JPS61210040A - 医療用コラ−ゲン膜 - Google Patents

医療用コラ−ゲン膜

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JPS61210040A
JPS61210040A JP60299622A JP29962285A JPS61210040A JP S61210040 A JPS61210040 A JP S61210040A JP 60299622 A JP60299622 A JP 60299622A JP 29962285 A JP29962285 A JP 29962285A JP S61210040 A JPS61210040 A JP S61210040A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、組織の修復に有用な物質および創傷の治療に
関連した物質の分野に関する。さらに詳しくは、本発明
は、新規方法により製造されたコラーゲン膜状物質に関
し、該層は、生体適合性を有し、非炎症性であり、かつ
、人工移植物として組織の修復に有用である。
発明の背景 皮膚、血管、靭帯または他の結合組織の代替物として用
いることのできる人工膜を得るために数多くの試みがな
されている。通常、コラーゲンは結合組織の主成分であ
るので、これらの膜の多くにはコラーゲンが用いられて
いる。コラーゲンのみ（例えば、米国特許第４４１２９
４７号；日本国特許７４１（１３９１７４号；および米
国特許第４２４２２９１号膠照）または他の物質と組み
合せたコラーゲン（例えば、米国特許第４４５３９３９
号謬照）のいずれかからなるこのような膜の製造法に関
する文献が多数存在する。他の膜は、グ、リコプロテイ
ンのような物質とフィブリノーゲンおよびトロンビンの
組み合せ（ヨーロッパ特許出願公開第９２２００号）お
よびケラチン由来ポリマーおよびゲルコサミノグリカン
ポリマーの組み合せ（ヨーロッパ特許出願公開第８９１
５２号）を用いている。
性に関する特性および品質は物質の性質、例えば膜を形
成するために用Ｃ・たコラーゲンの性質およびその形成
に用いた方法によって決定される一従来の膜は、角膜代
替物、人工皮膚および創傷治療を含む意図する用途にあ
る程度の成功をおさめた。しかし、多くのものが炎症の
原因となり、柔軟性、生物学的安定性および強度の点で
最適特性より劣っている。
本発明は、生成物の物理的特性中に柔軟性を付与する一
連の方法により膜状物質に形成される非免疫原性コラー
ゲンを使用することにより、得られた膜中に所望する特
性を与え、これらの特性を意図する用途に適合させる方
法を提供する。該膜状物質は、管状容器、３次元の移植
物または１次元の繊維に成形できる膜を含む２次元膜と
して用いることができる。
発明の開示 本発明は、コラーゲン膜の物理的特性が、血管修復、潰
瘍修復、管腔表面の再構成、膚修復および人工皮膚を含
む種々の医学的適用【こ用いるために適するよう調製さ
れたコラーゲン膜を提供するものである。該層は、また
、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、所望の細胞培養の産生に
基質として用いることもできる。該層の特性は、一連の
製造方法からの適当な選択により決定され、選択した用
途に適した特性が獲得される。同様の柔軟性は、該膜製
造法の修正または追加によって製造される１次元および
３次元の構造物の特性においても獲得できる。
得られた繊維は、月建または靭帯の代替物質として有用
であり、組織の修復または傷口の填塞に使用するための
縫合、移植物を与える３次元ブロックまたは固形物とし
ても使用できる。
すなわち、一つの態様をこおいて、本発明は、所望によ
り、アテロペプチドコラーゲンの溶液と架橋コラーゲン
の懸濁液を混合して該溶液からゲルを得、該ゲルを膜形
態に変換する一般的方法によって製造されるコラーゲン
膜状物質）こ関する。他の態様において、本発明は、該
ゲルから製造された繊維または固体に関Ｔる。
さらに別の態様において、本発明は、一般的方法それ自
体および所望の特性の２次元膜、繊維おの よび固体を得るたすその一般的方法に関連した範囲内で
用いられる特定の方法に関する。
ゲルは、３つの別の方法によって、可溶化コラーゲンま
たは混合物から得ることができる。１つの方法において
、コラーゲンの溶液は、ＰＨを上昇させることによって
コラーゲンを不溶化させる沈澱化緩衝液で処理する。こ
の方法において、シ冷却し、混合し、ついで、およそ室
温まで昇温させてゲルを形成させる。第２の方法におい
て、コラーゲンおよび緩衝液の前記混合物を、重力圧を
用いずに昇温させる代りに、遠心分離し、遠心分離から
の上清を回収し、およそ室温まで昇温させる。第３の方
法において、コラーゲンの溶液は、室温にて不溶化溶液
で処理する。該不溶化溶液は、得られた混合物が生理的
ｐＨおよびイオン強度になるように調製されている。つ
いで、この混合物を約３７℃でインキュベートし、ゲル
を形成させる。第３の方法は修正して、混合後ＩＩちに
混合物を脱気し、インキュベートする前に脱気した混合
物を成形することができる。前記３つの場合のそれぞれ
における方法は、また、溶解コラーゲンのほかに架橋形
態の懸濁液を含むゲルの形成に適用できる。この追加の
架橋基質の存在は、最終的に本発明の方法から得られる
膜物質の特性にさらに変化を与える。
出発物質中に架橋コラーゲンを含有させるための前記ゲ
ル形成方法は、可溶化コラーゲンのみからのゲルの形成
、ついで該ゲルからの膜形成後の該層の部分的架橋また
は架橋は、より脆性化し、不満足な製品を生じると考え
られるという意味において臨界的であると考えられる。
また、可溶化コラーゲンからのゲル形成方法を、後記の
架橋物質を添加することにより修正する場合、前記の第
３の方法、すなわち、コラーゲンの溶液（混合物中に所
望の架橋物質を含有する）を室温で、混合物が生理的ｐ
Ｈおよびイオン強度となるように調製した不溶化溶液で
処理する方法が好ましい。該混合物を約３７℃でインキ
ュベートしてゲルを形成させる。特に好ましい具体例に
おいて、該混合物は、不溶化溶液を加える前に脱気を行
なう。
該ゲルの膜への変換は、また、２つの別の基本的方法に
よっても実施できる。１つの方法において、ゲルは定圧
下で圧縮し、マットを形成させ、ついで乾燥させる。こ
の方法を用いる場合、２次元膜が得られるほかに、脱気
を用いるゲル形成方法の修正から得られた成形したゲル
を圧縮することによって固体移植物を直接調製すること
ができる。繊維生成物は、ゲルから形成された円柱の周
囲に圧力を加えると得られる。第２の方法において、ゲ
ルを砕断し、砕断したゲルを遠心分離して沈殿を得、該
沈殿を注型して乾燥させる。鋳型の大きさと形により、
膜または固体のいずれかを得ることができる。
図面の説明 第１図および！＠２図は、調製した膜Ｇ−２およびＧ−
３の３００００倍の電子顕微鏡写真である。
発明の実施態様 Ａ、ＣＩＳの調製 本発明の方法は、溶液状コラーゲンのみまたは架橋繊維
性コラーゲンとの混合物のいずれかとともに開始する。
コラーゲンは哺乳類結合組織から可溶化し、精製でき、
ウシの皮膚、ブタの皮膚および哺乳類の骨ならびに多く
の他の源から調製される。精製方法は公仰である・−え
ば〜米国特許第３９４９０７３号、同第４０６６０８３
号および英国特許公開第１５６５３４０号８照。コラー
ゲンは、公仰の方法と同様にして、繊維を酸で分解する
ことによって本発明に有用な濃度に容易Ｇこ可溶化でき
、１〜４のｐＨで溶解する。実際には、溶液状コラーゲ
ン（Ｃ１５）は、カリホルニア州、パロ・アルド、コラ
ーゲンもコーポレーション（Ｃｏｌｌａｇｅｎ　　Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａ１ｎ　　Ａｌｔｏ、にｏｌｉ
ｆｏｒｎｉａ）からチゲン（Ｚｙｇｅｎ）　　の商標の
もとに都合よく市販されているものを入手できる。
天然コラーゲンは、ペプチド鎖の三重らせん構造からな
る繊維形態で存在する。らせん構造は、２つのアミノ酸
、通常、アミノ酸配列中のプロリンおよびヒドロキシプ
ロリンと結合したグリシンから構成された三重配列の繰
り返しによって生じる。この三重繰り返し単位の領域が
三重らせん構造中に集積している。さらに、全コラーゲ
ン鎖は、各末端に三重グリシン配列を有さず、したがっ
て、らせん状でない領域を含んでいる。これらの領域は
、大部分のコラーゲン調製物に関連する免疫原性の原因
であると考えられ、テロペプチドと称されている。コラ
ーゲン調製物の免疫原性は、主に、これらのテロペプチ
ドの除去によって緩和でき、「アテロペプチドコラーゲ
ン」が生じる。テロペプチドの除去は、トリプシンまた
はペプシンなどのタンパク分解酵素で消化することによ
って行なわれる。非らせん状テロペプチド領域は、また
、架橋を形成Ｔる必要があり、この架橋が天然物質中の
繊維状構造の安定性の原因になっている。この特性の付
与を所望する場合は、アテロペプチドコラーゲンは人工
的に架橋しなければならない。
本発明の方法・の出発物質である溶液状コラーゲンは、
アテロペプチドコラーゲンであり、好ましくは、チゲン
ＣＩＳのような希薄市販製品である。
１〜１ＯＮｆｌ／ｍｅの範囲のコラーゲン濃度が、本発
明の使用に適している。当然、この範囲は適切な濃度を
示唆Ｔるが、絶対的な限定を意味するものではなく、よ
り上の制限およびより下の制限も本発明の範囲内であれ
ば任意である。
Ｂ、架橋コラーゲンの調製 本明細書で用いる場合、「架橋コラーゲン」は、化学的
処理または放射線処理によって、または、２２℃および
５０００ｓｅｃ−”の剪断速度で測定した場合、調製物
の粘度が７００〜３０００センチポイズである十分な架
橋を得るための他の適当な手段によって人工的に架橋し
精製した再構成アテロペプチドコラーゲンを示す。なお
、前記限定は任意であり、有用な範囲の実例である。
架橋形態を調製する。ために、可溶化コラーゲンを、ま
ず、室温で中和して沈殿させるか、または、チデルム（
Ｚｙｄｅｒｍ　）　　コラーゲン移植物のような沈殿ま
たは再構成したコラーゲンの調製物を用い、ついでホル
ムアルデヒド、グルタルアルデヒド、グリオキサールな
どのような化学的架橋試剤に対する反応性またはガンマ
−線のようなイオン化放射線に対する反応性を含む標準
的方法を用いて架橋する。加熱およびＵＶ照射も使用で
きるが、あまり有効ではない。ついで、架橋物質を遠心
分離して集め、例えば、生理食塩水のような適当な水溶
液で洗浄し、濃縮して１〜１０ｍｇ／ｇｌの操作可能な
懸濁液濃度に調製する。
さらに詳しくは、架橋剤とは、該架橋剤と非汚性、かつ
、水溶性付加物を形成する薬剤でクエンチする前に、共
有結合的に架橋した粘性コラーゲンを生産する濃度で用
いられる多官能性、および、さらに一般的番こは二官能
性化合物である。反応の間の懸濁液中のコラーゲンの濃
度、架橋剤の濃度および架橋反応の継続時間は重要であ
るが、架橋剤の性質に依存する。コラーゲン濃度は、典
型的には０．１〜１０〜／ｘｉ、さらに一般的には１〜
５〜／　ｍｌ　（７）　範囲である。アルデヒド類は架
橋剤として好ましく、適当なアルデヒド類には、ホルム
アルデヒド、グルタルアルデヒド、酸アルデヒド、グリ
オキサールビルビックアルデヒドおよびアルデヒドスタ
ーチが含まれるか、好ましくはグルタルアルデヒドであ
る。アミン類はクエンチ剤として好ましく、特に、グリ
シンが好ましい。グルタルアルデヒドを架橋剤として選
択した場合、その濃度は、典型的には重量／容量で約０
．００１％〜０．０５％であり、架橋反応は約０．５時
間〜１週間をこわたって進行する。反応は、クエンチ剤
を那える前に少なくとも化学量論の比率で架橋剤ととも
に実施するが、過剰に用いて実施するのが好ましい。１
つの典型的架橋実験方法としては、コラーゲン濃度３　
ｑ／　ｍｌおよびグルタルアルデヒド０．０１重遺憾、
２２℃で１６時間が挙げられる。架橋生成物を洗浄して
未反応架橋剤、架橋剤により生成したポリマーおよびク
エンチした場合は未反応クエンチ剤を除去する。使用で
きる緩衝液は、ｐＨ約７のリン酸ナトリウム／塩化ナト
リウム緩衝液である。
洗浄生成物は、沖過または遠・ｂ分離によって、典型的
には約２０〜５０〜／　ＩＩＩ／％好ましくは約２５〜
４０１１１１！　／　ｍｌの適当なタンパク濃度範囲に
濃縮できる。洗浄生成物は、アルデヒド含置約２０ｐｐ
ｍ以下、かつ、定常流でなく動的粘度を測定する振動盤
粘度計（ナメーター管カンパニー（ＮａｍｅｔｒｅＣｏ
ｍｐａｎｙ　）、モデル７．００６ＰＢＤ）で測定して
２２℃昏こおいて約７００〜３０００　ＣＰの範囲の粘
度でなければならない。
Ｃ，ゲルの形成 コラーゲン膜または関連する膜状物質を形成する本発明
の方法は、基本的には、溶液状コラーゲンからのゲルの
形成および該ゲルの膜または他の所望する形態への変換
の２つの工程からなる。
これらの各工程は、ある範囲の温度、重力および特性を
有する。ゲル形成を実施する温度は約り℃〜約３７℃で
あってよく、イオン強度は約０．０５〜およそ生理的イ
オン強度の間で変更でき、重力場条件はＩＸｙ〜約１３
０００ｘｆの間で変更できる。以下に示す典型的方法は
これらの変更の代表例を表わしており、中間の場合も、
また、有用であり、所望する膜の性質に依存している。
ゲルの形成前に脱気および成形をすることにより、さら
に処理して繊維、膜または固体に形成できるより強靭な
生成物が生じるものと考えられる。
前記で概略を示したように３つの一般的方法を用いるこ
とができる。第一に、ＣＩＳを冷却し、生理的イオン強
度より十分少さいイオン強度、好ましくは、約０，０５
のイオン強度で、予め冷却した緩衝液と混合し、該混合
物を低温でインキュベートする。第二に、該ＣＩＳを生
理的イオン強度および温度条件で緩衝液と混合し、生理
的温度でインキュベートＴる。第三の方法におし１て、
該ＣＩＳは、室温でインキュベートする前に重力的圧力
に付す以外第一の方法と同様に緩衝液で処理する。
ゲルは、所望により、可溶化コラーゲンから調製された
前記架橋コラーゲン物質を任意量含有してもよい。架橋
および非架橋コラーゲン物質の相対的な量ならびにゲル
および膜形成段階の条件は、得られる膜の特性を決定す
ると考えられる。ゲルの形成および膜への変換には、架
橋物質かもとの組成物中に含有されていてもいなくても
、同様の任意の装置が使用される。
ゲルの形成において、架橋繊維性コラーゲンを含有する
最終膜状製品のための中間体物質の場合、ゲル化方法は
、溶液状コラーゲンのほかに前記の懸濁液濃度で架橋形
態を含有する懸濁液の一部を可溶化コラーゲンと混合す
る以外前記と同様に実施される。それぞれに含有される
コラーゲンの相対的重量に基づく２成分の比率は、所望
する最終生成物の性質に依存し相当広範囲にわたる、よ
り柔軟でよりしなやかな組成物を得るためには、溶液状
コラーゲンの比率のより高いものが用いられ、より強靭
な最終生成物の膜を得るためには、架橋形態濃度のより
高いものが用いられる。例えば、膜最終生成物が、人工
の鎗として縫合を保持するために用いられるか、または
、管を形成してそのような縫合による結合を行なうため
に用いられる場合、約４０〜８０％の架橋コラーゲン比
率１好ましくは、約５０％が好ましい。
ゲル形成のためのもとの混合物が、架橋コラーゲンの懸
濁液と溶液状コラーゲンをともに含有している場合、形
成された全ての膜の組成は、全コラーゲン含量に対する
架橋コラーゲンの重！多で表わＴ、したがって、膜が架
橋コラーゲンを１０％含有Ｔると記載されている場合、
もとの成分は、架橋コラーゲン懸濁液をコラーゲンの全
重量の１０％含宵し、９０％は可溶性溶液状コラーゲン
として含有するようにして供給される。本発明の組成物
は、９０％までの架橋コラーゲンを含有できる。
Ｄ、膜への変換 ゲルから膜への変換は、該ゲルを圧縮して液体を絞り出
し、より密着した「マット」を形成し、ついで、およそ
大気圧、例えば、空気中で乾燥させることにより、また
は、該ゲルマトリックスを砕断し、該砕断物を遠心分離
し沈殿したコラーゲンを回収し、該沈澱物をペースト状
に均一化し、該ペーストを鋳型に入れることによるいず
れかの基本的に異なる２つの方法で達成できる０得られ
る膜の特性は、主に、これら２つの変換方法のいずれを
用いるかに依存し、圧縮方法の生成物は、柔軟、透明か
つ清かであり、相対的に高引張り強度のフィルム状物質
を形成する。ゲルの砕断、ついで該砕断物の沈澱による
生成物は、相対的に脆く、半透明であり、粗い表面を有
し、相対的に厚い。
しかし、いずれの膜も、直径約７０〜３　Ｑ　Ｑ　ｎｍ
、長さ約０．５〜５μの繊維からなるランダムな繊維性
網状組織として特徴付けることができる。
架橋コラーゲンの含有は生成物を強靭にする以外これら
の特性を変化させない。架橋物質は前記の繊維性網状□
組織に取り込まれている。
圧縮方法では、例えば、豆腐を得るために現在用いられ
ている装置などの通常のピストン型装置で圧搾される。
圧縮は、コラーゲンゲルが調製される媒体中でコラーゲ
ンゲルを用いることによっておよそ室温で行なわれる。
圧縮は、１．１〜３気圧を用いて行なわれ、体積かもと
のゲルの約５％以下になるまで継続Ｔる。ついで、得ら
れた平らなコラーゲン繊維マットは、低温（約３７℃以
下）で空気中または他の適当な雰囲気中で乾燥させて所
望Ｔる膜を得る。さらに、膜から残存Ｔる塩を洗い流す
のが望ましい。洗浄は、水洗によって達成でき、再度、
大気圧下において低温で乾燥させる。
ゲルの砕断を用いる方法は、典型的には、例えば、スパ
チユラを用いて該マトリックスを機械的に砕断すること
によって実施され、ついで約８０００〜１６０００ｘｇ
、好ましくは、約１３０００ＸＦで約２０〜３０分間遠
心分離し、沈澱物を得る。遠心分屋力は当然変更でき、
明確な限定領域は設定できない。ついで、該沈澱物を室
温で□十分均一化してペースト状物質に形成し、該ペー
ストを鋳型に入れ、低温（約３７℃以下）大気圧下にお
いて固化させる。ついで、要すれば、乾燥した物質を水
洗して脱塩し、再度乾燥させる。
得られる膜状物質中のコラーゲンの架橋は任意であるが
、該膜状物質をグルタルアルデヒドで処理することによ
り架橋を行ない、所望の架橋物を得ることができる。し
かし、前記のように、この方法はより脆性化した生成物
を生産する原因となる。この架橋方法は公知である。要
約すると、典型的な方法において、該物質は、０．０５
〜１％のグルタルアルデヒドを含有する溶液で１〜１６
時間処理し、ついでグリシン濃度が約０．１〜０．４Ｍ
になるまでグリシン溶液を加えてクエンチＴる。
ついで洗浄して該架橋溶液を除去する。
Ｅ、用途 得られた物質は、例えば、火傷皮膚代替、鍵再構成また
は傷修復のような、通常、人工膜を用いる軟組織修復構
成に用いることができる。それらは、また、種々の形に
成形でき、硬組織代替とともに用いることができる。成
形膜または圧縮膜は、円柱にしまたは型に積み重ね、切
断することによって骨の代替部位の移植用３次元物に再
成形することができる。該層は、また、２次元形状で用
いて欠損部位、例えば、頭蓋または歯周の諷洞に膜を連
続的に埋入することもできる。一般的には、アンレー型
修復は、＊洞にこれらの膜を積み重ねることによって行
なうこ２とができる。
３次元移植物は、また、適当な鋳型中で圧縮することに
よってゲルから直接得ることができる。
この構成方法においては、ＣＩＳおよび沈澱化緩衝液を
含有する混合物は、圧縮前に脱気し、鋳型に入れるのが
好ましい。（脱気は、また、膜および繊維にする関連す
る方法においても用いることができる。）脱気し、鋳型
に入れたコラーゲンゲルの圧縮によって形成された密な
コラーゲン繊維網状組織を乾燥し、洗浄により脱塩し、
再乾燥前に再度鋳型に入れ、要丁れば、高温で熟成し、
残りの架橋を促進Ｔる。さらに、繊維は、好ましくは、
圧縮または砕断前にゲルから直接形成できる。
ゲルを多孔性吸着剤に包み、所望のＩＩ径の繊維に絞り
出すか圧延する。砕断したゲルも使用できるが、この場
合、ｌａｍは、鋳型に入れ、延伸することによって形成
しなければならないので、該工程は厄介であり、所望の
生成物にするのが困矯である。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。最初の３つ
の実施例は、膜形成のための圧縮方法を併用した異なる
ゲル形成方法を示しており〜実施例４〜６も同様のゲル
形成方法、ついで砕断物を用いる膜形成を示している。
以上は全てＣＩＳのみを出発物としている。実施例７お
よび８は、圧縮によって形成するかまたは砕断および沈
澱回収によって形成するかのいずれかで得られる膜にお
ける架橋の形成を示している。実施例９は、脱気し成形
した混合物をゲル形成に用いることを示しており、該ゲ
ルは３次元移植物の形成に直接用いられる。実施例１０
は、部分的に架橋コラーゲンを含有するゲルの形成を示
し、実施例１１は、このゲルの膜への変換を示している
。実施例１２は、架橋コラーゲンを含有する膜状物質の
もう１つの実施例を示している。
実施例１ チゲン（２）ｑ／／　ｔｔｔｌウシ・アテロペプチドコ
ラーゲン、塩酸中、ｐＨ１〜４）ＣＩＳ９０１１を４℃
に冷却し、予め冷却した０、　２　Ｍ　Ｎａ２ＨＰ　０
４１０．０９ＭＮａＯＨ含有緩衝液１０Ｉｌｌと混合す
る。溶液を４℃で混合し、室温で約１６〜２０時間、便
宜上−夜インキユベートする。ついで得られたコラーゲ
ンゲルをプレス内に置き、約１．５気圧の低圧を用い匍
福ホ妾て圧縮し、平らなコラーゲン繊維網状組織にする
。得られた網状組織を室温で風乾し、水洗し、再度風乾
Ｔる。得られたコラーゲン膜をＧ−１と称Ｔる。
実施例２ 室温でチゲンＣＩＣｌ３９Ｏを室温の０．２　ＭＮａ２
ＨＰ　Ｏ４／　１．３　Ｍ　ＮａＣ（１／　ｏ、　０９
　Ｍ　ＮａＣＩＦ（含有緩衝液１０富ｌと混合し、混合
物を３７℃で一夜インキユベートする。得られたマトリ
ックスを実施例１に示したようにして膜に変換する。得
られた膜ｃ−２は、滑らかで柔軟な透明物質である。そ
の繊維構造の電子顕微鏡写真を第１図に示す。
実施例３ チアンＣｌ５９Ｑ舅ｌを４℃に冷却し、０．２ＭＮａｚ
　ＨＰ　Ｏ４７ａ、ｏ　９　ＭＮａＯＨｆｆ有冷（４℃
）緩衝液１０＋＋＋ｌと迅速に混合し、直ちに遠沈瓶に
移す。混合物を約２０℃で２時間８θ００×ｙで遠心分
離し、上清を瓶から回収する。上清を一夜２０℃でイン
キュベートしてゲルを得る。ゲルを実施例１に示した方
法と全く同様にして膜に変換し、Ｇ−３と称す。その繊
維構造の電子顕微鏡写真を第２図に示す。
実施例４ チゲンＣｌ５９０ａｔ／および不溶化緩衝液１０＋１を
４℃で混合し、実施例１に示したのと全く同様にしてイ
ンキュベートしてゲルを形成Ｔる。ゲルマトリックスを
スパチユラで砕断し、遠沈瓶に移し、１３０　’００　
Ｘ　Ｉで３０分間遠心分離する。得られた沈澱を回収し
、均一化してペースト状にする。ペーストを型にとり、
３７℃で風乾し、ついで水洗し、３７℃で再度風乾し、
膜ｐ−１を得る。
実施例５ チゲンＣＩＳを実施例２に記載したのと全く同様にして
緩衝剤で処理してゲルを形成し、ついでゲルを実施例４
に示した方法と全く同様の方法を用いて膜に変換する。
得られた膜をＰ−２と称するＯ 実施例６ 実施例３に示した方法と同様の方法を用いてチゲンＣＩ
Ｓを使用してゲルを形成し、得られたゲルを実施例４に
示したようにして膜に変換する。
得られた膜をＰ−３と称する、 実施例７ ＋’ｆンＣＩ　Ｓ　９０ＪＩｌを室温でｏ、　２　Ｍ　
Ｎａ２ＨＰ　Ｏ４／　１．３　Ｍ　ＮａＣ１／　０．０
９　ＭＮａＯＨ含有緩衝液１０ｍ１と混合し、混合物を
３７℃で一夜インキユベートする。得られたゲルを実施
例４に示したようにして圧縮し、乾燥し、洗浄して脱塩
する。ついで洗浄した膜を２０℃で水に溶解した０、１
％グルタルアルデヒドで処理して架橋し、架橋した膜を
洗浄し、低温で乾燥し、膜ＸＧ−２を得る。
実施例８ 前記実施例７と同様にチゲンＣｌ５９０Ｍ１からゲルを
形成し、得られたゲルをスバチェラで砕断し、還沈瓶に
移し、１３０００Ｘｆで３０分間遠心分離する。沈澱を
回収し、均一化してペーストにする。ペーストを型にと
り、３７℃で風乾し、得られた膜を水洗Ｔる。ついで洗
浄した膜を前記実施例７と同様にグルタルアルデヒドの
０．１襲溶液で処理し、架橋した膜を洗浄し、乾燥して
膜Ｘｐ−２を得る拳 実施例９ 前記実施例２と同様のゲール形成方法を、脱気および前
ゲル混合物の成形により修正する。インキュベートする
前に、混合物を減圧で脱気し、鋳型に入れる。３７℃で
１６〜２０時間インキュベートした後、成形したゼラチ
ンを約１．５１ｃｍで圧縮し、密な繊維網状組織を得、
３７℃またはそれ以下で風乾する。乾燥した固体を洗浄
して脱塩し、再度成形し、乾燥し、約４０℃〜１・００
℃の高温で熟成し、残留架橋を増加させ、「予備形成Ｇ
−２」と称する生成物を得る。
実施例１０ Ａ、架橋コラーゲンの調製 １８〜２０℃で溶液に０．０２　Ｍ　ＩＪン酸酸水素ナ
ナトリウム加えてｐＨ７，４にし、繊維を１〜２時　・
間形成させることによって溶液状コラーゲン（希塩酸水
溶液中のウシアテロペプチドコラーゲンの３　Ｗ／　ｍ
ｌ溶液、ｐＨ１〜４）から繊維性コラーゲンを再構成Ｔ
る。得られた繊維性コラーゲン懸濁液の１６０＋／に％
ＰＨ３で１％グルタルアルデヒド水溶液１．６２ｍ１を
卯える。攪拌しつつ、徐々にグルタルアルデヒド溶液を
加え、グルタルアルデヒドの最終濃度を０．０１％にし
、０．２Ｍまで３Ｍグリシンを加えてクエンチする前に
、混合物を室温で１６時間反応させる。１時間クエンチ
した後、架橋したコラーゲンを０．０２Ｍリン酸水素水
素計リウム、０．１３　Ｍ　ＮａＣＪ（ｐＨ７，４）含
有緩衝液的１００ｇ／で３回洗浄し、各洗浄の間に、１
７０００×ｇで５〜７分間遠心分離する。コラーゲンの
動的粘度は、振動盤装置（ナメーター・カンパニー（Ｎ
ａｍｅｔｒｅ　　Ｃｏｍｐａｎｙ　）、　モデ／Ｉ／７
．００６ＰＢＤ）により約５０００式−１の剪断速度で
測定し、２２℃で約７００　ＣＰであることが判明した
。最終の洗浄および遠心分離後、コラーゲンを前記緩衝
液中で再懸濁し、タンパク濃度を約３０１１Ｉｇ／ｌｌ
ｌにする一Ｂ・ゲルの調製 前記入の懸濁液ｌｏｇ／をチゲンＣｌ５８０ｘｌと混合
し、十分混合した成分を真空下で脱気する。
脱気した混合物へ、室温（７）　０．２　Ｍ　Ｎ　ａ　
２　ＨＰ　Ｏ４／　１．３ＭＮａＣＪ／　Ｑ、Ｑ９ＭＮ
ａＯＨ含有緩衝液１０ｓｇＪを加え、混合物を３７℃で
一夜インキユベートする。得られたゲルは、架橋コラー
ゲンを５５．５重量％含胃する。
実施例１１ 実施例１０のゲルをプレス内に置き、約１．５ａｔｍの
圧力を継続的に加えて圧縮し、平らなコラーゲン繊維網
状組織を得る。得られた網状組織を室温で乾燥し、水洗
し、再度風乾する。得られたコラーゲン膜をｃｘ−２と
称する。
実施例１２ 実施例１０Ａと同様に調製した架橋コラーゲン調製物を
溶液状コラーゲン（実施例１と同様をこして調製）を二
対して１：８の比率で用い、ｃｘ−１と称する膜または
実施例３の膜を得るための実施例１の方法に対してＧＸ
−３と称する膜を得る。
同様に、出発物質としてＣＩＳコラーゲンに対する架橋
コラーゲンの１＝８混合物を用いる以外、前記実施例４
．５および６と同様にしてｐｘ−１、ＰＸ−２およびｐ
ｘ−３を調製する。
生成物中の架橋コラーゲンの比率の変化は、また、ＣＩ
Ｓに対する実施例１０Ａの懸濁液の比率を変化させるこ
とによっても得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は本発明により得られた膜の組織を
示す図面代用電子顕微鏡写真である。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）所望により、９０重量％までの架橋コラーゲンを
    含有するコラーゲンゲルマトリックスを定圧で圧縮して
    繊維網状組織を形成し、該網状組織を乾燥させることを
    特徴とするコラーゲン膜状物質の製造法。
  2. （２）さらに該物質をグルタルアルデヒドで架橋する工
    程を含む前記第（１）項の製造法。
  3. （３）架橋コラーゲンの懸濁液と混合した溶液状コラー
    ゲンからゲルを形成し、架橋コラーゲンの比率を９０重
    量％までにする前記第（１）項の方法。
  4. （４）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合し、
    架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状コ
    ラーゲンを約４℃に冷却し、該冷却溶液を予め約４℃に
    冷却した緩衝液で処理して、ｐＨ約７およびイオン強度
    約０．０５を有する混合物を得、該混合物を約２０℃で
    約１６〜２０時間インキュベートすることによりゲルを
    形成する前記第（１）項の製造法。
  5. （５）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合して
    、架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状
    コラーゲンを十分な塩／緩衝剤溶液と室温で混合してｐ
    Ｈ約７およびほゞ生理的イオン強度を何する混合物を得
    、該混合物を約３７℃で１６〜２０時間インキュベート
    することによりゲルを形成する前記第（１）項の製造法
    。
  6. （６）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合して
    、架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状
    コラーゲンを予め約４℃に冷却し、該冷却溶液状コラー
    ゲンと予め約４℃に冷却した緩衝液を混合してｐＨ約７
    およびイオン強度約０．０５を有する混合物を得、混合
    後、直ちに、該混合物を約２０℃で１〜２時間、約８０
    ００×ｇ〜１３０００×ｇで遠心分離して上清を得、該
    上清を回収し、該上清を約２０℃で１６〜２０時間イン
    キュベートすることによつてゲルを形成する前記第（１
    ）項の製造法。
  7. （７）コラーゲンゲルマトリックスを砕断し、該砕断マ
    トリックスを約１３０００×ｇで約０．５時間遠心分離
    し、得られた沈殿を均質化してペーストにし、該ペース
    トを注型し、該注型したペーストを３７℃以下の温度で
    乾燥させることを特徴とするコラーゲン膜状物質の製造
    法。
  8. （８）さらにグルタルアルデヒドによる膜の架橋を包含
    する前記第（７）項の製造法。
  9. （９）架橋コラーゲンの懸濁液と混合した溶液状コラー
    ゲンからゲルを形成し、架橋コラーゲンの比率を９０重
    量％までにした前記第（７）項の製造法。
  10. （１０）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合し
    、架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液状
    コラーゲンを約４℃に冷却し、該冷却溶液を予め約４℃
    に冷却した緩衝液で処理して、ｐＨ約７およびイオン強
    度約０．０５を有する混合物を得、該混合物を約２０℃
    で約１６〜２０時間インキュベートすることによりゲル
    を形成する前記第（７）項の製造法。
  11. （１１）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合し
    て、架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液
    状コラーゲンを十分な塩／緩衝剤溶液と室温で混合して
    ｐＨ約７およびおよそ生理的イオン強度を有する混合物
    を得、該混合物を約３７℃で１６〜２０時間インキュベ
    ートすることによりゲルを形成する前記第（７）項の製
    造法。
  12. （１２）所望により、架橋コラーゲンの懸濁液と混合し
    て、架橋コラーゲンの比率を９０重量％までにした溶液
    状コラーゲンを予め約４℃に冷却し、該冷却溶液状コラ
    ーゲンと予め約４℃に冷却した緩衝液を混合してｐＨ約
    ７およびイオン強度約０．０５を有する混合物を得、混
    合後、直ちに、該混合物を約２０℃で１〜２時間、約８
    ０００×ｇ〜１３０００×ｇで遠心分離して上清を得、
    該上清を回収し、該上清を約２０℃で１６〜２０時間イ
    ンキュベートすることによつてゲルを形成する前記第（
    ７）項の製造法。
  13. （１３）前記第（１）項の製造法により製造された膜状
    コラーゲン物質。
  14. （１４）前記第（３）項の製造法により製造された膜状
    コラーゲン物質。
  15. （１５）前記第（７）項の製造法により製造された膜状
    コラーゲン物質。
  16. （１６）前記第（９）項の製造法により製造された膜状
    コラーゲン物質。
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