JPS6139318B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Description
ヌクレオシドの製法は自体公知である。例えば
フルカワ(Y.Furukawa)他〔ケミカル・アン
ド・フアーマシユーチカル・ブリテイン(Chem.
Pharm.Bull.)。第16巻、1067頁(1968年)〕によ
りプリンをフリーデル―クラフツ触媒の存在で糖
の1―0―アシル―又は1―0―アルキル誘導体
と反応させて相応するN―グリコシドが製造さ
れ、西ドイツ特許第1919307号明細書にはシリル
化N―複素環を保護されている1―ハロ―、1―
0―アルキル―及び特に1―アシル糖とフリーデ
ル―クラフツ触媒の存在で反応させることを特徴
とする、ヌクレオシドの製法が記載されている。 特に公知方法を工業的に使用するには、反応混
合物の後処理の際に反応時に形成されるルイス酸
の塩又はフリーデル―クラフツ触媒の分離が屡々
困難であり、付加的な化学操作を必要とする点が
不利である。これらの欠点は特に最終的に所望の
最終生成物の収率の減少という結果も与える。 ところでフリーデル―クラフツ触媒、例えば
SnCl4に代えて公知の鉱酸、例えば過塩酸又は硫
酸又は強有機酸、例えばトリフルオルメタンスル
ホン酸等のトリアルキルシリルエステル、有利に
トリメチルシリルエステルを触媒として使用し得
ることが判明した。有利には特に全ての容易に入
手可能なモノ―又はポリトリメチルシリルエステ
ル、例えば(CH3)3Si―OClO3及び(CH3)3Si―
OCOCF3が好適である。例えばSnCl4の代わりに
鉱酸のトリメチルシリルエステルを用いることに
より後処理の際の障害的なエマルジヨン及びコロ
イドの形成が回避され、収率を高める。 本発明はN―複素環式塩基であるウラシル、5
―モルホリノウラシル、5―メトキシウラシル、
6―メチルウラシル、5,6―ジメチルウラシ
ル、2―チオ―6―アザウラシル、2―ピリド
ン、シトシン、アデニン、2,4―ジオキソルマ
ジン、1,2,4―トアゾール及び3―カルボキ
シメチル―1,2,4―トリアゾールの2,3,
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
シル―ヌクレオシド又は2,3,4,6―テトラ
―O―アセチル―β―D―グルコピラノシル―ヌ
クレオシドを相応するシリル化されているN―複
素環式塩基と1―O―アセチル―2,3,5―ト
リ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノース又
はβ―グルコース―ペンタアセテートとを触媒の
存在下に反応させることにより製造するための方
法に関し、該方法は触媒としてトリメチルシリル
ペルクロレート又はトリメチルシリルトリフレー
ト〔(CH3)3Si―O―SO2―CF3〕を使用すること
を特徴とする。 本発明の思想では当業者にとつて一般に公知で
ある様な全てのシリル化有機塩基が使用可能であ
る。例えば式: 又は式: 〔式中Xは原子O又はSを表わし、nはO又は
lを表わし、R1及びR2はそれぞれ任意の飽和又
は不飽和、場合により置換されている有機基を表
わすか又は一緒になつて窒素原子1個又は2個を
含有しても良い、二価の有機基を表わし、R3及
びR4はそれぞれ水素、アルキル―、アルコキシ
カルボニル―、アルキルアミノカルボニル基を表
わすか又は一緒になつて基:
フルカワ(Y.Furukawa)他〔ケミカル・アン
ド・フアーマシユーチカル・ブリテイン(Chem.
Pharm.Bull.)。第16巻、1067頁(1968年)〕によ
りプリンをフリーデル―クラフツ触媒の存在で糖
の1―0―アシル―又は1―0―アルキル誘導体
と反応させて相応するN―グリコシドが製造さ
れ、西ドイツ特許第1919307号明細書にはシリル
化N―複素環を保護されている1―ハロ―、1―
0―アルキル―及び特に1―アシル糖とフリーデ
ル―クラフツ触媒の存在で反応させることを特徴
とする、ヌクレオシドの製法が記載されている。 特に公知方法を工業的に使用するには、反応混
合物の後処理の際に反応時に形成されるルイス酸
の塩又はフリーデル―クラフツ触媒の分離が屡々
困難であり、付加的な化学操作を必要とする点が
不利である。これらの欠点は特に最終的に所望の
最終生成物の収率の減少という結果も与える。 ところでフリーデル―クラフツ触媒、例えば
SnCl4に代えて公知の鉱酸、例えば過塩酸又は硫
酸又は強有機酸、例えばトリフルオルメタンスル
ホン酸等のトリアルキルシリルエステル、有利に
トリメチルシリルエステルを触媒として使用し得
ることが判明した。有利には特に全ての容易に入
手可能なモノ―又はポリトリメチルシリルエステ
ル、例えば(CH3)3Si―OClO3及び(CH3)3Si―
OCOCF3が好適である。例えばSnCl4の代わりに
鉱酸のトリメチルシリルエステルを用いることに
より後処理の際の障害的なエマルジヨン及びコロ
イドの形成が回避され、収率を高める。 本発明はN―複素環式塩基であるウラシル、5
―モルホリノウラシル、5―メトキシウラシル、
6―メチルウラシル、5,6―ジメチルウラシ
ル、2―チオ―6―アザウラシル、2―ピリド
ン、シトシン、アデニン、2,4―ジオキソルマ
ジン、1,2,4―トアゾール及び3―カルボキ
シメチル―1,2,4―トリアゾールの2,3,
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
シル―ヌクレオシド又は2,3,4,6―テトラ
―O―アセチル―β―D―グルコピラノシル―ヌ
クレオシドを相応するシリル化されているN―複
素環式塩基と1―O―アセチル―2,3,5―ト
リ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノース又
はβ―グルコース―ペンタアセテートとを触媒の
存在下に反応させることにより製造するための方
法に関し、該方法は触媒としてトリメチルシリル
ペルクロレート又はトリメチルシリルトリフレー
ト〔(CH3)3Si―O―SO2―CF3〕を使用すること
を特徴とする。 本発明の思想では当業者にとつて一般に公知で
ある様な全てのシリル化有機塩基が使用可能であ
る。例えば式: 又は式: 〔式中Xは原子O又はSを表わし、nはO又は
lを表わし、R1及びR2はそれぞれ任意の飽和又
は不飽和、場合により置換されている有機基を表
わすか又は一緒になつて窒素原子1個又は2個を
含有しても良い、二価の有機基を表わし、R3及
びR4はそれぞれ水素、アルキル―、アルコキシ
カルボニル―、アルキルアミノカルボニル基を表
わすか又は一緒になつて基:
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
又は
【式】(これらは常法で置換させる
ことができる)を表わし、かつYはトリアルキル
シリル基、特にトリメチルシリル基を表わす〕の
有機塩基が好適である。 R1及びR2が任意の有機基を表わす場合には特
に低級アルキル基、有利にはC―原子数1〜4の
低級アルキル基である。例えばメチル―、エチル
―、プロピル―又はブチル基又はアリール―又は
アラルキル基が挙げられる。 二価の基R3,R2並びにR3及びR4は例えば次の
置換分を含有することができる: 低級アルキル―、トリフルオルメチル―、アシ
ルー、ヒドロキシ―、アルコキシ―、アシルオキ
シ―、カルボキシル―、カルボキサミドー、アル
コキシカルボニル―、ジアルキルアミノカルボニ
ル―、アミノー、ニトロ基、ニトリルオキソ基又
はハロゲン原子。 優れた出発物質はR1及びR2が環結合してい
る、シリル化されている有機塩基であり、特に複
素環式塩基が5又は6原子を有し、そのうち環中
に窒素原子1〜3個を含有するようなものであ
る。 式a及びbによるシリル化されている有機
塩基は有利には次の複素環式塩基から誘導され
る:ウラシル、シトシン、6―アザウラシル、2
―チオ―6―アザウラシル、チミン、N―アシル
アデニン、グアニン、ルマジン、イミダゾール、
ピラジン、チアゾール、トリアゾール、これらは
場合により前記の基R1,R2並びにR3及びR41個又
は数個により置換されていても良い。 R1及びR2が相互に環結合している場合には、
二価の基R1,R2は特に、n=1の場合
シリル基、特にトリメチルシリル基を表わす〕の
有機塩基が好適である。 R1及びR2が任意の有機基を表わす場合には特
に低級アルキル基、有利にはC―原子数1〜4の
低級アルキル基である。例えばメチル―、エチル
―、プロピル―又はブチル基又はアリール―又は
アラルキル基が挙げられる。 二価の基R3,R2並びにR3及びR4は例えば次の
置換分を含有することができる: 低級アルキル―、トリフルオルメチル―、アシ
ルー、ヒドロキシ―、アルコキシ―、アシルオキ
シ―、カルボキシル―、カルボキサミドー、アル
コキシカルボニル―、ジアルキルアミノカルボニ
ル―、アミノー、ニトロ基、ニトリルオキソ基又
はハロゲン原子。 優れた出発物質はR1及びR2が環結合してい
る、シリル化されている有機塩基であり、特に複
素環式塩基が5又は6原子を有し、そのうち環中
に窒素原子1〜3個を含有するようなものであ
る。 式a及びbによるシリル化されている有機
塩基は有利には次の複素環式塩基から誘導され
る:ウラシル、シトシン、6―アザウラシル、2
―チオ―6―アザウラシル、チミン、N―アシル
アデニン、グアニン、ルマジン、イミダゾール、
ピラジン、チアゾール、トリアゾール、これらは
場合により前記の基R1,R2並びにR3及びR41個又
は数個により置換されていても良い。 R1及びR2が相互に環結合している場合には、
二価の基R1,R2は特に、n=1の場合
【式】
【式】―CH=N―,
【式】
―O―CO―又はn=Oの場合―NH―CO―CH
=N―,
【式】又は
【式】
を表わし、その際Xは前記のものを表わし、R5
及びR6は水素、アルキル―、アルコキシカルボ
ニル―又はアルキルアミノカルボニル基を表わ
す。 更に、式a及びb中のR1とR2は一緒にな
つて基:
及びR6は水素、アルキル―、アルコキシカルボ
ニル―又はアルキルアミノカルボニル基を表わ
す。 更に、式a及びb中のR1とR2は一緒にな
つて基:
【式】
―C4H4―
【式】―CH=N
―
【式】
【式】
又は―CH=N―CH=N―を表わす。
本方法においては1―O―アセチル―2,3,
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
ース又はβ―グルコース―ペンタアセテートを使
用する。 本方法により得られるヌクレオシドでは遊離の
又は保護された糖残基は窒素原子と有利にはβ―
グリコシド状に結合している。 本発明の方法により得られる方法生成物はN―
複素環式塩基であるウラシル、5―モルホリノウ
ラシル、5―メトキシウラシル、6―メチルウラ
シル、5,6―ジメチルウラシル、2―チオ―6
―アザラウラシル、2―ピリドン、シトシン、ア
デニン、2,4―ジオキソルマジン、1,2,4
―トアゾール及び3―カルボキシメチル―1,
2,4―トリアゾールの2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リボフラノシル―ヌクレオ
シド又は2,3,4,6―テトラ―O―アセチル
―β―D―グルコピラノシル―ヌクレオシドであ
る。本方法により製造可能なヌクレオシドは生物
学的に活性である。特別な溶解性のためににこれ
らは置換分の選択に応じて水性又はアルコール溶
液として全身系で与えることもまた軟膏又はゼリ
ーとして局所に使用することもできる。 化合物は出発化合物に応じて例えば酵素抑制、
抗菌性、抗ヴイールス性、静細胞性、抗乾鮮性、
抗炎症性作用を有する。 シリル化されている有機塩基と保護された糖の
誘導体との本発明による触媒の存在での反応は適
当な溶剤、例えばCH2CH2,ClCH2CH2Cl又は
CHCl3、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、二硫化炭素、クロル
ベンゼン、スルホラン及び溶融ジメチルスルホン
中で実施する。 反応は室温又は高温か又は低温で、有利には0
〜100℃で実施することができる。反応成分は一
般にほぼ当モル量で反応に使用するが、出来る限
り糖成分の定量的な変換率を達成するためにシリ
ル化複素環は屡々僅かに過剰で使用し、他方触媒
は屡々0.1当量で十分である。 新規方法により使用される触媒は従来利用され
ているルイス酸又はフリーデル―クラフツ触媒に
比べて大きな利点を有する、即ち触媒は重炭酸塩
溶液と一緒に単に振盪することによりエマルジヨ
ン又はコロイドを形成せずに直ちにかつ定量的に
取除くこができる、それというのも触媒は直ちに
加水分解されて塩及びヘキサメチルジシロキサン
(沸点98℃)となり、ヘキサメチルジシロキサン
は溶剤の抽出の際に除去される。 触媒は文献の記載によれば例えばAgClO4と
(CH3)3SiCl又は(CH3)3Si―OClO3+AgCl〔ワ
ナゲート(U.Wannagat)及びリール(W.
Liehr)共著、“アンゲヴアンテ・ヒエミ―
(Angewaudte Chemie)”、第69巻、783頁(1957
年)〕から又はトリフルオルメタンスルホン酸の
トリメチルシリルエステルの場合にはCF3SO3H
及び(CH3)3SiCl〔マルスマン(H.C.
Marsmann)及びホーン(H.G.Horn)共著、“ツ
アイトシユリフト・フユア・ナチユラルホルシユ
ング(Z.Natural forschung)”、B27巻、4448頁
(1972年)〕から容易に中性洗剤、例えばベンゼン
を使用して又は溶剤なしで製造することができ
る。場合により生じる塩を湿気排除下に過する
と触媒として使用したシリルエステルの安定な溶
液が得られる。 アシル化1―O―アルキル―及び1―O―アシ
ル糖から反応時に糖陽イオンが鉱酸の塩として及
びシリル化O―アルキル―又はO―アシル誘導体
が生じる。次いで糖塩がヌクレオシド形成下及び
鉱酸のシリルエステルの新たな形成下にシリル化
ピリミジンと反応するので触媒量の鉱酸のシリル
エステルで十分である。 新規反応の収率は従来公知の方法の場合よりも
高い。更に主として糖のβ―誘導体が生じ、他方
不所望のα―アノマーは少量で形成されるにすぎ
ないか又は全然形成されない。 遊離ヒドロキシ基を有する化合物の製造には保
護基は常法で、例えばアンモニア又はアルコレー
トのアルコール性溶液、水性又はアルコール性ア
ルカリにより並びにベンジルエーテルの場合には
還元又は水素化により除去することができる。 次に実施例につき本発明方法を詳説する。 例 1 2,4―ビス―トリメチルシリルオキシピリミ
ジン5.15ミリモル及び1―O―アセチル―2,
3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフ
ラノース5ミリモルを1.2―ジクロルエタン20ml
中でベンゼン20ml中の(CH3)3Si―O―ClO32.5
ミリモルを加え、1週間24℃で放置した。
CHCl350mlの添加後氷冷したNaHCO3―飽和溶液
50mlで振盪し、分離し、水相を少量のCHCl3で後
振盪した。乾燥(Na2SO4)及び溜去後粗生成物
2.8gが得られ、これはC6H640mlから再結晶させ
て融点138〜140℃の純粋なウリジン―2′,3′,
5′―トリ―O―ベンゾエート2.1g(75.5g)を得
られた。 例 2 例1と同様にしたが、(CH3)3SiOClO3 0.5ミリ
モル(C6H65ml中)のみを添加し、100℃の浴温
で4時間アルゴン下に煮沸した。後処理及び結晶
化後ウリジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベンゾエ
ート2.238g(80.4%)が得られた。 例 3 1,2―ジクロルエタン25ml中の3―トリメチ
ルシリルチオ―5―トリメチルシリルオキシ―
1,2,4―トリアジン10ミリモル及びβ―グル
コース―ペンタアセテート10ミリモルにC6H67ml
中のトリメチルシリルペルクロレート1ミリモル
を加え、100℃の浴温で3時間煮沸した。例1と
同様の常用の後処理により粗生成物3.5Kgが得ら
れ、これからエタノールから融点226℃の2―
(2,3,4,6―テトラ―O―アセチル―β―
D―グリコピラノシル)―3―チオ―2,3,
4,5―テトラヒドロ―1,2,4―トリアジン
―5―オン3g(65%)が得られた。 例 4 2―トリメチルシリルオキシピリジン5ミリモ
ル+1―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リホフラノース5ミリモル
に1,2―ジクロルエタン25ml中でC6H6 1ml中
のトリメチルシリルトリフレート
(Trimethylsilyltriflat)0.5ミリモルを加え、浴
温100℃で1.5時間煮沸し、常法により後処理し
た。CCl4 75mlから前記の残渣(2.8g)を結晶化
して融点140℃の1―(2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リボフラノシル)―1,2
―ジヒドロ―ピリジン―2―オン2.28g(85%)
が得られた。 例 5 2―O―トリメチルシリルオキシ―4―トリメ
チルシリルアミノ―ピリミジン10ミリモル及び1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース10ミリモルを1,
2―ジクロルエタン35ml中でC6H6 24ml中
(CH3)3SiO―SO2CF3 12ミリモルを加え、100℃
で1時間加熱した。例1と同様にして後処理の後
無定形のシチジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベン
ゾエート3.869g(85%)が得られた。 例 6 6―ベンゾイル―トリメチルシリルアミノ―9
―トリメチルシリル―プリン 10ミリモル及び1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース 10ミリモルに
1.2―ジクロルエタン35中でC6H6 7ml中の
(CH3)3Si―O―ClO3 1ミリモルを加えた。浴温
100℃で12時間及び例1に記載と同様の後処理後
無定形のアデノシン―テトラベンゾエートが得ら
れ、これをメタノール性アンモニア250mlで22℃
で16時間エステル化した。蒸発及びCH2Cl2で抽
出後メタノール/H2Oから純粋なアデノシン(融
点230〜232℃)2.3g(86.4%)が得られた。 例 7 2,4―ビス―(トリメチルシリルオキシ)―
ルマジン40ミリモル及び1―O―アセチル―2,
3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフ
ラノース40ミリモルに1.2―ジクロルエタン75ml
中でC6H6 20ml中の(CH3)3Si―O―ClO3 4ミ
リモルを加え、浴温100℃で4時間煮沸した。常
用の後処理後1―(2,3,5―トリ―O―ベン
ゾイル―β―D―リボフラノシル)―ルマジン
20.2g(84%)が得られた。 例 8 1―トリメチルシリル―3―カルボキシメチル
―1,2,4―トリアゾール55ミリモル及び1―
O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイ
ル―β―D―リボフラノース55ミリモルに1,2
―ジクロルエタン100ml中でC6H6 20ml中の
(CH3)3Si―O―SO2CF3 5ミリモルを加え、浴
温100℃で4時間煮沸した。常用の後処理後1―
(2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―
リボフラノシル)―3―カルボキシメチル―1,
2,4―トリアゾール24g(85.5%)が得られ
た。 例 9 2,4―ビス―(トリメチルシリルオキシ)―
5―モルホリノ―ピリミジン10ミリモル及び1―
O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイ
ル―β―D―リボフラノース1ミリモルに1.2―
ジクロルエタン35ml中でC6H620ml中の
(CH3)3SiO―SO2CF3 11ミリモルを加え、室温で
アルゴン下に20時間撹拌した。例1の様に後処理
して無定形の5―モルホリノ―ウリジン―2′,
3′,5′―トリ―O―ベンゾエート6.36g(99%)
が得られた。 例 10 無水1,2―ジクロルエタン中に溶かした2,
4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5―メト
キシ―ピリミジン11ミリモル及び(CH3)3SiO―
SO2CF312ミリモルを1,2―ジクロルエタン75
ml中の1―O―アセチル―2,3,5―トリ―O
―ベンゾイル―β―D―リボフラノース5.04g
(10ミリモル)に添加し、室温で4時間撹拌し
た。例1に記載の後処理により酢酸エステル/ヘ
キサンから5―メトキシ―ウリジン―2′,3′,
5′―トリ―O―ベンゾエート5.24g(89.3%)が
得られた。 例 11 無水1,2―ジクロルエタン中に溶かした2,
4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5,6―
ジメチル―ピリミジン11ミリモル及び
(CH3)3SiO―SO2CF312ミリモルをアルゴン下に
1,2―ジクロルエタン75ml中の1―O―アセチ
ル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D
―リボフラノース5..04g(10ミリモル)に添加
し、室温で3.5時間撹拌した。例1と同様の後処
理により塩化メチレン/ヘキサンから5,6―ジ
メチル―ウリジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベン
ゾエート4.8g(82.8%)が得られた。 例 12 無水アセトニトリル100ml中の1―O―アセチ
ル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D
―リボフラノース5.04g(10ミリモル)の溶剤に
アルゴン下に無水アセトニトリル中2,4―ビス
(トリメチルシリルオキシ)―6―メチル―ピリ
ミジン11ミリモル及び(CH3)3SiO―SO2CF3 12
ミリモルを添加し、室温で3時間撹拌した。例1
による後処理及び酢酸エステル/ヘキサンを用い
てのカラムクロマトグラフイーにより酢酸エステ
ル/ヘキサンから6―メチル―ウリジン―2′,
3′,5′―トリ―O―ベンゾエート4.04g(70.9
%)が得られた。 例 13 例12と同様にして1―O―アセチル―2,3,
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
ース5.04g(10ミリモル)、1―(トリメチルシ
リルオキシ)―1,2,4―トリアゾール11ミリ
モル及び(CH3)3SiO―SO2CF3 12ミリモルを反
応させた。例1と同様の後処理により融点105〜
106℃の1―(1,2,4―トリアゾリル)―β
―D―リボフラノシド―2′,3′,5′―トリ―O―
ベンゾエート2.94g(57.2%)が得られた。 例 14 2,4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5
―エチルピリミジン5.5ミリモルおよび純粋な結
晶質1―α―クロル―3,5―ビス―(p―トル
オイル)―2―デオキシ―D―リボース(2―デ
オキシ―3,5―ジ―O―p―トルオイル―D―
エリトロ―ペントシルクロリド)1.94g(5ミリ
モル)の溶液に塩化エチレン中の
(CH)3SiOSO2CF36ミリモルの溶液をアルゴン下
に添下し、かつ反応混合物を3時間24℃で撹拌す
る。塩化メチレンで希釈、飽和NaHCO3―溶液と
ともに振盪および乾燥(Na2SO4)後粗製生成物
2.5gが得られ、これは酢酸エチルおよび酢酸エ
チル/エーテルから分別結晶の後数回で純粋な結
晶質β―ヌクレオシド(融点197〜198℃)1.34g
(58%)および純粋なα―ヌクレオシド(融点160
〜161℃)0.73g(31%)を与える。 例 15 無水アセトニトリル20ml中の2,4―ビス(ト
リメチルシリルオキシ)―5―エチル―ピリミジ
ン3.5ミリモルおよび1―D―メチル―3,4―
ビス(p―トルオイル)―2―デオキシリボース
〔ホツフアー(M.Hoffer)著、“ゲミカル・ベリ
ヒツ(Chem.Ber.)”、第93巻、2777頁(1960
年)〕のフラノシド(およびピラノシド)の粗製
混合物1.3g(3.38ミリモル)の溶液に塩化エチ
レン中の(CH3)3SiOSO2CF34.06ミリモルの溶液
を添加し、混合物を2.5時間室温で撹拌し、かつ
例14のようにして後処理する。粗製生成物1.8g
が得られる。ヘキサン/エーテル混合物を用いて
Si50gでクロマトグラフイー処理して純粋な結晶
質β―ヌクレオシド0.43g(27%)および純粋な
α―ヌクレオシド0.24g(15%)が得られる。 例 16 塩化エチレン60ml中の1,2,3,4―テトラ
―O―アセチル―β―D―リボピラノース1.59g
(5ミリモル)および3,5―ビス(トリメチル
シリルオキシ)―1,2,4―トリアジン5ミリ
モルに塩化エチレン中の(CH3)3SiSO3C4F96ミ
リモルの溶液を加え、かつ溶液を1時間還流で加
熱する。常法で後処理後粗製結晶質2―(2,
3,4―トリ―O―アセチル―β―D―リボピラ
ノシル)―2,3,4,5―テトラヒドロ―1,
2,4―トリアジン―3,5―ジオン1.6gが得
られ、これはエタノールから再結晶させて融点
172〜175℃の純粋な生成物1.46g(79%)が得ら
れる。 例 17 無水Ba―ビス―ノナフレート〔Ba
(O3SC4F9)2〕2.21g(3ミリモル)を熱時に無
水アセトニトリル200ml中に溶かし、かつ冷却後
2,4―ビス―トリメチルシリルオキシピリミジ
ン5ミリモル(塩化エチレン7.5ml中)、および1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース2.5g(5ミリモ
ル)、最後に〔(CH3)3Si〕2SO43ミリモル(アセト
ニトリル6.5ml中)をアルゴン下に添加する。一
夜にわたつて16時間撹拌後濾過し、塩化メチレン
で希釈し、かつ飽和NaHCO350mlと一緒に振盪す
る。合した塩化メチレン相を乾かし(Na2SO4)、
かつ蒸発濃縮し、その際粗製ウリジン―2′,3′,
5′―トリベンゾエート2.89gが得られる。これを
メタノールから再結晶させて融点144〜145℃の純
粋なウラジントリベンゾエート2.52g(86%)が
得られる。 例 18 塩化メチレン60ml中の1,2,3,4―テトラ
―O―アセチル―β―D―リボピラノース1.59g
(5ミリモル)および3,5―トリメチルシリル
オキシ―1,2,4―トリアジン5ミリモルにト
リメチルシリルノナフレート〔C4F9SO3Si
(CH3)3〕6ミリモル(塩化エチレン中の標準溶
液12.1ml)をアルゴン下に加え、かつ初め24℃で
5時間撹拌し、次いで1時間還流で煮沸し、その
際例2に記載のようにして後処理後粗製生成物
1.6gが得られる。エタノールから再結晶させて
融点172〜173℃の純粋な2―(2,3,4―トリ
―O―アセチル―β―D―リボピラノシル)2,
3,4,5―テトラヒドロ―1,2,4―トリア
ジン―3,5―ジオン1.46g(80%)が得られ
る。 例 19 塩化エチレン65ml中の1,3,5―トリメトキ
シベンゼン0.48g(5ミリモル)および1―O―
アセチル―2,3,4―トリ―O―ベンゾイル―
β―D―リボフラノース2.5g(5ミリモル)の
溶液に塩化エチレン中の(CH3)3SiSO2C4F96ミ
リモルをアルゴン下に加える。24℃で30分後塩化
メチレンで希釈し、かつ常法で後処理し、その際
粗製生成物3.3gが得られる。SiO2150gでトルエ
ン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフイー処
理することにより少量の結晶質ビス―リボシドと
共に融点95〜97℃の純粋な1―(2,3,5―ト
リ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノシル)
2,4,6―トリメトキシベンゼン2.49g(78.2
%)が得られる。
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
ース又はβ―グルコース―ペンタアセテートを使
用する。 本方法により得られるヌクレオシドでは遊離の
又は保護された糖残基は窒素原子と有利にはβ―
グリコシド状に結合している。 本発明の方法により得られる方法生成物はN―
複素環式塩基であるウラシル、5―モルホリノウ
ラシル、5―メトキシウラシル、6―メチルウラ
シル、5,6―ジメチルウラシル、2―チオ―6
―アザラウラシル、2―ピリドン、シトシン、ア
デニン、2,4―ジオキソルマジン、1,2,4
―トアゾール及び3―カルボキシメチル―1,
2,4―トリアゾールの2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リボフラノシル―ヌクレオ
シド又は2,3,4,6―テトラ―O―アセチル
―β―D―グルコピラノシル―ヌクレオシドであ
る。本方法により製造可能なヌクレオシドは生物
学的に活性である。特別な溶解性のためににこれ
らは置換分の選択に応じて水性又はアルコール溶
液として全身系で与えることもまた軟膏又はゼリ
ーとして局所に使用することもできる。 化合物は出発化合物に応じて例えば酵素抑制、
抗菌性、抗ヴイールス性、静細胞性、抗乾鮮性、
抗炎症性作用を有する。 シリル化されている有機塩基と保護された糖の
誘導体との本発明による触媒の存在での反応は適
当な溶剤、例えばCH2CH2,ClCH2CH2Cl又は
CHCl3、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
塩化エチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、二硫化炭素、クロル
ベンゼン、スルホラン及び溶融ジメチルスルホン
中で実施する。 反応は室温又は高温か又は低温で、有利には0
〜100℃で実施することができる。反応成分は一
般にほぼ当モル量で反応に使用するが、出来る限
り糖成分の定量的な変換率を達成するためにシリ
ル化複素環は屡々僅かに過剰で使用し、他方触媒
は屡々0.1当量で十分である。 新規方法により使用される触媒は従来利用され
ているルイス酸又はフリーデル―クラフツ触媒に
比べて大きな利点を有する、即ち触媒は重炭酸塩
溶液と一緒に単に振盪することによりエマルジヨ
ン又はコロイドを形成せずに直ちにかつ定量的に
取除くこができる、それというのも触媒は直ちに
加水分解されて塩及びヘキサメチルジシロキサン
(沸点98℃)となり、ヘキサメチルジシロキサン
は溶剤の抽出の際に除去される。 触媒は文献の記載によれば例えばAgClO4と
(CH3)3SiCl又は(CH3)3Si―OClO3+AgCl〔ワ
ナゲート(U.Wannagat)及びリール(W.
Liehr)共著、“アンゲヴアンテ・ヒエミ―
(Angewaudte Chemie)”、第69巻、783頁(1957
年)〕から又はトリフルオルメタンスルホン酸の
トリメチルシリルエステルの場合にはCF3SO3H
及び(CH3)3SiCl〔マルスマン(H.C.
Marsmann)及びホーン(H.G.Horn)共著、“ツ
アイトシユリフト・フユア・ナチユラルホルシユ
ング(Z.Natural forschung)”、B27巻、4448頁
(1972年)〕から容易に中性洗剤、例えばベンゼン
を使用して又は溶剤なしで製造することができ
る。場合により生じる塩を湿気排除下に過する
と触媒として使用したシリルエステルの安定な溶
液が得られる。 アシル化1―O―アルキル―及び1―O―アシ
ル糖から反応時に糖陽イオンが鉱酸の塩として及
びシリル化O―アルキル―又はO―アシル誘導体
が生じる。次いで糖塩がヌクレオシド形成下及び
鉱酸のシリルエステルの新たな形成下にシリル化
ピリミジンと反応するので触媒量の鉱酸のシリル
エステルで十分である。 新規反応の収率は従来公知の方法の場合よりも
高い。更に主として糖のβ―誘導体が生じ、他方
不所望のα―アノマーは少量で形成されるにすぎ
ないか又は全然形成されない。 遊離ヒドロキシ基を有する化合物の製造には保
護基は常法で、例えばアンモニア又はアルコレー
トのアルコール性溶液、水性又はアルコール性ア
ルカリにより並びにベンジルエーテルの場合には
還元又は水素化により除去することができる。 次に実施例につき本発明方法を詳説する。 例 1 2,4―ビス―トリメチルシリルオキシピリミ
ジン5.15ミリモル及び1―O―アセチル―2,
3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフ
ラノース5ミリモルを1.2―ジクロルエタン20ml
中でベンゼン20ml中の(CH3)3Si―O―ClO32.5
ミリモルを加え、1週間24℃で放置した。
CHCl350mlの添加後氷冷したNaHCO3―飽和溶液
50mlで振盪し、分離し、水相を少量のCHCl3で後
振盪した。乾燥(Na2SO4)及び溜去後粗生成物
2.8gが得られ、これはC6H640mlから再結晶させ
て融点138〜140℃の純粋なウリジン―2′,3′,
5′―トリ―O―ベンゾエート2.1g(75.5g)を得
られた。 例 2 例1と同様にしたが、(CH3)3SiOClO3 0.5ミリ
モル(C6H65ml中)のみを添加し、100℃の浴温
で4時間アルゴン下に煮沸した。後処理及び結晶
化後ウリジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベンゾエ
ート2.238g(80.4%)が得られた。 例 3 1,2―ジクロルエタン25ml中の3―トリメチ
ルシリルチオ―5―トリメチルシリルオキシ―
1,2,4―トリアジン10ミリモル及びβ―グル
コース―ペンタアセテート10ミリモルにC6H67ml
中のトリメチルシリルペルクロレート1ミリモル
を加え、100℃の浴温で3時間煮沸した。例1と
同様の常用の後処理により粗生成物3.5Kgが得ら
れ、これからエタノールから融点226℃の2―
(2,3,4,6―テトラ―O―アセチル―β―
D―グリコピラノシル)―3―チオ―2,3,
4,5―テトラヒドロ―1,2,4―トリアジン
―5―オン3g(65%)が得られた。 例 4 2―トリメチルシリルオキシピリジン5ミリモ
ル+1―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リホフラノース5ミリモル
に1,2―ジクロルエタン25ml中でC6H6 1ml中
のトリメチルシリルトリフレート
(Trimethylsilyltriflat)0.5ミリモルを加え、浴
温100℃で1.5時間煮沸し、常法により後処理し
た。CCl4 75mlから前記の残渣(2.8g)を結晶化
して融点140℃の1―(2,3,5―トリ―O―
ベンゾイル―β―D―リボフラノシル)―1,2
―ジヒドロ―ピリジン―2―オン2.28g(85%)
が得られた。 例 5 2―O―トリメチルシリルオキシ―4―トリメ
チルシリルアミノ―ピリミジン10ミリモル及び1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース10ミリモルを1,
2―ジクロルエタン35ml中でC6H6 24ml中
(CH3)3SiO―SO2CF3 12ミリモルを加え、100℃
で1時間加熱した。例1と同様にして後処理の後
無定形のシチジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベン
ゾエート3.869g(85%)が得られた。 例 6 6―ベンゾイル―トリメチルシリルアミノ―9
―トリメチルシリル―プリン 10ミリモル及び1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース 10ミリモルに
1.2―ジクロルエタン35中でC6H6 7ml中の
(CH3)3Si―O―ClO3 1ミリモルを加えた。浴温
100℃で12時間及び例1に記載と同様の後処理後
無定形のアデノシン―テトラベンゾエートが得ら
れ、これをメタノール性アンモニア250mlで22℃
で16時間エステル化した。蒸発及びCH2Cl2で抽
出後メタノール/H2Oから純粋なアデノシン(融
点230〜232℃)2.3g(86.4%)が得られた。 例 7 2,4―ビス―(トリメチルシリルオキシ)―
ルマジン40ミリモル及び1―O―アセチル―2,
3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフ
ラノース40ミリモルに1.2―ジクロルエタン75ml
中でC6H6 20ml中の(CH3)3Si―O―ClO3 4ミ
リモルを加え、浴温100℃で4時間煮沸した。常
用の後処理後1―(2,3,5―トリ―O―ベン
ゾイル―β―D―リボフラノシル)―ルマジン
20.2g(84%)が得られた。 例 8 1―トリメチルシリル―3―カルボキシメチル
―1,2,4―トリアゾール55ミリモル及び1―
O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイ
ル―β―D―リボフラノース55ミリモルに1,2
―ジクロルエタン100ml中でC6H6 20ml中の
(CH3)3Si―O―SO2CF3 5ミリモルを加え、浴
温100℃で4時間煮沸した。常用の後処理後1―
(2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―
リボフラノシル)―3―カルボキシメチル―1,
2,4―トリアゾール24g(85.5%)が得られ
た。 例 9 2,4―ビス―(トリメチルシリルオキシ)―
5―モルホリノ―ピリミジン10ミリモル及び1―
O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイ
ル―β―D―リボフラノース1ミリモルに1.2―
ジクロルエタン35ml中でC6H620ml中の
(CH3)3SiO―SO2CF3 11ミリモルを加え、室温で
アルゴン下に20時間撹拌した。例1の様に後処理
して無定形の5―モルホリノ―ウリジン―2′,
3′,5′―トリ―O―ベンゾエート6.36g(99%)
が得られた。 例 10 無水1,2―ジクロルエタン中に溶かした2,
4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5―メト
キシ―ピリミジン11ミリモル及び(CH3)3SiO―
SO2CF312ミリモルを1,2―ジクロルエタン75
ml中の1―O―アセチル―2,3,5―トリ―O
―ベンゾイル―β―D―リボフラノース5.04g
(10ミリモル)に添加し、室温で4時間撹拌し
た。例1に記載の後処理により酢酸エステル/ヘ
キサンから5―メトキシ―ウリジン―2′,3′,
5′―トリ―O―ベンゾエート5.24g(89.3%)が
得られた。 例 11 無水1,2―ジクロルエタン中に溶かした2,
4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5,6―
ジメチル―ピリミジン11ミリモル及び
(CH3)3SiO―SO2CF312ミリモルをアルゴン下に
1,2―ジクロルエタン75ml中の1―O―アセチ
ル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D
―リボフラノース5..04g(10ミリモル)に添加
し、室温で3.5時間撹拌した。例1と同様の後処
理により塩化メチレン/ヘキサンから5,6―ジ
メチル―ウリジン―2′,3′,5′―トリ―O―ベン
ゾエート4.8g(82.8%)が得られた。 例 12 無水アセトニトリル100ml中の1―O―アセチ
ル―2,3,5―トリ―O―ベンゾイル―β―D
―リボフラノース5.04g(10ミリモル)の溶剤に
アルゴン下に無水アセトニトリル中2,4―ビス
(トリメチルシリルオキシ)―6―メチル―ピリ
ミジン11ミリモル及び(CH3)3SiO―SO2CF3 12
ミリモルを添加し、室温で3時間撹拌した。例1
による後処理及び酢酸エステル/ヘキサンを用い
てのカラムクロマトグラフイーにより酢酸エステ
ル/ヘキサンから6―メチル―ウリジン―2′,
3′,5′―トリ―O―ベンゾエート4.04g(70.9
%)が得られた。 例 13 例12と同様にして1―O―アセチル―2,3,
5―トリ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノ
ース5.04g(10ミリモル)、1―(トリメチルシ
リルオキシ)―1,2,4―トリアゾール11ミリ
モル及び(CH3)3SiO―SO2CF3 12ミリモルを反
応させた。例1と同様の後処理により融点105〜
106℃の1―(1,2,4―トリアゾリル)―β
―D―リボフラノシド―2′,3′,5′―トリ―O―
ベンゾエート2.94g(57.2%)が得られた。 例 14 2,4―ビス(トリメチルシリルオキシ)―5
―エチルピリミジン5.5ミリモルおよび純粋な結
晶質1―α―クロル―3,5―ビス―(p―トル
オイル)―2―デオキシ―D―リボース(2―デ
オキシ―3,5―ジ―O―p―トルオイル―D―
エリトロ―ペントシルクロリド)1.94g(5ミリ
モル)の溶液に塩化エチレン中の
(CH)3SiOSO2CF36ミリモルの溶液をアルゴン下
に添下し、かつ反応混合物を3時間24℃で撹拌す
る。塩化メチレンで希釈、飽和NaHCO3―溶液と
ともに振盪および乾燥(Na2SO4)後粗製生成物
2.5gが得られ、これは酢酸エチルおよび酢酸エ
チル/エーテルから分別結晶の後数回で純粋な結
晶質β―ヌクレオシド(融点197〜198℃)1.34g
(58%)および純粋なα―ヌクレオシド(融点160
〜161℃)0.73g(31%)を与える。 例 15 無水アセトニトリル20ml中の2,4―ビス(ト
リメチルシリルオキシ)―5―エチル―ピリミジ
ン3.5ミリモルおよび1―D―メチル―3,4―
ビス(p―トルオイル)―2―デオキシリボース
〔ホツフアー(M.Hoffer)著、“ゲミカル・ベリ
ヒツ(Chem.Ber.)”、第93巻、2777頁(1960
年)〕のフラノシド(およびピラノシド)の粗製
混合物1.3g(3.38ミリモル)の溶液に塩化エチ
レン中の(CH3)3SiOSO2CF34.06ミリモルの溶液
を添加し、混合物を2.5時間室温で撹拌し、かつ
例14のようにして後処理する。粗製生成物1.8g
が得られる。ヘキサン/エーテル混合物を用いて
Si50gでクロマトグラフイー処理して純粋な結晶
質β―ヌクレオシド0.43g(27%)および純粋な
α―ヌクレオシド0.24g(15%)が得られる。 例 16 塩化エチレン60ml中の1,2,3,4―テトラ
―O―アセチル―β―D―リボピラノース1.59g
(5ミリモル)および3,5―ビス(トリメチル
シリルオキシ)―1,2,4―トリアジン5ミリ
モルに塩化エチレン中の(CH3)3SiSO3C4F96ミ
リモルの溶液を加え、かつ溶液を1時間還流で加
熱する。常法で後処理後粗製結晶質2―(2,
3,4―トリ―O―アセチル―β―D―リボピラ
ノシル)―2,3,4,5―テトラヒドロ―1,
2,4―トリアジン―3,5―ジオン1.6gが得
られ、これはエタノールから再結晶させて融点
172〜175℃の純粋な生成物1.46g(79%)が得ら
れる。 例 17 無水Ba―ビス―ノナフレート〔Ba
(O3SC4F9)2〕2.21g(3ミリモル)を熱時に無
水アセトニトリル200ml中に溶かし、かつ冷却後
2,4―ビス―トリメチルシリルオキシピリミジ
ン5ミリモル(塩化エチレン7.5ml中)、および1
―O―アセチル―2,3,5―トリ―O―ベンゾ
イル―β―D―リボフラノース2.5g(5ミリモ
ル)、最後に〔(CH3)3Si〕2SO43ミリモル(アセト
ニトリル6.5ml中)をアルゴン下に添加する。一
夜にわたつて16時間撹拌後濾過し、塩化メチレン
で希釈し、かつ飽和NaHCO350mlと一緒に振盪す
る。合した塩化メチレン相を乾かし(Na2SO4)、
かつ蒸発濃縮し、その際粗製ウリジン―2′,3′,
5′―トリベンゾエート2.89gが得られる。これを
メタノールから再結晶させて融点144〜145℃の純
粋なウラジントリベンゾエート2.52g(86%)が
得られる。 例 18 塩化メチレン60ml中の1,2,3,4―テトラ
―O―アセチル―β―D―リボピラノース1.59g
(5ミリモル)および3,5―トリメチルシリル
オキシ―1,2,4―トリアジン5ミリモルにト
リメチルシリルノナフレート〔C4F9SO3Si
(CH3)3〕6ミリモル(塩化エチレン中の標準溶
液12.1ml)をアルゴン下に加え、かつ初め24℃で
5時間撹拌し、次いで1時間還流で煮沸し、その
際例2に記載のようにして後処理後粗製生成物
1.6gが得られる。エタノールから再結晶させて
融点172〜173℃の純粋な2―(2,3,4―トリ
―O―アセチル―β―D―リボピラノシル)2,
3,4,5―テトラヒドロ―1,2,4―トリア
ジン―3,5―ジオン1.46g(80%)が得られ
る。 例 19 塩化エチレン65ml中の1,3,5―トリメトキ
シベンゼン0.48g(5ミリモル)および1―O―
アセチル―2,3,4―トリ―O―ベンゾイル―
β―D―リボフラノース2.5g(5ミリモル)の
溶液に塩化エチレン中の(CH3)3SiSO2C4F96ミ
リモルをアルゴン下に加える。24℃で30分後塩化
メチレンで希釈し、かつ常法で後処理し、その際
粗製生成物3.3gが得られる。SiO2150gでトルエ
ン/酢酸エステルを用いてクロマトグラフイー処
理することにより少量の結晶質ビス―リボシドと
共に融点95〜97℃の純粋な1―(2,3,5―ト
リ―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノシル)
2,4,6―トリメトキシベンゼン2.49g(78.2
%)が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 N―複素環式塩基であるウラシル、5―モル
ホリノウラシル、5―メトキシウラシル、6―メ
チルウラシル、5,6―ジメチルウラシル、2―
チオ―6―アザウラシル、2―ピリドン、シトシ
ン、アデニン、2,4―ジオキソルマジン、1,
2,4―トリアゾール及び3―カルボキシメチル
―1,2,4―トリアゾールの2,3,5―トリ
―O―ベンゾイル―β―D―リボフラノシル―ヌ
クレオシド又は2,3,4,6―テトラ―O―ア
セチル―β―D―グルコピラノシル―ヌクレオシ
ドを、相応するシリル化されているN―複素環式
塩基と1―O―アセチル―2,3,5―トリ―O
―ベンゾイル―β―D―リボフラノース又はβ―
グルコース―ペンタアセテートとを触媒の存在下
に反応させることにより製造するための方法にお
いて、触媒としてトリメチルシリルペルクロレー
ト又はトリメチルシリルトリフレート
〔(CH3)3Si―O―SO2―CF3〕を使用することを
特徴とするヌクレオシドの製法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH029511U (ja) * | 1988-06-21 | 1990-01-22 | ||
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Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53108986A (en) * | 1977-03-02 | 1978-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of nucleosides and nucleotides |
DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
US4195176A (en) * | 1977-10-11 | 1980-03-25 | Warner-Lambert Company | Imidazole compounds, methods for their production and conversion of said compounds into (R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazol[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol |
DE2757365A1 (de) * | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
CA2091732C (en) * | 1992-07-08 | 1998-07-21 | Anica Markovac | A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine |
DE19513330A1 (de) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
AU2001272923A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US7662798B2 (en) | 2002-06-28 | 2010-02-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
JP2006519753A (ja) | 2002-11-15 | 2006-08-31 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 2’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異 |
US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
US6887855B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
KR20060015542A (ko) | 2003-04-28 | 2006-02-17 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 산업 규모의 뉴클레오시드 합성 |
CA2531412A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Idenix (Cayman) Limited | Synthesis of .beta.-l-2'-deoxy nucleosides |
AT502635A1 (de) * | 2005-11-09 | 2007-05-15 | Saischek Und Partner Meg | Neue 1,3-dithioverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
EP2050757A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
EP2048151A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-15 | Cilag AG | Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base |
PL3782612T3 (pl) * | 2008-05-15 | 2024-03-04 | Celgene Corporation | Doustne formulacje analogów cytydyny i sposoby ich zastosowania |
WO2010014883A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Azacitidine process and polymorphs |
WO2010017374A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Sicor Inc. | Process for preparing azacytidine intermediate |
AU2009279461B2 (en) * | 2008-08-08 | 2014-01-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making 5-azacytosine nucleosides and their derivatives |
EP2424845A4 (en) * | 2009-04-27 | 2014-03-05 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF DECITABIN |
RU2013148580A (ru) | 2011-03-31 | 2015-05-10 | Селджин Интернешнл Сарл | Синтез 5-азацитидина |
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Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3354160A (en) * | 1965-07-22 | 1967-11-21 | Hoffmann La Roche | Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines |
US3352849A (en) * | 1965-10-24 | 1967-11-14 | Merck & Co Inc | 6-aza-2'-deoxyuridines |
SU452961A3 (ru) * | 1969-04-11 | 1974-12-05 | Шеринг Аг. (Фирма) | Способ получени пиримидиннуклеозидов |
DE2122991C2 (de) * | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH029511U (ja) * | 1988-06-21 | 1990-01-22 | ||
JPH07276137A (ja) * | 1994-03-31 | 1995-10-24 | Osaka Diamond Ind Co Ltd | 切削・研削用工具 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1542442A (en) | 1979-03-21 |
NL7601625A (nl) | 1976-08-26 |
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