JPS61100549A - リマンタジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はりマンタジンの製造方法、さらに詳しく云えば
１−アダマンタンカルボニトリルからのかかる製造方法
に関する。

α−メチル−１−７ダマンタンメチルアミンまたはその
塩酸塩（両者は以下、リマンタジンと称する）を含有す
る製薬組成物は有用な抗ウィルス剤である。抗ウィルス
剤として有用なりマンタジンおよび類似化合物は最初に
Ｐｒｌｔｃｈａｒｄ氏による米国特許第３，３５２，９
１２号および第３．５９２，９３４号の各明細壱に記載
された。上記の両特許明細書には水素化アルミニウムリ
チウムでの還元による、相当するケトンからのりマンタ
ジンの製造が記載されている。また、この製法はＡｌｄ
ｒｉｃｈ氏等による「ジャーナルオフメディカルケミス
トリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊ　　１４−
１５３５　（１９７１）にも記載されている。

Ｂｒａｌｃｅ氏による米国特許第３．４８９．８０２号
明細書には相当するアセチル化合物の還元アミノ化によ
るリマンタジンの製造法が記載されている。この方法で
は上記アセチル化合物、水素、アンモニアおよび触媒（
コバルト、ルテニウムまたはニッケル）を２５０℃まで
の温度、刑えば１４０〜２５０℃および１５，０００　
ｐｓｉ、までの圧力、例えば５００〜２０００　ｐｓｉ
において反応させる。商業規模でのこの方法は高価な特
別の還元アミノ化装置を必要とする。

別の、リマンタジン製造法はＰｏｌｉｓ氏および□ｒａ
ｖａ氏による米国特許第５．８５２，３５２号明細書に
記載されている。これはロイカルトーワーラツ／％　（
Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ　）反応でおり、そ
こではりマンタジンが１−アダマンチルメチルケトンを
ぎ酸アンモニウム、ホルムアミドあるいは、ホルムアミ
ドまたはアセトアミドとぎ酸との混合物と反応させるこ
とにより製造される。

本出願人の先の出願に係る１９８４年５月２３日付出願
の米国特許出願番号第６１３．５７４号明細書には１−
アダマンチルメチルケトキシムの溶液を約１０〜６０℃
の温度′および約２５〜２１５ｐｓｉａの圧力において
白金／炭素触媒の存在下で水素と接触さぜることによる
ケトキシムの還元でのりマンタジンの製造法が開示され
ている。

ＶａｎＬｅｕｓｅｎ氏等によるｒ　ｓｙｎ、　Ｃｏｍｍ
、　Ｊ、　８．３９７〜４０１（１９７８）には２−シ
アノアダマンタンをアルキルリチウムと反応させ、続い
てそのケトンを酸加水分解することによる２−アシルア
ダマンタンの製造法が開示されている。

Ｐｏｈｌａｎｄ氏等による「ジャーナルオプジアメリカ
ンケミカルソサエティー（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、）Ｊ、長、５８９８〜５８９９（１９５３）に
は水素化アルミニウムリチウムを使用してグリニヤー−
ニトリル付加物を第一アミｙＫＮ元することが開示され
ているｉ 本発明によれば、エーテル溶媒中において１−アダマン
タンカルボニトリルをＣＨ，Ｍ　（式中Ｍはリチウムま
たはＭｇＸ　（ここでＸはＢｒまたはＣｔである）であ
る）と接触させついでその生成する中間体化合物を還元
剤と接触させてリマンタジン遊離塩基を生成させること
からなるリマンタジンの製造方法が提供される。

本明細書中で使用されるｐｓｉａは平方インチ当たりの
ボンド絶対圧を意味し、ＫＰａはキロパスカルでの圧力
を意味する。

本発明方法は以下の反応式にしたがって１−アダマンタ
ンカルボニトリルからりマンタジンを高収量で製造する
ための好都合な方法を提供するものである。

出発カルボニトリルは商業的に入手しうるかあるいは本
技術分野で既知のいずれかの方法によって製造できる。

本発明方法にとっての重点は有機金属試薬ＣＨ５Ｍ（式
中ＭはリチウムまたはＭｇＸ　（ここでＸはＢｒまたは
Ｃｔである）である）を使用するカルボニトリル基のカ
ルボアニオン攻撃にある。負に荷電されたメチル部分が
カルボニトリル基の陽性炭素中０を攻撃して中間体のイ
ミノ化合物を生成する。これら有機金属は商業的に入手
しうるか、あるいはこれらのグリニヤー試薬はメチルハ
ライドおよびマグネシウムから反応系中において生成さ
れることができる。メチルリチウムは高収率および短い
反応時間が可能なために好ましい有機金属であるが、し
かしながらメチルリチウムには発火性があるので操作の
容易性から云えばメチルマグネシウムプロマイトモ好マ
しい。

前記の有機金属反応を実施するにはいずれもの液体エー
テルを溶媒として使用することができる。また例えばテ
トラヒドロフラン／トルエンのようなエーテル／炭化水
素の混合溶媒系を前記有機金属反応のための溶媒として
使用することもできる。一般に優れた収量が得られるの
でジエチルエーテルが好適ではあるが、しかしながらテ
トラヒドロ７ランもそれのより高い沸点のために好まし
い。使用できるその他のエーテルとしては例えば飽和脂
肪族エーテル（例えばメチルエーテル、メチルエチルエ
ーテル、エチルプロピルエーテル、ｉ−プロピルエーテ
ルおよびｎ−プロピルエーテル）、環状エーテル（例え
ばエチレンオキシドおよびプロピレンオキシド）、ジエ
ーテルおよびトリエーテル（例えばメチラール、アセタ
ール、ジオキサンおよびトリオキシメチレン）および芳
香族エーテルＣ例ｊ（ｔ−ｘｙエタノール７エネトール
、フェニルエーテル、ベンジルエーテルおよびナフチル
エーテル）を挙げることができる。前記有機金属反応は
一り０℃〜溶媒の還流温度の温度において実施される。

０℃〜２５℃の温度が好適である。

中間体イミノ化合物は多数の周知還元剤のいずれかによ
ってリマンタジン遊離塩基に還元される。水素化アルミ
ニウムリチウムによる還元あるいは白金／炭素触媒の存
在下での水素による還元が好ましい。特にその還元がこ
の方法のはじめの工程の場合に用いたのと同じエーテル
溶媒中で実施される場合には水素化アルミニウムリチウ
ムが特に好ま゛しい。水素化アルミニウムリチウムが還
元剤として用いられる場合それは有機金属反応からの冷
却した反応混合物に直・接加えることができついでその
混合物は加熱還流される。接触水素添加の方法が用いら
れる場合、有機金属反応はプロトン溶媒例えばアルコー
ル（例えばエタノール）の添加により抑制され、そして
濃縮される。この濃縮物をプロトン溶媒、好ましくは前
記の反応の抑制に使用されたのと同一のプロトン溶媒で
希釈しついでこれＫ例えば５　％　Ｐｔ／Ｃのような触
媒を加える。水素添加は室温で２５〜１１５　ｐｓｉａ
（１７０〜７９０ＫＰａ）の水素圧において実施される
。

上記の還元工程で使用される好ましいｐｔ、／　Ｃ触媒
は多くの周知であるかかる触媒のいずれかであることが
できる。この触媒の特に好ましい組成は臨界的であると
は思われないが、特に有用な触媒はジョ／ンンマセイ（
Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙ　）社から１８ＭＡ
型の名称で販売されているカーボンブラック粒子上の５
重量−白金金属であることが見出された。一般に、かか
る触媒は触媒の全重量に基づいて炭素上に約２〜２０重
ｉｓの白金を含有するのがよい。

以下に、本発明をさらによく理解できるように実施例を
記載する。実施例中、部およびチは重量で表されており
、温度は摂氏である。

実施例　１ 機械攪拌機、充填乾燥管を有する冷却器、滴下漏斗およ
び温度計を具備した小丸底反応フラスコを窒素で満たし
た。このフラスコ中に６．４１の１−アダマンタンカル
ボニトリルおよび１２〇−の無水エチルエーテルを入れ
た。この溶液を攪拌しついで０〜１０°に冷却した。こ
れにメチルリチウムのエチルエーテル溶液４０ｒｎｌ（
１，５５Ｍ）を、攪拌しながらかつ温度を１０°以下に
維持するために冷却しながら滴下して加えた。この温度
で６０分攪拌した後に冷却浴を外ずしそして反応混合物
を放置して、１時間かかつて室温に加温させしめた。こ
の攪拌混合物に水素化アルミニウムリチウムｉ５Ｎを加
え、その混合物を約２〜１／２時間還流しついで放置し
て室温に冷却させた。

この攪拌された混合物に４−の水、１２−の１５ｑｂ水
酸化ナトリウムおよび４−の水を連続的に加えた。発熱
反応が起りそして上記の最後の水添加が完了した後にそ
れは止んだ。この混合物を少量のエチルエーテルで希釈
し、各層を分離した。

そのエーテル層をまず水酸化カリウムはレットでついで
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

これらの乾燥剤はそれぞれ濾過により除去しそしてリマ
ンタジン遊離塩基の澄んだエーテル溶液中にＨＣｔガス
を泡立たせた。白色沈澱を集め′ついで真空乾燥させて
７．８１のりマンタジン塩酸塩を９０．７チ収率で得た
。

実施例　２ 機械攪拌機、充填乾燥管を有する冷却器、滴下漏斗およ
び温度計を具備した小反応フラスコ、Ｋ１２１１の１−
アダマンタンカルボニトリルおよび６０−の無水テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ　）を入れた。これを攪拌し始め
て澄んだ溶液を得た。

この溶液を０〜１０＠に冷却し、この温度で４０分かか
つてＴＨＦ中の１０．４Ｒ／（２，９モル比）メチルマ
グネシウムブロマイドを滴下して加えた。

冷却を止めて、その混合物を放置し約６時間かかつて室
温に加温させた。この混合物を再び５〜１０°に冷却し
そして１．７５．９の水素化アルミニウムリチウムを加
えた。ついでこの混合物を２時間還流しついで放置して
室温に冷却させた。

水２−１続いてろ−の１５％ＮａＯＨ溶液を加えた。さ
らに２−の水を加えた後にその混合物を少量ずつのＴＨ
Ｆで抽出した。それらのＴＨＦ溶液を一緒にしついでこ
れを水酸化カリウムついで硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤それぞれを除去し、リマンタジン遊離塩基の
澄んだ溶液を塩化水素ガスで処理して白色沈殿を得た。

固形物を濾過により集めついで９０°で真空オープン中
において乾燥させて五６１のリマンタジン塩酸塩（８五
７％収率）を得た。

実施例　３ 攪拌機、充填乾燥管を有する冷却器、滴下漏斗および温
度計を具備した不反応フラヌコ中にエチルエーテル６０
−および１−アダマンタンカルボニトリル３．２．Ｐを
入れた。攪拌および冷却を開始して澄んだ溶液を得た。

０〜１０°において２０−の１．５５Ｍメチルリチウム
を４５分かかつて滴加した。この溶液を放置して２０分
かかつて１５°に加温させた。ついで５０−のエタノー
ルを１０〜１５″で滴加した。発熱反応がガスの放出を
伴って生じた。

上記エタノール溶液を真空下で濃縮して粗精稠性油状物
を得た。この油状物を２００−のエタノール中に溶解し
そしてパー（Ｐａｒｒ　）水添フラスコに移した。この
フラスコに１．　ＯＩ　５％Ｐｔ／Ｃの触媒を加えそし
てそのフラスコを水素でパージした。水素添加は３０　
ｐｓｉ（３４４ＫＰａ）圧および室温において一夜、行
なわれた。

触媒を濾過により取り出しついで少量のエチルエーテル
で洗浄した。合一した有機層を真空下で濃縮し、生成す
る液体をエチルエーテル中に溶解した。リマンタジン遊
離塩基のエーテル溶液中に塩化水素ガスを泡立たせそし
て白色固形物を沈殿させた。この白色固形物を濾過によ
り集めて２．４９のりマンタジン場酸塩（５６チ収率）
を得た。

実施例　４ 攪拌機、充填乾燥管を有する冷却器、滴下漏斗および温
度計を具備した小丸底反応フラスコに３．２１！の１−
アダマンタンカルボニトリルを入れた。テトラヒドロフ
ラン（Ｔａｙ）６０−を加え、その混合物を攪拌しつい
で５〜１０°に冷却した。これにメチルマグネシウムク
ロライド１０．１ｍ／（２，９Ｍ溶液ＴＨＦ’　）を３
０分かかつて滴加した。

この混合物を一夜還流しついで１０°に冷却した。この
冷却した混合物に１．７５．９の水素化アルミニウムリ
チウムを加え、その混合物を２時間還流した。

上記混合物を水浴で冷却し、これに２−の水、続いて６
−の１５％ＮａＯＨ溶液を加えた。発熱反応が起った。

有機層をまず水酸化カリウムはレットついで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。

乾燥剤をそれぞれ濾過により除去しそしてリマンタジン
遊離塩基の澄んだ溶液を真空下で濃縮した。この油状物
を少量ずつのエチルエーテルで希釈しついでこの溶液中
に塩化水素ガスを泡立たせた。白色沈殿が生成し、それ
を単離しついで乾燥させて６．５９のりマンタジン塩酸
塩（８１チ収率）を得た。

一３′。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）エーテル溶媒または、エーテル／炭化水素の混合溶
   媒系において１−アダマンタンカルボニトリルをＣＨ＿
   ３Ｍ｛式中ＭはリチウムまたはＭｇＸ（ここでＸはＢｒ
   またはＣｌである）である｝と接触させついでその生成
   する中間体化合物を還元剤と接触させてリマンタジン遊
   離塩基を生成させることからなるリマンタジンの製造方
   法。 ２）リマンタジン遊離塩基を塩化水素と接触させてリマ
   ンタジン塩酸塩を生成させる特許請求の範囲第１項記載
   の製造方法。 ３）式中ＭがリチウムまたはＭｇＢｒである特許請求の
   範囲第１項記載の製造方法。 ４）還元剤が、白金／炭素触媒の存在下で中間体化合物
   と接触させられる水素であるかあるいは水素化アルミニ
   ウムリチウムである特許請求の範囲第３項記載の製造方
   法。 ５）エーテル溶媒がエチルエーテルまたはテトラヒドロ
   フランである特許請求の範囲第４項記載の製造方法。 ６）エチルエーテル中において１−アダマンタンカルボ
   ニトリルをメチルリチウムと接触させそして生成する中
   間体をエチルエーテル中において水素化アルミニウムリ
   チウムと接触させてリマンタジン遊離塩基を生成させる
   ことからなるリマンタジンの製造方法。 ７）リマンタジン遊離塩基を反応混合物から回収する特
   許請求の範囲第６項記載の製造方法。 ８）リマンタジン遊離塩基を塩化水素と接触させてリマ
   ンタジン塩酸塩を生成させる特許請求の範囲第６項記載
   の製造方法。