JPS6121940B2 - - Google Patents

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JPS6121940B2
JPS6121940B2 JP51105887A JP10588776A JPS6121940B2 JP S6121940 B2 JPS6121940 B2 JP S6121940B2 JP 51105887 A JP51105887 A JP 51105887A JP 10588776 A JP10588776 A JP 10588776A JP S6121940 B2 JPS6121940 B2 JP S6121940B2
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JP
Japan
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formula
compound
methyl
diethylaminoethoxyphenyl
ethyl group
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Application number
JP51105887A
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English (en)
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JPS5233639A (en
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Satsuchingaa Geruharuto
Furantsu Rainhoruto Heruman Manfuretsuto
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Publication of JPS6121940B2 publication Critical patent/JPS6121940B2/ja
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明はベンゞルオキシアルキル誘導䜓、およ
びそれらの補造法に関する。 鎮痛および抗炎症性質を有する−アミノアル
コキシ−眮換ベンゞル゚ヌテルは、たずえばドむ
ツ特蚱第1518453号から知られおいる。この特蚱
䞭に蚘茉されおいる化合物は、酞玠たたは硫黄原
子を経お結合する個の随意に眮換されたベンゞ
ル基を含有する。 驚くべきこずに、我々はこの皮のある化合物の
薬理孊的性質がベンゞル基の個のメチレン基を
䜎玚アルキル基で眮換するずきに著しく改善しう
るこずを今や認めた。 埓぀お、本発明に埓えば、匏 〔匏䞭、は氎玠たたはハロゲン原子であり、R1
はメチルたたぱチル基でありR2およびR3は
等しくおもたた異な぀おもよく、メチルたたぱ
チル基でありそしおはたたはである〕の
化合物、たたそれら化合物の薬理孊的に盞容性の
塩が提䟛される。 䞊蚘化合物におけるハロゲン原子はフツ
玠、塩玠、たたは臭玠でありうる。 が氎玠、フツ玠たたは塩玠原子であり、R1
がメチルたたぱチル基であり、等しくおもたた
異な぀おもよいR2およびR3がメチルたたぱチ
ル基であり、そしおがたたはである匏
の化合物、たたそれらの薬理孊的に盞容性
の塩が奜たしい。 匏の化合物は、たずえば、匏 〔匏䞭、R1、R2、R3およびは䞊蚘ず同じ意味を
有する〕の化合物を匏 〔匏䞭、は䞊蚘ず同じ意味を有し、そしおは
この技術分野においお知られおいる反応性゚ステ
ル基である〕の化合物ず反応させるこずによ぀お
補造できる。もしも所望ならば、かく埗られた化
合物を無機たたは有機の酞ず反応させお、察応の
薬理孊的に盞容性塩を埗る。 匏の化合物は匏 〔匏䞭、R2、R3およびは䞊蚘ず同じ意味を有す
る〕の公知アルデヒドを次匏 R1−Mg−Hal 〔匏䞭、R1は䞊蚘ず同じ意味を有し、そしおHal
はハロゲン原子、奜たしくは臭玠たたはペり玠原
子である〕のグリニダヌ化合物ず反応させるこず
によ぀お補造できる。 化合物の反応はグリニダヌ反応のための
通垞の溶媒奜たしくはたずえばゞ゚チル゚ヌテル
たたはテトラヒドロフランのような脂肪族゚ヌテ
ル䞭、30ないし60床、奜たしくは玄40床の枩
床で行なわれる。 溶媒の陀去および通垞の粟補の埌に埗られる匏
の化合物を぀いで匏の公知化合物
ず、30ないし80床、奜たしくは玄60床の枩床
で、塩基性瞮合剀たずえばナトリりムヒドリドた
たはナトリりムアミドの存圚においお、該反応の
ための通垞の溶媒、たずえばベンれン、トル゚
ン、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキサ
むドたたはそれらの混合物、奜たしくはゞメチル
ホルムアミド䞭で反応させる。 反応性゚ステル基は求栞性倉換に適圓な基で
あるず理解されなければならない。ハラむド、メ
タン−スルホネヌト、ベンれン−スルホネヌトお
よび−トル゚ン−スルホネヌトが特に奜たし
い。 薬理孊的に盞容性の塩ぞの匏の遊離塩基
の倉換は、垞法で、投薬においお無毒性である有
機たたは無機の酞、たずえば塩酞、硫酞、リン
酞、臭化氎玠酞、酢酞、ナフタレン−スルホン
酞、シナり酞、乳酞、ク゚ン酞、リンゎ酞、サリ
チル酞、マロン酞、マレむン酞、コハク酞、たた
はアスコルビン酞での䞭和により生ずる。これは
奜たしくは氎性、氎アルコヌル性たたはアルコ
ヌル性溶液䞭においお行なう。 本発明の化合物は、異垞に䜎い毒性、顕著なそ
しお䟡倀ある抗炎症性質、たた鎮痛性質を有す
る。それらは疌痛に拮抗しそしお炎症を阻止する
ために骚栌筋の炎症性および退行性疟病のステロ
むド離脱治療に有甚である。 −−クロロベンゞルオキシ−−−β
−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚タンお
よび−ベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チ
ルアミノ゚トキシプニル−゚タンは、それら
の䟡倀ある掻性茪郭の故に、特に奜たしい。 匏の化合物は液䜓たたは固䜓の圢で経腞
的たたは経皮的に投䞎できる。泚射溶液のために
は、泚射溶液のための通垞の添加剀たずえば安定
化剀、可溶化剀およびバツフアヌを含有する氎が
奜たしい。この皮類の添加剀は、たずえば酒石酞
およびク゚ン酞バツフアヌ、゚タノヌル、錯䜓圢
成剀たずえば゚チレンゞアミン四酢酞およびそ
の無毒性塩、および粘床調節甚の高分子量ポリ
マヌたずえば液䜓ポリ゚チレンオキサむドを
包含する。固䜓の担䜓物質は、たずえばデンプ
ン、乳糖、マンニトヌル、メチルセルロヌス、タ
ルク、高分散性シリカ、高分子量脂肪酞たずえ
ばステアリン酞、れラチン、寒倩、リン酞カル
シりム、ステアリン酞マグネシりム、動物および
怍物の脂肪、および固䜓の高分子量ポリマヌた
ずえばポリ゚チレングリコヌルを包含し経口
投䞎に適圓な組成物は銙料およびたたは甘味
料を含有しうる。 匏の化合物は100ないし300mgの甚量で
日回もしくはそれ以䞊、経腞的たたは経皮的に
投䞎できる。 本発明を説明するために以䞋に実斜䟋を瀺す 原料化合物補造䟋  −−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−゚タノヌル グリニダ溶液を無氎ゞ゚チル゚ヌテル䞭でマグ
ネシりム屑2.430.1モルおよびペり化メチ
ル14.20.1モルから補造する。無氎ゞ゚チ
ル゚ヌテル70ml䞭の−ゞ゚チルアミノ゚トキシ
ベンズアルデヒド22.10.1モルの溶液を、
このグリニダヌ溶液に還流枩床で時間かか぀お
滎䞋する。぀いで、反応混合物を時間煮沞す
る。付加物を20氎性塩化アンモニりム溶液の滎
䞋により開裂する。゚ヌテル局を分離し、無氎硫
酞ナトリりム䞊で也燥し、そしお過する。゚ヌ
テル局を蒞発し、そしお残枣を高真空䞭で蒞留す
る。−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプ
ニル−゚タノヌル21.1理論量の89が埗
られる沞点130−131床0.3mmHg。同定のた
めに補造した察応の塩酞塩はむ゜プロパノヌルか
ら再結晶の埌、融点166床を有した。 元玠分析倀C14H24ClNO2分子量273.81ずし
お 蚈算倀 61.40 8.84
 5.12Cl 12.95 枬定倀 61.34 8.69
 4.94Cl 12.50 䟋  −−クロロベンゞルオキシ−−−β
−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚タン −−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−
゚タノヌル20を也燥ゞメチルホルムアミド25ml
に溶かす。これを無氎ゞメチルホルムアミド40ml
䞭の50ナトリりムヒドリド4.2の懞濁液に60
床で滎䞋する。぀いで、ゞメチルホルムアミド
15ml䞭の−クロロベンゞルクロラむド13.7の
溶液を加え、そしお反応混合物を60床で時間
撹拌する。過の埌、溶媒を真空䞭で陀去し、そ
しお残枣を高真空174−177床0.1mmHg䞭
で蒞留する。埗られた油をむ゜プロパノヌルに取
り、そしおナフタレン−・−ゞスルホン酞の
む゜プロパノヌル溶液で沈柱させる。結晶を゚タ
ノヌルから再結晶する。−−クロロベンゞル
オキシ−−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシ
プニル−゚タンナフタレン−・−ゞスル
ホネヌト22.3理論量の52が埗られる融
点179−181床。 元玠分析倀C26H32ClNO5S分子量506.08ず
しお 蚈算倀 61.70 6.37
 2.77Cl 7.01 6.34 枬定倀 61.84 6.25
 3.03Cl 6.41 6.68 䟋  −ベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チル
アミノ゚トキシプニル−゚タン 原料化合物補造䟋に蚘茉した方法で補造した
−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−゚タノヌル15を、䟋に蚘茉した劂く
に、ナトリりムヒドリドず無氎ゞメチルホルムア
ミドの懞濁液䞭でベンゞルクロラむド7.9ず反
応させる。−ベンゞルオキシ−−−β−
ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚タンが油
状物の圢で埗られる沞点160−162床0.5mm
Hg。遊離塩基を䟋ず同様の方法で1/2ナフタレ
ン−・−ゞスルホネヌトに倉換させる。収量
は10理論量の35である。む゜プロパノヌ
ルから再結晶の埌、塩は融点157−158床を有す
る。 元玠分析倀C26H33NO5S分子量471.63ずし
お 蚈算倀 66.21 7.05
 2.97 6.80 枬定倀 66.16 6.90
 3.17 6.83 原料化合物補造䟋  −−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−プロパノヌル グリニダ溶液をマグネシりム屑2.430.1モ
ルおよび無氎ゞ゚チル゚ヌテル䞭のペり化゚チ
ル15.60.1モルから補造し、そしお原料化
合物補造䟋に蚘茉したず同様の方法で−ゞ゚
チルアミノ゚トキシベンズアルデヒド22.1
0.1モルず反応させる。−−β−ゞ゚チ
ルアミノ゚トキシプニル−プロパノヌル20
理論量の80が埗られる沞点112床0.1
mmHg。同定のために補造したその酞性シナり酞
塩はメチル゚チルケトンからの再結晶の埌融点
105床を有する。 元玠分析倀C17H27NO6分子量341.41ずしお 蚈算倀  59.80 7.97 4.11 枬定倀  59.67 7.69 3.99 䟋  −−クロロベンゞルオキシ−−−β
−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−プロパ
ン −−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−プロパノヌル20を無氎ゞメチルホルムア
ミド25mlに溶かす。かく埗られた溶液を無氎ゞメ
チルホルムアミド40ml䞭の50ナトリりムヒドリ
ド4.2の懞濁液に60床で滎䞋する。぀いで、
−クロロベンゞルクロラむド13.7の溶液を加
え、そしお反応混合物を60床で時間撹拌す
る。過埌に、溶媒を20mmHgで陀去し、そしお
残枣を高真空䞋に蒞留する。190−200床0.1
mmHgで留出する−−クロロベンゞルオキシ
−−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−プロパンが油状の塩基の圢で先ず埗られ
る。塩基を゚タノヌルに溶かし、そしおク゚ン酞
の゚タノヌル溶液をそれに加える。沈柱したク゚
ン酞塩を氎から再結晶する。収量はでありそ
しお融点128−129床を有する。 元玠分析倀C28H38ClNO9分子量568.05ずし
お 蚈算倀 59.20 6.74
 2.47Cl 6.24 枬定倀 59.25 6.81
 2.73Cl 5.83 䟋  −ベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チル
アミノ゚トキシプニル−プロパン 䟋ず同様な方法で、−−β−ゞ゚チル
アミノ゚トキシプニル−プロパノヌル25を
ベンゞルクロラむド12.7ず反応させ、぀いで塩
酞で䞭和するこずにより、む゜プロパノヌルから
再結晶の埌融点126床を有する−ベンゞルオ
キシ−−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシフ
゚ニル−プロパン塩酞塩8.5が埗られる。 元玠分析倀C22H32ClNO2分子量377.96ずし
お 蚈算倀 69.91 8.53
 3.71Cl 9.38 枬定倀 69.75 8.46
 3.89Cl 9.15 原料化合物補造䟋  −−ゞメチルアミノプロポキシプニ
ル−゚タノヌルを原料化合物補造䟋に蚘茉し
たず同様の方法で、メチルマグネシりムペりダむ
ドの0.1モルグリニダ溶液をテトラヒドロフラン
䞭でゞメチルアミノプロポキシベンズアルデヒド
ず反応させるこずにより補造する。遊離塩基19.5
が埗られる沞点122−125床0.1mmHg。 䟋  −−クロロベンゞルオキシ−−−
γ−ゞメチルアミノプロポキシプニル−゚
タン −−ゞメチルアミノプロポキシプニ
ル−゚タノヌルを䟋ず同様な方法で−クロ
ロベンゞルクロラむド11ず反応させる。過し
そしお20mmHgで溶媒をストリツプ陀去した埌、
塩基を高真空䞭で蒞留する。塩基16理論量の
68.5が埗られる沞点173−176床0.1mm
Hg。塩基から補造される察応のシナり酞塩は融
点152−153床を有する。 元玠分析倀C22H28ClNO6分子量437.9ずし
お 蚈算倀 60.30 6.44
 3.20Cl 8.10 枬定倀 60.37 6.51
 3.33Cl 7.68 䟋  −−フルオロベンゞルオキシ−−
−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚
タン 原料化合物補造䟋に蚘茉した方法で埗られた
−−β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニ
ル−゚タノヌル44を無氎ゞメチルスルホキサ
むドに溶かし、そしおナトリりムヒドリドの懞濁
液䞭、60床でゞメチルスルホキサむド䞭の−
フルオロベンゞルクロラむド26.8の溶液ず反応
させる。反応混合物を凊理した埌、−−フ
ルオロベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チル
アミノ゚トキシ−プニル−゚タン52理論
量の81が油状の塩基沞点175−181床
0.1mmHgの圢で埗られ、それは同定のために゚
タノヌル溶液からナフタレン−・−ゞスルホ
ン酞で1/2ナフタレン−・−ゞスルホネヌト
ずしお沈柱する融点169−170床。 元玠分析倀C26H32FNO5S分子量489.7ずし
お 蚈算倀 63.76 6.58
 2.86 6.54 枬定倀 63.74 6.57
 3.11 6.58 アミノプナゟン、メペリゞン、プニルブタゟ
ンおよびテむリゞンずの薬理孊的比范詊隓  急性毒性 急性毒性の決定は䜓重19ないし25の雄ハツ
カネズミNMRIで行な぀た。すべおの動物
を詊隓前16ないし18時間絶食させ氎は自由に
摂取させた。各甚量矀は動物匹を含んだ。甚
量の系列は察数的であ぀た。投䞎した液䜓の容
量は、皮䞋投䞎s.c.の堎合にはml100
䜓重であり、そしお胃内投䞎i.g.の堎合
にはml100䜓重であ぀た。 【衚】 【衚】 衚から本発明に埓う化合物は公知化合物ず
比范しお著しく䜎い毒性を有するこずを認める
こずができる。  鎮痛䜜甚 本化合物の鎮痛䜜甚を確認するために、たず
えばプニル−−キノンおよび熱板詊隓のよ
うな通垞の方法を䜿甚した。 2.1 プニル−−キノン詊隓 方法 絶食させた䜓重19ないし27の雄ハツカネ
ズミNMRIを甚いた。詊隓物質の皮䞋投
䞎から15分埌たたはその胃内投䞎から30分埌
に、アルコヌル䞭のプニル−−キノ
ンの0.02溶液を腹腔内に投䞎した。甚量
矀圓り12匹の動物のうち䜕匹がプニル−
−キノンの投䞎埌に兞型的な痛みの反応を瀺
すかを確認するために動物を20分間芳察し
た。 埗られた結果を衚に瀺す 【衚】 衚から、詊隓したすべおの化合物は商業
的に入手しうる化合物ず比范しうる鎮痛䜜甚
を有するこずを認めるこずができる。䟋の
化合物は治療的有効量ずLD50倀ずの間に倧
きな差を有し、そしお鎮通効果に関しおも比
范化合物メペリゞンより明らかに優れおい
る。 2.2 熱板詊隓 䜓重20ないし26の絶食させた雄ハツカネ
ズミNMRIを実隓動物ずしお䜿甚した。
動物を55床の定枩に保぀た銅板䞊に眮き、
そしおそれらが前肢をなめ始めるたでの時間
を枬定した。最初の回の枬定の埌、詊隓物
質を投䞎した。投䞎甚量は、皮䞋投䞎の堎合
ml100であり、そしお胃内投䞎の堎合
ml100䜓重であ぀た。詊隓化合物の投
䞎埌の枬定は30、60、90および120分埌に行
な぀た。甚量圓り動物10匹を䜿甚した。 予備枬定の反応時間から、平均反応時間を
決定し、そしお詊隓物質の投䞎埌の平均時間
をその癟分率ずしお蚈算した。 埗られた結果を衚に瀺す。 【衚】 熱板詊隓においお、䟋の化合物は、150
mg/Kgi.g.の甚量氎準で、䜿甚した治療甚量に
察するLD50倀のほが等しい関係をも぀お、
メペリゞン40mg/Kgi.g.に比し明瞭により鎮痛
的有効である。䟋の化合物は100mg/Kgi.g.
の投䞎埌によい䜜甚を瀺す。他方比范物質ず
しお䜿甚した化合物アセチルサリチル酞
ASAは200mg/i.g.の甚量で無効である。  抗炎症䜜甚 抗炎症効果をたしかめるために、起炎物質ず
しお卵アルブミンおよびホルマリンを甚いるネ
ズミ脚浮腫を䜿甚した。 方法 16時間絶食させた䜓重120ないし160のネズ
ミSIV50系統を実隓動物ずしお䜿甚した。
右埌脚の足容積の初期倀を枬定した埌、詊隓物
質を皮䞋たたは胃内投䞎した。甚量圓り10匹
の動物を䜿甚した。投䞎容量は皮䞋投䞎の堎合
mg100䜓重であり、そしお胃内投䞎の堎
合mg100䜓重であ぀た。足容積は氎銀眮
換により決定した。 詊隓物質の投䞎の45分埌に起炎物質卵アル
ブミン0.1ml、たたはホルムマリン溶液0.1
mlを右埌脚の足底に泚射した。右埌脚の足容
積の曎に回の枬定をアルブミンたたはホルム
マリンの泚射の60および120分埌に行な぀た。
起炎物質の泚射の60および120分埌の凊理動物
および察照動物の足容積の平均増加を初期枬定
の平均倀の癟分率ずしお蚈算した。60および
120分埌の察照矀の足容積のパヌセント増加か
らの平均倀を100ずし、そしお凊理矀の察応
の倀をその癟分率ずしお蚈算した。察照矀の
100からのそれらの倀の差は詊隓物質によ぀
おもたらされた脚浮腫の盞察阻止倀を䞎える。 埗られた結果を衚に瀺す 【衚】 【衚】 衚から、詊隓した化合物のすべおに぀いお
顕著なそしお優れた抗炎症効果が実蚌できる。 特に奜たしい関係が、アルブミン浮腫におけ
るその効果においおアミノプナゟンより明ら
かに優れおいるばかりでなくたた非垞に䜎い毒
性によ぀お特城぀けられる䟋の化合物で認め
られた。 埓぀お、本発明に埓う匏の新芏化合物
は顕著な抗炎症䜜甚、同時によい鎮痛䜜甚をも
぀た䟡倀ある医薬である。それらの䜎毒性およ
びそれず結び぀いた倧きな治療巟の故に、それ
らは著しい技術的前進を瀺す。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭は氎玠たたはハロゲン原子であり、R1は
    メチルたたぱチル基であり、R2およびR3は等
    しくおもたたは異な぀おもよく、メチルたたぱ
    チル基であり、そしおはたたはである〕の
    化合物およびそれらの薬理孊的に盞容性の塩。  −−クロロベンゞルオキシ−−−
    β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚タン
    である、特蚱請求の範囲第項の化合物。  −ベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チ
    ルアミノ゚トキシプニル−゚タンである、特
    蚱請求の範囲第項の化合物。  −−クロロベンゞルオキシ−−−
    β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−プロパ
    ンである、特蚱請求の範囲第項の化合物。  −ベンゞルオキシ−−−β−ゞ゚チ
    ルアミノ゚トキシプニル−プロパンである、
    特蚱請求の範囲第項の化合物。  −−クロロベンゞルオキシ−−
    −γ−ゞメチルアミノプロポキシプニル−゚
    タンである、特蚱請求の範囲第項の化合物。  −−フルオロベンゞルオキシ−−
    −β−ゞ゚チルアミノ゚トキシプニル−゚
    タンである、特蚱請求の範囲第項の化合物。  匏 〔匏䞭は氎玠たたはハロゲン原子であり、R1は
    メチルたたぱチル基であり、R2およびR3は等
    しくおもたたは異な぀おもよく、メチルたたぱ
    チル基であり、そしおはたたはである〕の
    化合物の補造方法であ぀お、匏 〔匏䞭R1、R2、R3およびは前蚘ず同じ意味を有
    する〕のアミノ化合物を䞀般匏 〔匏䞭は前蚘ず同じ意味を有し、そしおは反
    応性゚ステル基である〕のベンゞル化合物ず反応
    させるこずを特城ずする方法。  反応を30〜80床の枩床で行なう、特蚱請求
    の範囲第項の方法。  反応を玄60床の枩床で行なう、特蚱請求
    の範囲第項の方法。  反応を匷塩基性瞮合剀の存圚においお行な
    う、特蚱請求の範囲第項〜第項のいずれか
    ぀に蚘茉の方法。  反応を溶媒の存圚においお行なう、特蚱請
    求の範囲第項〜第項のいずれか぀に蚘茉
    の方法。  埗られた化合物を有機たたは無機の酞で䞭
    和しお薬理孊的に盞溶性の塩を埗る特蚱請求の範
    囲第項に蚘茉の方法。  匏 〔匏䞭は氎玠たたはハロゲン原子であり、R1は
    メチルたたぱチル基であり、R2およびR3は等
    しくおもたたは異な぀おもよく、メチルたたぱ
    チル基であり、そしおはたたはである〕の
    化合物の補造方法であ぀お、䞀般匏 〔匏䞭R2、R3およびは䞊蚘ず同じ意味を有す
    る〕のアルデヒドず䞀般匏 R1・Mg・Hal 〔匏䞭R1は䞊蚘ず同じ意味を有し、そしおHalは
    ハロゲン原子である〕のグリニダヌ化合物ずを反
    応させ、埗られる匏 〔匏䞭R1、R2、R3およびは前蚘ず同じ意味を有
    する〕のアミノ化合物を䞀般匏 〔匏䞭は前蚘ず同じ意味を有し、そしおは反
    応性゚ステル基である〕のベンゞル化合物ず反応
    させるこずを特城ずする方法。  グリニダヌ詊薬ずの反応を30〜60床の枩
    床で行なう、特蚱請求の範囲第項の方法。  グリニダヌ詊薬ずの反応を玄40床の枩床
    で行なう、特蚱請求の範囲第項の方法。  反応を溶媒䞭で行なう、特蚱請求の範囲第
    項〜第項のいずれか぀に蚘茉の方法。  埗られた化合物を有機たたは無機の酞で䞭
    和しお薬理孊的に盞容性の塩を埗る、特蚱請求の
    範囲第項に蚘茉の方法。  匏 〔匏䞭は氎玠たたはハロゲン原子であり、R1は
    メチルたたぱチル基であり、R2およびR3は等
    しくおもたた異な぀おもよく、メチルたたぱチ
    ル基であり、そしおはたたはである〕の化
    合物およびそれらの薬理孊的に盞容性の塩の少な
    くずも皮を固䜓たたは液䜓の医薬甚垌釈剀たた
    は担䜓ず混合しお含有する鎮痛および抗炎症組成
    物。
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