示せる所望の基にアシル化して製造
してもよい。ニトロ化合物（′）は例えばジチ
オン酸ナトリウム又は鉄と塩酸あるいは亜鉛と酢
酸を用いて還元する。対応して、式RCONR3−と
は異なるアシルアミノ基をもつアシルアミノ化合
物は例えば酸性又は塩基性薬剤例えば塩酸又は硫
酸あるいは水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリ
ウム溶液の存在の下にヒドロリシスされる。 Y1が式−COCHR1−Ｃ（Ｏ）R2−で示される
基−CO−CR1＝CR2Y4であり、R2が水素原子又
は場合によつせは置換されている、炭化水素残基
又はヘテロ類似体であり、Y2が場合によつては
エーテル化されている水酸基である式（）で示
される出発物質は式
【式】 及びR2CO−Y10 （ｃ） 〔これらの式中、Y9とY10の中の１つは基−
CH2R1であり、他の１つはエーテル化されている
水酸基例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基
又はエトキシ基であり、Ｒ，R1，R3びPhは初め
に前記した、そしてY2とR2とは前記した意味を
もつ。〕 で示される化合物を慣用的なエステル縮合例えば
強い塩基性縮合剤例えばアルカリ金属又はアルカ
リ金属の水素化物、アミド又はアルコラート例え
ばナトリウム、水素化アトリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド又はナトリウムメチラートの存
在の下で反応させ、そして所望の場合は、R1が
水素原子である化合物から出発する場合に形成さ
れる、式−COCH2C（Ｏ）R2−で示される基を
慣用的方法例えばα−金属塩への転化、とりわけ
前記の強塩基性縮合剤例えばリチウムジイソプロ
ピルアミドとの反応、そして次いで所望の、場合
によつては置換されている炭化水素残基又はその
ヘテロ類似体のハロゲン化物例えば塩化物又は臭
化物あるいは所望のアシル基R1に対応する酸と
反応によつてα−置換させて製造できる。 Y1が場合によつてはエステルの形にある、式
−OCR2＝CR1−COOHでされる基であり、R2が
水素原子又は場合によつては置換されている炭素
水素残基又はそのヘテロ類似体であり、Y2は水
素原子である一般式（）で示される出発物質は
式（ｄ）で示される化合物及びエステルの形例
えばメチルエステル又はエチルエステルとして存
在する、式（ｅ）
【式】 又はY11−CR2＝Y12−COOH（ｅ） 〔これらの式中、Y11はハロゲン原子例えば塩
素原子又は臭素原子であり、Y12は基R1であるか
又はY11とY12とは１緒になつて補足的な結合であ
り、R1，Ｒ，R3及びPhは冒頭に定義した意味
を、そしてR2は前記の意味をもち、Ｍはアルカ
リ金属例えばナトリウムである。〕 で示される化合物を慣用的方法で縮合させて製造
することができる。 Y2が場合によつてはエーテル化又はカルボン
酸でエステル化されている水酸基であり、Y1が
式−OR2＝CR1−Y3で示される基であり、R2が水
素原子又は場合によつては置換され、場合によつ
てはヘテロ類似の炭化水素残基である一般式
（）で示される出発物質はさらに（ｆ）で示
される化合物ならびにとりわけエステルの形にあ
る式（ｇ） 〔これらの式中、R1，Ｒ，R3及びPhは冒頭に
定義した意味、R2は前記の意味をもち、Y13は水
素原子又はハロゲン原子例えば臭素原子又は塩素
原子である。〕 で示される化合物を慣用的方法で、α−ハロゲノ
エステルとの反応ではとりわけ亜鉛の存在の下
で、あるいはエステルとの反応では炭酸カリウム
とアセトンとによつて縮合し、得られる縮合生成
物において、所望の場合にはエーテル化されてい
る水酸基Y2を慣用的方法で、例えば沃化水素酸
で水酸基に転化させて製造できる。 例えば前記の、一般式（）で示される出発物
質に転化させる合成反応はまた変更された順序で
行つてもよい。例えば式（ｂ）、（ｄ）又は
（ｆ）で示される出発物質の代りに、式（
ｈ）、（ｉ）又は（ｊ）
【式】
【式】
【式】 〔これらの式中、Ｒは水素原子、ニトロ基、
基−NHR3又は、基RCONR3−とは異なるアシル
化されているアミノ基である。〕 で示される化合物を前記の方法で縮合させ、得ら
れた式（ａ）で示される化合物において、例え
ば前記のようなＲを所望の基RCO−に転化さ
せることができる。 本発明に記載の方法においてはとりわけ、初め
に特に価値ありと記載した化合物になるような出
発物質を適用する。 本発明は同様に式（）あるいは（）で示さ
れる本発明の化合物の１つ又はその薬学的に適用
できる塩を含有する薬学的製剤に関する。本発明
の薬学的製剤においては局所投薬ならびに腸内例
えば経口あるいは直腸投薬ならびに腸管外投薬そ
して温血動物による吸入用に向けられていて、薬
理学的作用物質をそれのみあるいは薬学的に適用
できる賦形薬と１緒に含有する製剤が問題にな
る。作用物質の１回の薬用量は温血動物の種類、
年令及び個々の状態ならびに適用方法による。 新規の薬学的製剤は例えば作用物質約10〜約95
％、とりわけ約20〜約90％を含有する。本発明の
薬学的製剤は例えばエロゾルの形又はスプレーの
形あるいは薬用単位の形例えば糖衣錠、錠剤、カ
プセル又は座薬、さらにアンプルの製剤である。 本発明の薬学的製剤はそれ自体公知の方法例え
ば便宜的な混合法、造粒法、糖衣法、溶解法又は
凍結乾燥法によつて製造される。経口投与のため
の薬学的製剤は作用物質を固形賦形薬と組合せ、
得られる混合物を場合によつては造粒し、その混
合物あるいは粒状物を、所望又は必要の場合は適
当な助剤の添加後錠剤又は糖衣丸に加工すること
ができる。 適当な特に賦形物質は填料例えば砂糖例えば乳
糖、庶糖、マンニツト又はソルビツトセルロース
製剤及び／又はリン酸カルシウム例えばリン酸三
カルシウム又はリン酸水素カルシウム、さらに結
合剤例えば殿粉糊でありそしてトウモロコシ殿
粉、小麦殿粉、米殿粉又は馬鈴薯殿粉、ゼラチ
ン、トラガント、メチルセルロース及び／又はポ
リビニルピロリドン更に／又は所望ならば膨張剤
例えば前記の殿粉、さらにカルボキシメチル殿
粉、架橋されているポリブニルピロリドン、寒
天、アルギン酸及びその塩例えばアルギン酸ナト
リウムの適用である。助剤は第１に流動調節剤及
び潤滑剤例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又は
その塩例えばステアリン酸マグネシウム又はカル
シウム及び／又はポリエチレングリコールであ
る。糖衣錠の核は場合によつては胃液に抵抗する
適当なコーテイングがほどこされていて、それに
は、場合によつてはアラビヤゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及
び／又は二酸化チタンを含有する濃厚な糖溶液、
適当な有機溶剤又は溶剤混合物あるいは胃液に抵
抗するコーテイングの製造のために適当なセルロ
ース製剤例えばフタル酸アセチルセルロース又は
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
溶液が用いられる。錠剤又は糖衣コーデイングに
は例えば作用物質の種々な薬用量の区別又は目印
のために染料又は顔料を用いてもよい。 さらに経口的に適用できる薬学的製剤はゼラチ
ンからなる差込みカプセルならびにゼラチンと柔
軟化剤例えばグリセリン又はソルビトールとから
なる柔軟な密閉カプセルである。差込みカプセル
は例えば填料例えば乳糖、結合剤例えば殿粉及
び／又は滑剤例えばタルク又はステアリン酸マグ
ネシウム及び場合によつては安定剤との混合物中
に粒状物の形で作用物質を含有していてもよい。
柔軟カプセル中では作用物質はとりわけ適当な液
体例えば脂肪油、パラフイン油又は液状のポリエ
チレングリコール中に溶解又は懸濁されていて、
同時に安定剤が添加されていてもよい。 直腸に適用できる薬学的製剤としては例えば作
用物質と座薬基剤との組合せからなる座薬が考え
られる。座薬基剤としては例えば天然又は合成の
トリグリセライド、パラフイン炭化水素、ポリエ
チレングリコール又は高級アルコールが適してい
る。さらにまた作用物質と基剤との組合せ物を含
有するゼラチン直腸用カプセルが適用されてもよ
く、基剤としては例えば液状トリグリセライド、
ポリエチレングリコール又はパラフイン炭化水素
が問題になる。 腸管外投薬のために第１に水溶性の形例えば水
溶性塩の形の作用物質の水性溶液、さらに作用物
質の懸濁液例えば適当な親油性溶剤又は賦形薬例
えば脂肪油例えばゴマ油又は合成脂肪酸エステル
例えばオレイン酸エチル又はトリグリセライドを
適用する対応する油性注射懸濁液あるいは増粘物
質例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ソルビツト及び／又はデキストラン及び場合
によつてはまた安定剤を含有する水性注射懸濁液
が適している。 鼻腔又は口腔投与による呼吸経路の処置のため
の吸入製剤は例えば薬理学的作用物質が粉末の形
あるいは溶液又は懸濁液の液滴の形で分配されて
いてもよいエロゾル又はスプレーである。粉末分
配の性質をもつ製剤は作用物質のほかに慣用的
に、室温以下の沸点をもつ液状の駆動ガスならび
に所望ならば賦形物質例えば液状又は固形の非イ
オン性又は陰イオン性界面性剤及び／又は固形の
希釈剤を含有する。薬理学的作用物質が溶解して
ある製剤は作用物質のほか適当な駆動剤、さらに
要すれば補足的な溶剤及び／又は安定剤を含有す
る。駆動ガスの代りにまた圧縮空気を適用するこ
ともでき、それは必要に応じ適当な圧縮装置と減
圧装置によつて作ることができる。 局所に適用するための、薬学的製剤は例えば皮
膚の処置のためには、液状又は半固形の水中油又
は油中水乳化物を含有するローシヨンとクリー
ム、及び軟膏（この場合それはとりわけ貯蔵剤を
含有する）、眼の処置のためには、活性化合物を
水性又は油性溶液中に含有する点眼剤及びとりわ
け無菌の形で製造された眼用軟膏、鼻の処置のた
めには粉末、エロゾル及びスプレー（呼吸経路の
処置のために前記したものと同様な）ならびに鼻
孔を通ずる速な呼吸によつて投与される粗大粉
末、及び活性化合物を水性又は油性溶液で含有す
る鼻用点薬あるいは口腔の局所処置のためには、
活性化合物が一般的には砂糖とアラビアゴム又は
トラガカントから形成されている塊の中に含有さ
れ、香料が添加されていてもよいしやぶり用ボン
ボンならびに作用物質を不活性の塊例えばゼラチ
ンとグリセリン又は砂糖及びアラビヤゴムとから
なる塊に含有する香錠である。 本発明は同様に式（）で示される新規の化合
物及びその塩の薬理学的活性化合物としての、特
に、とりわけ抗アレルギー性薬剤としての適用に
関する。約70Kgの温血動物に投与される１日薬用
量は約200〜約1200mgである。 以下の例は前記発明を説明するがそれらは本発
明の範囲を何等制限しない。 例 １ ７−アミノ−４−メチル−クマリン35gとトリ
エチルアミン24.5gとをジメチルホルムアミド400
ml中に入れる。それに15分間以内でジメチルホル
ムアミド100ml中のシユウ酸モノメチルエステル
塩化物29.5g溶液を滴下する。反応温度を外部冷
却で35℃以下に保つ。その黄色の濃い懸濁液を１
夜室温でかきまぜ、ついで氷水２上にあける。
懸濁液を吸引別し、沈殿物をアセトンから再結
晶する。融点248〜51℃の７−メトキシオキサリ
ルアミノ−４−メチル−クマリンを得る。 例 ２ ７−アミノ−４，６−ジメチル−クマリン
13.2gとトリエチルアミン7gとをジメチルホルム
アミド250ml中に入れ、45℃に加温する。殆んど
すべてが溶解する。そこでジメチルホルムアミド
100ml中のシユウ酸モノメチルエステル塩化物
9.5gを滴下する。内部温度を外部冷却で45℃以下
に保持する。滴下の始めには凡てが溶解している
が、少量の沈殿物が沈殿する。得られた懸濁液を
室温で１夜かきまぜる。ジメチルホルムアミドを
真空中で除去し、残渣を水で希釈し、クロロホル
ムで振りとる。クロロホルム相を分離し、水で洗
浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中乾
燥するまで蒸発する。そうして粗４，６−ジメチ
ル−７−メトキシオキサリルアミノ−クマリンを
得、それはクロロホルムから再結晶とすると222
〜５℃で融ける。 例 ３ ７−メトキシオキサリルアミノ−４−メチル−
クマリン3gを1N−水酸化ナトリウム溶液50ml中
に懸濁させ、30〜35℃で2.5時間かきまぜる。希
塩酸で酸性にすると透明な溶液を得る。形成され
る沈殿粉を吸引過し、アセトンから再結晶す
る。そうして融点236〜38℃（分解）の４−メチ
ル−７−オキサロアミノ−クマリン2.6gを得る。
そのナトリウム塩は300℃以上で融ける。 例 ４ 例１〜３に記載と同様な方法でさらに次のもの
を製造できる。 ８−メトキシオキサリルアミノ−４−メチル−
クマリン、 ７−メトキシオキサリルアミノ−３−フエニル
−クマリン、融点250〜252℃、 ７−メトキシオキサリルアミノ−３−（３−ピ
リジル）−クマリン、 ４−ヒドロキシ−７−メトキシオキサリルアミ
ノ−クマリン、 ６−メトキシ−７−メトキシオキサリルアミノ
−クマリン、 ６−メトキシオキサリルアミノ−クマリン、融
点239〜241℃、 ６−メトキシオキサリルアミノ−４−メチル−
クマリン、 ３−アセチル−７−メトキシオキサリルアミ
ノ、−クマリン、 ３，４−ジメチル−７−メトキシオキサリルア
ミノ−クマリン、融点258〜260℃、 ２，３−ジメチル−６−メトキシオキサリルア
ミノ−クロモン、 ７−メトキシオキサリルアミノ−３−メチル−
フラボン、 ６−クロロ−８−メトキシオキサリルアミノ−
４−メチル−クマリン、 ４，６−ジメチル−８−メトキシオキサリルア
ミノ−クマリン、 ４，５−ジメチル−８−メトキシオキサリルア
ミノ−クマリン ３−アセチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ
オキサリルアミノ−クマリン、 ６−メトキシ−５−メトキシオキサリルアミノ
−クマリン及び、 ４−メチル−７−（４−メチルクマリル−７）−
アミノオキサリルアミノ−クマリン。 例 ５ 例１〜３に記載と同様な方法でさらに次のもの
を製造できる。 ７−アミノ−４−メチル−クマリン8.7gから出
発して融点218〜220℃の７−エトキシオキサリル
アミノ−４−メチル−クマリン及び３，４−ジメ
チル−７−メトキシオキサリルアミノ−クマリン
5.5gから出発して融点233℃の３，４−ジメチル
−７−オキサリルアミノ−クマリン。 例 ６ ７−アミノ−４−メチル−クマリン10.5gをト
リエチルアミン6gとジメチルホルムドアミド70
mlとの中に溶解し、外部冷却してかきまぜながら
オキサリルクロリド3.8gを滴下して加える。さら
に室温で１夜かきまぜ、氷水上にそそぎ、2N−
塩酸でPh＝５〜６に酸性とし、吸引過する。
結晶材料をアルコール中で泥状にし、加温して温
浸し、吸引過する。そうして４−メチル−７−
（４−メチルクマリン−７）−アミノオキサリルア
ミノ−クマリンを得る。この生成物をもう１度ジ
メチルホルムアミドで温浸し、新に吸引過す
る。300℃以上で融ける。 例 ７ 例１〜２に記載と同様な方法で７−アミノ−３
−フエニル−クマリン6gから出発して融点250〜
52℃の７−メトキシオキサリルアミノ−３−フエ
ニル−クマリンを製造できる。 この出発材料は次のように製造できる。加温の
下に２−メトキシ−４−アセチルアミノ−ベンズ
アルデヒド40gとベンジルシアニド223.2gとをエ
タノール525ml中に溶解する。30〜35℃で50％水
酸化カリウム溶液19.7mlとエタノール105mlとの
混合物を滴下する。40〜45℃で30分間かきまぜた
後１夜放置する。そこでこの反応溶液を水で希釈
し、真空中エタノールを除去し、水性相をエーテ
ルで撤底的に抽出する。その乾燥したエーテル溶
液を真空中乾燥するまで蒸発し、残る油を0.1mm
Hgで蒸留する。α−フエニル−メトキシ−４−
アセチルアミノ−桂皮酸ニトリルは62℃で留去す
る。α−フエニル−２−メトキシ−４−アセチル
アミノ−桂皮酸ニトリル63gを温いトルエン500
ml中に溶解する。50℃に冷却すると少量のニトリ
ルが再び沈殿する。そこで塩化アルミニウム
150gを６つに分けて加えると内部温度は68℃に
上昇する。この暗緑色の混合物を６時間80℃に保
つ。ついで氷800gと濃塩酸100mlとの混合物上に
そそぎ、トルエンを真空中で除去し、沈降する生
成物を吸引過し、85％酢酸700mlと濃塩酸120ml
とをそそぎ、１夜還流して加熱する。冷却後析出
する結晶７−アミノ−３−フエニル−クマリンを
吸引過し、エタノール／酢酸エチルから再結晶
する。205〜208℃で融ける。 例 ８ 例１〜２に記載と同様な方法で７−エチルアミ
ノ−４−メチル−クマリン25.2gから出発して融
点136〜８℃のＮ−エチル−７−メトキシオキサ
リルアミノ−４−メチル−クマリンを製造でき
る。 出発材料として適用した７−エチルアミノ−４
−メチル−クマリンは３−エチルアミノフエノー
ル50gをエタノール190ml中のアセト酢酸エステ
ル55.5gと塩化亜鉛39.7gと共に還流して12時間加
熱して得られる。加工のためにその反応混合物を
水300ml中にそそぎ、２時間かきまぜ、７−エチ
ルアミノ−４−メチル−クマリンを吸引過す
る。エタノールから再結晶すると154〜155℃で融
ける。 例 ９ ２−エチル−７−メトキシオキサリルアミノ−
４−メチル−クマリン14gから出発した場合例３
に記載したと同様にして融点142℃のＮ−エチル
−７−オキサロアミノ−４−メチル−クマリンを
得る。 例 10 例１〜２に記載と同様な方法で、７−メチルア
ミノ−４−メチル−クマリン10.6gから出発して
融点164〜165℃のＮ−メチル−７−メトキシオキ
サリルアミノ−４−メチル−クマリンを得る。 その出発材料は３−メチルアミノフエノール
67.4gから、７−エチルアミノ−４−メチル−ク
マリンについて例７に記載したと同様の方法で得
られる。７−メチルアミノ−４−メチル−クマリ
ンは193〜４℃で融ける。 例 11 例３に記載と同様の方法で、Ｎ−メチル−７−
メトキシオキサリルアミノ−４−メチル−クマリ
ン13.5gから出発して、融点162〜64℃のＮ−メチ
ル−オキサロアミノ−４−メチル−クマリンを得
る。 例 12 例１〜２に記載と同様の方法で、８−アミノ−
７−メトキシ−４−メチル−クマリン9.7gから出
発して融点228〜29℃の８−メトキシオキサリル
アミノ−７−メトキシ−４−メチル−クマリンを
製造できる。 その出発材料は次のように製造できる。 外部冷却（内部温度５℃以下）の下に、濃硫酸
100ml中のβ−メチルアンベリフエロン45.5g溶液
に、徐々に65％硝酸16.3mlと濃硫酸17mlとの混合
物を滴下する。滴下が終了後氷浴を取去り、室温
でかきまぜる。内部温度が20℃に達したならば直
に氷水1200ml上にそそぎ、析出される生成物を吸
引過する。融点223〜229℃の６−ニトロ及び８
−ニトロ−β−メチルアンベリフエロンからなる
混合物を得る。この混合物をアセトン中、炭酸カ
リウム139.6gの存在の下で沃化メチル123.9gと19
時間還流させて加熱する。アセトンを真空中除去
し、蒸発残渣を水400mlと混合する。不溶性の材
料を吸引過する。そうして融点233℃の８−ニ
トロ−７−メトキシ−４−メチル−クマリンを得
る。液からは濃厚な酸で酸性にすることにより
融点243℃の単一の６−ニトロ−β−メチルアン
ベリフエロンを得ることができる。 ８−ニトロ−７−メトキシ−４−メチル−クマ
リンからは次亜硫酸ナトリウムを用いるニトロ基
の還元により融点152〜155℃の８−アミノ−７−
メトキシ−４−メチル−クマリンを得る。 例 13 例１〜３に記載と同様な方法でさらに次のもの
を製造し得る。 ８−メトキシオキサリルアミノ−７−メトキシ
−４−メチル−クマリンから出発して８−オキサ
ロアミノ−７−メトキシ−４−メチル−クマリ
ン、融点221〜222℃。 ６−アミノ−β−メチルアンベリフエロン（ニ
トロ基の還元により得られる）から出発して６−
メトキシオキサリルアミノ−７−ヒドロキシ−４
−メチル−クマリン、融点270℃以上及び ６−メトキシオキサリルアミノ−７−ヒドロキ
シ−４−メチル−クマリンから出発して６−オキ
サロアミノ−７−ヒドロキシ−４−メチル−クマ
リン、融点270℃。 例 14 例１〜３に記載と同様な方法でさらに、４，６
−ジメチル−７−オキサロアミノ−クマリン、融
点250〜251℃（分解）、７−メトキシオキサリル
アミノ−３，４−テトラメチレン−クマリン、融
点231〜232℃及び７−オキサロアミノ−３，４−
テトラメチレン−クマリン−１水和物、融点235
℃（分解）を製造できる。 例 15 例１〜３に記載と同様な方法で２，３−ジメチ
ル−６−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン12gから出発して融点242〜244℃の２，３
−ジメチル−６−メトキシオキサリルアミノ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得ることが
できる。 その出発材料は次のように製造できる。 トルエン300ml中の２−メチルアセト酢酸エチ
ルエステル100gとフエノール100gとにかきまぜ
ながら五酸化リン150gを加える。短時間40℃に
加熱すると発熱反応がおこり、内部温度が40℃ま
で上昇する。そこで内部温度約100℃で２時間加
熱し、少し冷却（約80℃）、さらにフエノール
100gと五酸化リン100gとを加えた後もう１度100
℃で２時間加熱する。反応混合物をトルエン300
mlで希釈し、熱時氷水1500ml上にそそぐ。濃水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、塩化ナトリ
ウムを飽和させる。それから45分間強くかきま
ぜ、有機相を分離し、2N−水酸化ナトリウム溶
液400mlで、それから塩化ナトリウム飽和溶液600
mlで洗浄し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させる。
残存される油を真空中で分別蒸留し、170℃／13
mmHgで留出する留分を集め、イソプロパノー
ル／石油エーテルから再結晶する。融点91〜３℃
の得られた２，３−ジメチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランを５℃以下の濃硫酸70ml中で
発煙硝酸6.9mlを用いてニトロ化し、そうして得
られる６−ニトロ−２，３−ジメチル−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランをジメチルホルムア
ミド中ラネーニツケルの存在の下に水素で還元す
る。そうして得られる６−アミノ−２，３−ジメ
チル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランは202
〜204℃で融ける。 例 16 ２，３−ジメチル−６−メトキシオキサリルア
ミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン7.4g
を70℃、５分間水100ml中のＮ−水酸化ナトリウ
ム26.9mlと加熱する。溶解する。室温90分かきま
ぜた後融点265℃以上の析出する結晶性の２，３
−ジメチル−６−オキサロアミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピランのナトリウム塩を吸引
過する。 例 17 例１〜２に記載と同様の方法で、７−アミノ−
２，３−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピランから出発し、融点228〜29℃の７−メト
キシオキサリルアミノ−２，３−ジメチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピランを製造できる。 その出発材料は次のように製造できる。 ２−ヒドロキシ−４−アセチルアミノ−プロピ
オフエノン30gを無水酢酸25.5ml中の無水酢酸ナ
トリウム14.3gと６時間還流させて加熱し、その
暖い懸濁液を氷水上にそそぎ、30分間かきまぜ、
吸引過する。その７−アセチルアミノ−２，３
−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンは259〜61℃で融ける。７−アミノ−２，３−
ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
（融点224〜26℃）への鹸化は濃塩酸中で90分間還
流させて沸とうさせて行う。 例 18 例３に記載と同様の方法で、７−メトキシオキ
サリルアミノ−２，３−ジメチル−４−オキソ−
Ｈ−１−ベンゾピラン9gから出発して融点234〜
40℃の７−オキサロアミノ−２，３−ジメチル−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得る。 例 19 例１〜２に記載と同様な方法で、７−アミノ−
２−フエニル−３−メチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン11gから出発して融点239℃の
７−メトキシオキサリルアミノ−２−フエニル−
３−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンを得ることができる。 その出発材料は次のように製造できる。 ２−ヒドロキシ−４−アセチルアミノプロピオ
フエノン35gと塩化ベンゾイル23.8gと炭酸カリウ
ム169.1gとをアセトン3800ml中８時間還流させて
加熱する。アセトンを真空中除去し、残渣に水
1200mlを混合する。つくかきまぜ、不溶性物を吸
引過し、５％水酸化ナトリウム溶液と水とで順
次に洗浄し、真空中で乾燥する。得られる材料を
飽和メタノール性塩酸420mlと１時間還流して加
熱する。メタノールを真空中で留去し、残渣と濃
アンモニア溶液とを混合する。析出される生成物
を吸引過し、トルエンで温浸し、溶解せずに残
つている、融点204〜206℃の７−アミノ−２−フ
エニル−３−メチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランを吸引過する。 例３に記載の同様な方法で、７−メトキシオキ
サリルアミノ−２−フエニル−３−メチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピランから出発して、
融点243℃の７−オキサロアミノ−２−フエニル
−３−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得る。 例 20 ７−ヒドロキシアセタミド−４−メチル−クマ
リン1gを60ml中に溶解し、室温で、水50ml中の
過マンガン酸カリウム1gと40時間かきまぜる。
その７−オキサロアミノ−４−メチルクマリンを
2N−水酸化ナトリウム溶液で抽出し、酸性にす
ることにより沈殿させる。それは236〜238℃で分
解して融ける。 その出発材料は次のように製造できる。 ７−アミノ−４−メチル−クマリン8.7gを窒素
雰囲気下、丸型フラスコ中でグリコール酸7.6gと
１緒に油浴温度150〜160℃でかきまぜる。約30分
後反応物は結晶になる。水で希釈し、吸引過
し、ジメチルホルムアミド200mlとエタノール100
mlとから再結晶する。それは融点253〜254℃の７
−ヒドロキシアセタミド−４−メチル−クマリン
である。 例 21 ４−メチル−７−トリクロロアセタミド−クマ
リン1gをエタノール100mlと25％水酸化ナトリウ
ム溶液10mlとの中で５時間還流させて煮沸する。
エタノールを真空中で除去し、水性の残渣を2N
−塩酸で酸性とし、沈殿する融点236〜238℃（分
解）の４−メチル−７−オキサロアミノクマリン
を吸引過する。 その出発材料は例１に記載と同様な方法で、７
−アミノ−４−メチル−クマリンとトリクロロ酢
酸塩化物とを反応させることにより製造できる。 例 22 ｍ−メトキシオキサリルアミノフエノール5.8g
を酢酸中の臭化水素33％溶液で50ml中に懸濁させ
る。それに５分間以内でアセト酢酸エチルエステ
ル4.6gを滴下する。弱い発熱反応が消滅して後室
温で5.5時間、30〜40℃で1.5時間かきまぜる。そ
の反応混合物を氷水上にそそぎ、吸引過し、冷
水で後洗浄する。融点248〜251℃の７−メトキシ
オキサリルアミノ−４−メチル−クマリンを得
る。 その出発材料は次のように製造できる。 ｍ−アミノフエノール−5.45gを55℃で酢酸エ
ステル40mlに溶解する。40℃ですばやくシユウ酸
モノメチル塩化物8gを滴下すると、内部温度が
60℃まで上昇する。５分間還流して沸とうさせ、
室温で３時間かけまぜ、吸引過し、2N−塩酸
に懸濁させる。室温で45分間かきまぜ改めて吸引
過し、真空中で乾燥させる。融点228〜30℃の
ｍ−メトキシオキサリルアミノフエノールを得
る。 例 23 ５−メトキシオキサリルアミノサリチルアルデ
ヒド）５−ニトロサリチルアルデヒドからニトロ
基の還元及びシユウ酸モノメチルエステル塩化物
との縮合により入手し得る）6.7gを無水エタノー
ル65ml中２−ピリジル酢酸メチルエステル4.6gと
ピペリジン1.4gと混合し、３時間還流して加熱す
る。その反応混合物を５℃に冷却し吸引過す
る。融点240〜242℃の６−メトキシオキサリルア
ミノ−３−（２−ピリジル）−クマリンである。 例 24 ナトリウム1.4gをテトラヒドロフラン60ml中に
入れる。それからそれにアセト酢酸メチルエステ
ル9gを徐々に加える。内部温度は52℃に上昇す
る。２時間40℃でナトリウムが完全に溶解するま
でかきまぜる。その暗赤色の濁つた溶液に15分間
以内でテトラヒドロフラン50ml中の２−アセトキ
シ−４−メトキシオキサリルアミノ−ベンゾイル
クロリド6gを滴下する。18時間還流して加熱す
る。その懸濁液を冷却し、吸引過し、吸引過
物を氷水に溶解する。Ｎ−塩酸で弱い酸性とし、
形成する沈殿物を吸引過する。黄色生成物をメ
タノールで温浸し、吸引過し、乾燥する。融点
205〜206℃の３−アセチル−４−ヒドロキシ−７
−メトキシオキサリルアミノ−クマリンである。 その出発材料は次のように製造できる。 ４−アミノサリチル酸41.4gをアセトン420ml中
に溶解する。氷冷の下にアセトン120ml中のシユ
ウ酸モノメチルエステル塩化物18.3gを滴下す
る。その乳状懸濁液を１時間還流して加熱し、冷
却し、氷水300ml上にそそぐ。その懸濁物を吸引
過し乾燥する。この４−メトキシオキサロアミ
ノサリチル酸（融点229〜231℃）31.2gを４時
間、ベンゼン600ml及び無水酢酸300mlと共に還流
して加熱する。この溶液をを真空中乾燥するまで
蒸発し、その残渣をジクロロメタン／エーテルか
らとメタノールから再結晶する。そうして得られ
る２−アセトキシ−メトキシオキサリルアミノ−
安息香酸はジオキサン中で五塩化リンを用いて酸
塩化物に転化させる。 例 25 ２−ヒドロキシ−４−メトキシオキサリルアミ
ノ−プロピオフエノン（２−ヒドロキシ−４−ア
セチルアミノ−プロピオフエノンから酢酸中の塩
化水素を用いる鹸化及びシユウ酸モノメチルエス
テル塩化物との縮合で入手できる）4.25gをアセ
トン380ml中の塩化ベンゾイル2.4gならびに炭酸
カリウム17gと８時間還流して加熱する。アセト
ンを真空中除去し、残渣を氷水と混合する。不溶
解物を吸引別し、順次に氷冷希薄水酸化ナトリ
ウム溶液と水とで洗浄し、真空中乾燥する。融点
239℃の７−メトキシオキサリルアミノ−２−フ
エニル−３−メチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランである。 例 26 ナトリウム1.5gをメタノール50ml中に溶解す
る。メタノールを真空中で除去する。残つたナト
リウムメチラートをジメチルホルムアミド15ml中
に懸濁し、ジメチルホルムアミド130ml中の２−
メトキシ−４−メトキシオキサリルアミノ−プロ
ピオフエノン（２−ヒドロキシ−４−メトキシオ
キサリルアミノ−プロピオフエノンと沃化メチル
とから入手できる）13.24g溶液に添加する。15分
間室温できかまぜ、それに５℃でジメチルホルム
アミド10ml中の酢酸エチル3.7gを滴下して加え、
さらに１夜室温できかまぜる。その混合物を氷上
にそそぎ、弱く酸性にし、吸引過する。この生
成物を沃化水素酸中に入れ２時間弱く還流して加
熱し、少量の氷水中にそそぎ、濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、さらに３時間室温でか
きまぜる。析出する２，３−ジメチル−７−オキ
サロアミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンのナトリウム塩を吸引過し、真空中で乾燥す
る。それは290℃以上で融ける。 例 27 例１〜25に記載と同様の方法で、さらに次のも
のを製造できる。 ６−メトキシオキサリルアミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン、 ６−オキサロアミノ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン、 ６−メトキシオキサリルアミノ−２−メチル−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン、 ６−オキサロアミノ−２−メチル−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピラン、 ６−オキサロアミノ−３−（２−ピリジル）−ク
マリン、融点240℃、 ８−メトキシオキサリルアミノ−３−（２−ピ
リジル）−クマリン、 ８−オキサロアミノ−３−（２−ピリジル）−ク
マリン、 ６−メトキシ−５−オキサロアミノ−クマリ
ン、 ８−メトキシオキサリルアミノ−クマリン、融
点222〜223℃、 ８−オキサロアミノ−クマリン、 ５−メトキシオキサリルアミノ−クマリン、５
−オキサロアミノクマリン−クマリン、 ６−メトキシ−５−メトキシオキサリルアミノ
−４−メチル−クマリン、 ６−メトキシ−４−メチル−５−オキサロアミ
ノ−クマリン、 ６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキサロア
ミノ−クマリン、融点221〜222℃、 ６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキサロア
ミノ−クマリン、 ７−メトキシ−４−メチル−８−オキサロアミ
ノ−クマリン、融点216℃、 ７−メトキシ−８−メトキシオキサリルアミノ
−４−メチル−クマリン、融点216℃、 ７−メトキシオキサリルアミノ−クマリン、 ６−オキサロアミノ−クマリン、 ７−オキサロアミノ−クマリン、 ４−メチル−６−オキサロアミノ−クマリン、
融点249℃ ４−ヒドロキシ−６−メトキシオキサリルアミ
ノ−クマリン、 ４−ヒドロキシ−６−オキサロアミノ−クマリ
ン。 例 28 ７−オキサロアミノ−４−メチル−クマリン
0.1gを含有する錠剤は次のように製造される。 組成（1000錠に対し） ７−オキサロアミノ−４−メチル− クマリン 100g 乳 糖 50g 小麦殿粉 73g コロイド状珪酸 13g ステアリン酸マグネシウム 2g タルク 12g 水 充分量 ７−オキサロアミノ−４−メチル−クマリンを
小麦殿粉の１部と乳糖とコロイド状珪酸とに混合
し、その混合物を篩にかける。小麦殿粉の他の部
分を５倍量の水を用いて水浴上で糊状とし、前記
粉末混合物をこの糊と弱い可塑性の塊ができるま
でねる。この可塑性の塊を編目巾約３mmの篩に通
し、乾燥し、この乾燥した粒状物をもう１度篩に
かける。そこで残りの小麦殿粉とタルクとステア
リン酸マグネシウムとを入れて混合し、得られた
混合物を0.25gの錠剤（裂け目付）に打錠する。 同様の方法で、例１〜２に記載した一般式
（）で示される化合物の１つを含有する錠剤を
製造してもよい。 例 29 吸入に適当な、遊離の形又はナトリウム塩の形
の水に可溶な本発明の作用物質の約２％水性溶液
は例えば次の組成で製造できる。 組 成 作用物質、例えば４−メチル−７− オキサロアミノ−クマリン 2000mg 安定剤、例えばエチレンジアミンテ トラ酢酸ジナトリウム塩 10mg 貯蔵剤、例えばベンズアルコニウム クロリド 10mg 水、新に蒸留したもの 加えて100ml 製造法 前記作用物質を新たに蒸留した水中で等モル量
の2N−水酸化ナトリウム溶液を添加して溶解す
る。それから安定剤と貯蔵剤を加える。すべての
成分が完全に溶解した後、得られた溶液を100ml
とし、小びんにつめ、ガスもれのないように密封
する。 同様の方法で、例１と２と４の何れかに記載の
目的化合物を作用物質として含有する２％吸入用
溶液を製造してもよい。 例 30 吸入に適当な、遊離の形又はナトリウム塩の形
の水に可溶の本発明の作用物質の約２％水性溶液
は例えば次の組成で製造できる。 組 成 作用物質、例えば３，４−ジメチル −７−オキサロアミノ−クマリン −ナトリウム塩 2000mg 安定剤、例えばエチレンジアミンテ トラ酢酸ジナトリウム塩 10mg 貯蔵剤、例えばベンズアルコニウム クロリド 10mg 水、新に蒸留したもの 加えて100ml 製造法 作用物質と新に蒸留した水に溶解する。それか
ら安定剤と貯蔵剤とを加える。凡ての成分が完全
に溶解後、得られた溶液を100mlとし、小びんに
つめ、ガスもれのないように密封する。 同様な方法で、例５〜19に目的化合物として記
載した他の目的化合物を含有する２％吸入用溶液
を製造してもよい。 例 31 吸入に適当な、本発明の作用物質約25mg含有す
るカプセルは例えば次の組成で製造してもよい。 組 成 作用物質、例えば７−メトキシオキ サリルアミノ−４−メチル−クマ リン 25g 乳糖、微細に摩砕したもの 25g 製造法 作用物質と乳糖とをよく混合する。得られた粉
末を篩い、50mgづつ、ゼラチンカプセル1000個に
つめる。 同様な方法で、例２〜４の１つに記載の目的化
合物を含有する吸入用カプセルを製造してもよ
い。 例 32 吸入に適当な、本発明の作用物質約25mg含有す
るカプセルは例えば次の組成で製造してもよい。 組 成 作用物質、例えば３，４−ジメチル −７−オキサロアミノ−クマリン 25g 乳糖、微細に摩砕したもの 25g 製造法 作用物質と乳糖とをよく混合する。得られた粉
末を篩にかけ、50mgづつゼラチンカプセル1000個
につめる。 同様な方法で、例５〜19の１つに記載の他の目
的化合物を含有する吸入用カプセルを製造しても
よい。 テスト報告 本発明による以下の化合物の抗アレルギー作用
をラツト中での受動皮膚アナフラキシーテスト
（PCA反応）において測定した。 ７−メトキシオキサリルアミノ−４−メチル−
クマリン (A) ７−メトキシオキサリルアミノ−４，６−ジメ
チル−クマリン (B) ７−オキサロアミノ−３，４−テトラメチレン
−クマリン (C) ８−オキサロアミノ−７−メトキシ−４−メチ
ル−クマリン (D) ６−オキサロアミノ−７−ヒドロキシ−４メチ
ル−クマリン (E) ７−オキサロアミノ−４−メチル−クマリン (F) ６−オキサロアミノ−２，３−ジメチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン (G) ７−オキサロアミノ−２，３−ジメチル−４オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン (H) テスト方法 IgE抗体ニツポストロギルス・ブラジリエンシ
ス（Nippostrongylus brasiliensis）抗血清によ
つて仲介さるラツトにおける受動皮膚アナフラキ
シー（PCA） 〔グーズ〔Goose）とブレア（Blair）、イムノ
ロジー（Immunology）、16巻749頁（1969）〕 N.brasiliensisに対する同種細胞親和性の抗体
は、該寄生体（parasite）の生存幼生でトリプル
インフエステーシヨンを行うことによつてラツト
中に誘発される。第１のインフエステーシヨン
は、ラツト１匹あたり幼生（larvas）５，000を
皮下注射することによつて起こる。４週間及び６
週間後、それぞれ、これらラツトを幼生
（larvae）２，00匹再感染させる。その後の月々
において、これらラツトの血清には、IgE型の免
疫グロブリンについて特徴的な性質例えば乳線細
胞に対する存続固定性と熱不安定性とを有するア
ナフラキシー抗体が高濃度で含有されることが判
明される。 受動皮膚アナフラキシー（PAC）テスト 〔オバリー（Ovary）、プログ・アレルギー
（Prog.Allergy）、５巻459頁（1598）〕 皮膚反応は、ラツトの脱毛した脇腹を２つの部
位のそれぞれに希釈した抗血清0.1mlを皮下注射
することによつて誘発される。48時間後、これら
ラツトに、対応する抗原〔ワーム抽出物（worm
extract）水溶液又はオバルミン〕を25mg／Kgの
エバンスブルーとともに静眠注射する。20分後、
これらラツトを殺し、背中の皮膚を剥離し、注射
した部位の周りの青色変色程度を測定する。コン
トロールグループにおけるPCA反応部位の直径
が15〜17mmであり、したがつてPCA反応部位の
面積が150〜200mm2となるように使用する血清の希
釈度及び抗原の濃度を選択する。テスト物質は、
抗原のチヤレンジ前に投与し、これらテスナ物質
のPAC反応阻害力又は抑制力を評価する。 テスト結果 テスト結果を以下の第１表及び第２表に示す。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、Ｒはカルボキシル基、低級アルコキシ
    カルボニル基又は式【式】で示される 基を表わし、Ｘは、式−CO−CR1＝CR2−（式
    中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、
    低級アルカノイル基、低級アルキル基、フエニル
    基もしくはピリジル基を表わすか又は、両者が一
    緒になつて、トリメチレン基もしくはテトラメチ
    レン基を表わし、R2はまた、水素基であつても
    よい。）で示される基を表わし、R3は、水素原子
    又は低級アルキル基であり、Phは、Ｒ−CO−
    NR3−基を含有し、かつ場合によつては、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又はハロゲ
    ン原子で置換されている１，２−フエニレン基で
    ある。〕 で示される、遊離の形又は塩の形のベンゾピラン
    誘導体。 ２ 式（ａ） 〔式中、R0が、カルボキシル基又は炭素原子
    数５以下のアルコキシルカルボニル基であり、
    Ph′が、R0−CO−NH−基を含有し、かつ、その
    他は、非置換であるか又は炭素原子数４以下の低
    級アルキル基もしくは炭素原子数４以下の低級ア
    ルコキシ基で置換されている１，２−フエニレン
    基であり、R1′が、水素原子、炭素原子数４以下
    の低級アルキル基又は炭素原子数４以下の低級ア
    ルカノイル基あるいはフエニル基もしくはピリジ
    ル基であり、R2′が、R1′について定義した意味の
    １つを有するか又は水酸基である。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の遊離の形
    又はその塩の形のベンゾピラン誘導体。 ３ 式（ｃ） 〔式中、基R6及びR7の一方が、式R0′−CO−
    NH−（式中、R0′がカルボキシル基又は炭素原子
    数５以下の低級アルコキシルカルボニル基であ
    る。）で示される基であり、他方が、水素原子又
    は炭素原子数４以下の低級アルキル基であり、
    R3及びR4が、水素原子又は炭素原子数４以下の
    低級アルキル基である。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の遊離の形
    又は塩の形のベンゾピラン誘導体。 ４ ４−メチル−７−オキサロアミノクマリン又
    はその塩である特許請求の範囲第１項記載の誘離
    の形又は塩の形のベンゾピラン誘導体。 ５ 一般式（） 〔式中、Ｒは、カルボキシル基、低級アルコキ
    シカルボニル基又は式【式】で示され る基を表わし、Ｘは、式−CO−CR1＝CR2−（式
    中、R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、
    低級アルカノイル基、低級アルキル基、フエニル
    基もしくはピリジル基を表わすか又は、両者が一
    緒になつて、トリメチレン基もしくはテトラメチ
    レン基を表わし、R2はまた、水酸基であつても
    よい。）で示される基を表わし、R3は、水素原子
    又は低級アルキル基であり、Phは、Ｒ−CO−
    NR3−基を含有し、かつ場合によつては、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシル基、水酸基又はハロ
    ゲン原子で置換されている１，２−フエニレン基
    である。〕 で示されるベンゾピラン誘導体又はその薬学的に
    許容される塩を含有する抗アレルギー性薬剤。 ６ 式（ａ） 〔式中、R0が、カルボキシル基又は炭素原子
    数５以下のアルコキシルカルボニル基であり、
    Ph′が、R0−CO−NH−基を含有し、かつ、その
    他は、非置換であるか又は炭素原子数４以下の低
    級アルキル基もしくは炭素原子数４以下の低級ア
    ルコキシ基で置換されている１，２−フエニレン
    基であり、R1′が、水素原子、炭素原子数４以下
    の低級アルキル基又は炭素原子数４以下の低級ア
    ルカノイル基あるいはフエニル基もしくはピリジ
    ル基であり、R2′が、R1′について定義した意味の
    １つを有するか又は水酸基である。〕 で示されるベンゾピラン誘導体又はその薬学的に
    許容される塩を含有する特許請求の範囲第５項記
    載の抗アレルギー性薬剤。 ７ 式（ｃ） 〔式中、基R6及びR7の一方が、式R0′−CO−
    NH−（式中R0′がカルボキシル基又は炭素原子数
    ５以下の低級アルコキシカルボニル基である。）
    で示される基であり、他方が、水素原子又は炭素
    原子数４以下の低級アルキル基であり、R3及び
    R4が水素原子又は炭素原子数４以下の低級アル
    キル基である。〕 で示されるベンゾピラン誘導体又はその薬学的に
    許容される塩を含有する特許請求の範囲第５項記
    載の抗アレルギー性薬剤。 ８ ４−メチル−７−オキサロアミノクマリン又
    はその薬学的に許容される塩である特許請求の範
    囲第５項記載の抗アレルギー性薬剤。
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