JPS6013036B2 - エチニルマグネシウムクロリドの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な種々のェチニル化合物を得る出発原料た
るェチニルマグネシウムクロリドの新規な製造法に関す
る。

ェチニル化合物はステロイド、フェロモン・ビタミンＡ
その他数多くの有用な医薬、農薬、香料などの合成中間
体として重要である。

そして従来これらの有用なェチニル化合物は該当するカ
ルボニル化合物とアセチレンの直接ェチニル化反応など
によって製造されていた。しかしながら、これらの従来
製造法では大型の製造装置が必要でありそしてまた目的
とするェチニル化合物の純度や収率が低いなどの欠点を
有している。これらの欠点を克服するための製法が数多
く研究されている。その一つとして対応するカルボニル
化合物とヱチニルマグネシゥムブロミドとを反応させる
方法がある。この方法は前記した従来の製造法に比較し
て小型装置で製造できそして目的とするェチニル化合物
を高収率且つ高純度で得ることができるなどの特徴を有
する。この反応で使用されるェチニルマグネシウムブロ
ミドのようなモノ置換グリニヤ試薬を製造する方法は、
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサィェティ」１９５
６手第４７５ページに記載されている。

それによれば冷却したテトラヒドロフラン溶媒中にアセ
チレンガスを吹き込んで飽和させて冷却を続行しつつか
きまぜながらエチルマグネシウムブロミドのテトラヒド
ロフラン溶液を滴下する方法によりェチニルマグネシウ
ムブロミドを製造している。ところがその反応の当量関
係はアセチレンがエチルマグネシウムブロミドに対して
３モル以上の過剰となっている。その理由はアセチレン
が不足したりあるいは反応温度が高いときには所望しな
いジ置換体であるェチニルジマグネシウムジブ。ミドが
多量に副生して目的のモノ置換体すなわちェチニルマグ
ネシウムブロミドの収率と純度が低下するためである。
また大過剰のアセチレンを使用するので危険性が高くて
安全操業対策もむずかしく、高価なエチルプロミドを使
用するなどの欠点を有するために工業化する上で大きな
障害となっていた。したがって、該当する力ルポニルひ
化合物とェチニルマグネシゥムブロミドとを反応させて
目的とするェチニル化合物を製造する方法の改良が強く
望まれている。このような事情にかんがみて本発明者ら
は前記した欠点を克服して安価で純度の高いェチニル化
タ合物を製造する方法について鋭意検討した。

その結果、後記の反応式で示されるようにメチルマグネ
シウムクロリドのグリニヤ試薬溶液中にアセチレンガス
を直接吹き込むことにより、選択的に高収率でェチニル
マグネシウムクロリドを製造する方法を見し、出したも
のである。ＣＨ３ＭｇＣそ十ＣＨ…ＣＨ→ＨＣ三ＣＭ汐
Ｃ夕十ＣＨグリニャ試薬としてはメチルマグネシウムク
ロリドの他にエチルマグネシウムクロリドも使用される
が特にメチルマグネシウムクロリドの使用が好ましい。

その理由はエチルマグネシウムクロリドよりもメチルマ
グネシウムクロリドを使用した場合の方がェチニルマグ
ネシウムクロリドが特異選択的に高収率で得られるから
である。これに対してアセチレンと反応させるグリニャ
試薬としてメチルマグネシウムプロミドおよびエチルマ
グネシウムプロミドなどのアルキルマグネシウムブロミ
ドやｎ−ブチルマグネシウムクロリドなどに本発明方法
と同様な条件でアセチレンを吹き込んでェチニルマグネ
シウムハラィドを得ようとしても、これらは反応性が高
いためにモノ魔換反応選択性が低下して多量のジ置換体
を副生し、目的とするモノ置換体であるェチニルマグネ
シウムプロミドあるいはェチニルマグネシウムクロリド
の収率が著しく低下する。一方フェニルマグネシウムブ
ロミドなどはアセチレンを吹き込んでも反応性が低いた
めに交換反応が不充分であり工業的に利用することはで
きない。このように本発明の製造法は前記文献に記載さ
れたエチルブロミド‘こ代ってメチルクロライドを使用
してェチニルマグネシウムブロミドと類似し３たェチニ
ルマグネシウムクロリドを製造するものである。

しかしながら、本発明の製造法は高価なエチルプロミド
‘こ代って安価なメチルクロリドを使用することができ
ることおよびアセチレンガスを直接吹き込む方法による
ためにアセチレンガス３の過剰率も従来法の半竃以下で
よいなどの経済上および安全操作対策上において従来法
に比べて極めて有利となる。その上従来法では目的物で
あるェチニルマグネシウムプロミドを高純度且つ高収率
で得ることは困難であったが、本発明の製造法子ではメ
チルクロリドを採用したことによりメチルクロリドとア
セチレンとの中庸の反応性を利用しているために反応は
通常の条件下で円滑に進行して目的とするェチニルマグ
ネシウムクロリドを高純度且つ高収率で得ることができ
る。このように本発明は優れた特徴を有することは後記
参考例および比較例の対比で明らかである。すなわち本
発明の製造法によって得られたェチニルマグネシウムク
ロリドと従来法により製造されたェチニルマグネシウム
プロミドのそれぞれを各種のカルボニル化合物と反応さ
せて目的とするェチニル化合物を製造した場合に目的物
の収率および純度を比較すれば本発明によるェチニル化
合物の製造の優位０性は明瞭である。このように、本発
明の製造法は当業者がこれまで何人もなしえなかった方
法であり従来法に比較して工業的に格段に綾れた技術を
提供するものである。

タ 次に本発明を実施する方法につき説明する。

まず通常に実施される方法でメチルマグネシウムクロリ
ドのグリニャ試薬を合成し、次いでこのグリニャ試薬中
にアセチレンを直接吹き込む。反応温度は−３０〜３０
℃の温度範囲で任意に選ばれるが通常は０〜１０ｑｏの
範囲が好ましく、アセチレンの量はメチルマグネシウム
クロリドのグリニヤ試薬に対して１．１〜１．針音量モ
ルを吹き込むとよい。アセチレンを吹き込んだ後は徐々
に温度をあげ１〜３時間の熟成時間を経ると反応は完結
してェチニルマグネシウムクロリドがほとんど定量的に
得られる。メチルマグネシウムクロリドなどのグリニヤ
試薬の濃度は低い方が望ましいが０．５〜１．５モル／
その濃度を用いるのが好ましい。反応溶媒としてはジエ
チルエーテル、ジブチルエーテル、ジグラィムなどのエ
ーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが使用
される。またアセチレンの吹き込み速度は５の／秒以下
であることが望ましい。次に本発明の実施例を若干示す
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、
実施例の規模、溶媒の種類、反応温度などは適宜選択し
て実施して何ら差しつかえない。

実施例 １ ２そ容量の四額フラスコに細片金属マグネシウム２４．
３夕（１．０モル）を入れそして１００の【の無水テト
ラヒドロフランを加える。

内温を５５ｑｏにあげてメチルクロリドをボンベより吹
き込んでマグネシウムを賦活する。９００の‘のテトラ
ヒドロフランを適時滴下しながらマグネシウム片が消失
するまでメチルクロリド７６夕（１．５モル）を吹き込
む。

その後２時間加熱還流して反応を完結する。このメチル
マグネシウムクロリド溶液を冷却し内温０℃に維持しな
がらアセチレン２９夕（１．１モル）を吹き込むとメタ
ンガスを発生しながら反応が進行す夕る。アセチレンの
吹き込み終了後反応液の内温を２０〜２ｙｏに戻し２時
間熟成すればェチニルマグネシウムクロリドが得られる
。この一部をとり１／１０規定硫酸水溶液５０の‘で分
解しフェノールフタレン指示薬を加え１／１功規定苛性
ソーダ水溶液で滴定し Ｚて計算するとェチニルマグネ
シウムクロリドが８．３タ得られており収率は９８％で
あった。実施例 ２１〆容量の四類フラスコに細片金属
マグネシウム１２．２夕（０．５モル）を入れ、５０の
‘の無水ェーテＺルを加えそして混合物を加溢して３０
ｑｏとする。

メチルクロリドをボンベより吹き込んでマグネシウムを
賦活する。６５０の‘のエーテルを適時滴下しながら、
マグネシウム片が消失するまでメチルクロリド３８夕（
０．７５モル）を吹き込む。

その後２時間２加熱還流して反応を完結する。このメチ
ルマグネシウムクロリド溶液を冷却し内温を５〜１０こ
０に維持しながらアセチレン１４．５夕（０．５５モル
）を吹き込むとメタンガスを発生しながら反応が進行す
る。アセチレンの吹き込み終了後に反応液の内温２を２
０ｏｏにあげ２時間熟成すればェチニルマグネシゥムク
ロリドが得られる。この一部をとり、１／１０規定硫酸
水溶液５０泌で分解し、フェ／−ルフタレン指示薬を加
えそして１／１披見定苛性ソーダ水溶液で滴下して計算
すると、ェチニルマグネシウムク３ロリド４２タ得られ
ており収率は９９％であった。次に本発明の製造法によ
り得られたェチニルマグネシゥムクロリドとカルポニル
化合物を反応させてェチニル化合物を製造する方法を参
考例１〜４に示す。また従来法により得られたェチニル
マグネシウムブロミドとカルボニル化合物を反応させて
ェチニル化合物を製造する方法を比較例１に示した。参
考例 １ １ーェチニルシクロヘキサノールの合成 １そ容量の四類フラスコ１８．２夕（０．７５モル）の
細片金属マグネシウムを入れこれに５０の‘の無水テト
ラヒドロフランを加える。

これを加溢して内温５５℃にあげメチルクロリドをボン
ベより吹き込んで賦活する。５００の‘のテトラヒドロ
フランを適時滴下しながらマグネシウム片がほぼ消失す
るまでメチルクロリド全量５７夕（１．１３モル）を吹
き込む。その後２時間加熱還流する。このメチルマグネ
シウムクロリド溶液を冷却して内温を０℃に保持しなが
ら２９．３夕（１．１２５モル）のアセチレンを吹き込
む。アセチレンの吹き込み終了後に２０〜２５℃で２時
間熟成しェチニルマグネシウムクロリドを合成する。こ
の溶液にシクロヘキサノン４９．１夕（０．５０モル）
を含むテトラヒドロフラン溶液１５０泌を２０ｑｏ以下
で滴下する。

滴下終了後に１時間かきまぜたのち、５００の【の飽和
塩化アンモニア水中に注いで分解し次いで分液して有機
層をとる。有機層の溶媒を常圧蒸留により留去し、残留
物を減圧蒸留して沸点７４こ○／１４脇日夕の蟹分をあ
つめると１ーェチニルシクロヘキサノール５９夕（収率
９５％）を得る。１ーェチニルシクロヘキサノールは催
眠鎮静剤たるェチナメートの前駆体として重要である。

参考例 ２メチルピニルェチニルカルビノールの合成１
〆容量の四類フラスコに１８．２夕（０．７５モル）の
細片金属マグネシウムを入れ、５０叫の無水テトラヒド
ロフランを加え、５５℃に加溢し、メチルクロリドをボ
ンベより吹き込んでマグネシウムを鰍活する。

５００の‘のテトラヒドロフランを適時滴下しながらマ
グネシウム片がほぼ消失するまでメチルクロリド５７夕
（１．１３モル）を吹き込む。

その後２時間加熱還流する。このメチルマグネシウムク
ロリド溶液を冷却して一５℃に維持しながら２９．３夕
（１．１２５モル）のアセチレンを吹き込む。アセチレ
ンの吹き込み終了後に２０℃で２時間熟成する。このよ
うにして得られたェチニルマグネシウムクロリド溶液を
０℃に冷却し、メチルピニルケトン３５夕（０．５モル
）を含むテトラヒドロフラン溶液１５０泌を滴下し、滴
下終了後２時間２ぴ０で反応させる。これを５００の‘
の飽和塩化アンモニア水中に注いでよくかきまぜて分解
後、分液して有機層をとる。有機層の溶媒を常圧で蟹去
し、残留物を減圧蒸留して沸点６げ○／５仇岬日夕の蟹
分を集めるとメチルビニルエチニル力ルビノールが４５
．６夕（収率９５％）得られる。このものはビタミンＡ
の合成中間体として重要である。参考例 ３ Ｑーェチニルベンジルアルコールの合成 ２〆容量の四類フラスコに１８２夕（０．７５モル）の
細片金属マグネシウムを入れ、１００Ｍの無水エーテル
を加える。

これを３０午０に加溢しメチルクロリドをボンベより吹
き込んでマグネシウムを賦活する。無水エーテル９００
泌を滴下しながらマグネシウム片が消失するまでメチル
クロリド６０夕（１．１９モル）を吹き込む。その後２
時間加熱還流してメチルマグネシウムクロリドを得る。
この溶液を冷却して一１ｏｏとしたのちアセチレン２９
．３夕（１．１２５モル）を吹き込む。アセチレンの吹
き込み終了後に２５ｑ０で２時間熟成してェチニルマグ
ネシウムクロリドを得る。ペンズアルデヒド５３夕（０
．５モル）を含むベンゼン溶液１５０のとを０℃におい
て滴下し、１時間加熱還流して反応を完結させる。これ
を飽和塩化アンモニア水中に注入して分解して分液する
。有機層をとり、常圧蒸留で溶剤を留去し、残留物を減
圧蒸留して沸点１１４〜１１５℃／１８肌日夕の蟹分を
集めるとＱ−ェチニルベンジルアルコール６３夕（収率
９５％）が得られる。このものは交感神経興奮剤である
塩酸ェフェドリンの合成中間体として有用である。参考
例 ４ ヱチニルェストラジオールの合成 ０．５そ容量の四類フラスコに細片金属マグネシウム６
．１夕（０．２５モル）をいれ、無水テトラヒドロフラ
ン３０の‘を入れ、５５００に加温してメチルクロリド
をボンベより吹き込んでマグネシウムを賦活する。

テトラヒドロフラン２５０の‘を滴下しながらマグネシ
ウム片が消失するまでメチルクロリド１９夕（０．３７
５モル）を吹き込みその後１時間加溢してメチルマグネ
シウムクロリドを得る。これにェストロン２７夕（０．
１モル）を含むテトラヒドロフラン溶液１００肌を１０
午Ｃで滴下する。滴下終了後に２９０で２時間反応させ
る。これを飽和塩化アンモニア水中に投入し、分解して
分液する。有機層をとり、溶媒を蟹去すれば卵胞ホルモ
ンであるェチニルェストラジオールの粗結晶を得る。こ
れを８０％アルコールより再結すると融点１８３〜１８
５℃の白色結晶２７．３夕を得る。（収率９２％）。比
較例１−ェチニルシクロヘキサノールの合成１〆容量の
四類フラスコ１８．２夕（０．７５モル）の細片金属マ
グネシウムを入れ５０の‘の無水テトラヒドロフランを
加える。

これを加溢して内温を５５ｑｏにあげ臭化メチルをボン
ベより吹き込んで隣活する。５００の‘のテトラヒドロ
フランを適時滴下しながらマグネシウム片が消失するま
で臭化メチル（全量７１．２タ：０．７５モル）を吹き
込む。

その後２時間加熱還流する。このメチルマグネシウムブ
ロミド溶液を冷却して内温を０℃に保持しながら２９．
３夕（１．１２５モル）のアセチレンを吹き込む。アセ
チレンの吹き込み終了後２０〜２５℃で２時間熟成しェ
チニルマグネシウムブロミドを合成する。この溶液にシ
クロヘキサノン４９．１夕（０．５０モル）を含むテト
ラヒドロフラン溶液１５０の‘を２０ｑｏ以下で滴下す
る。滴下終了後１時間かきまぜたのち５００叫の飽和塩
化アンモニア水中に注いで分解して分液する。有機層を
とり常圧蒸留して溶媒を留去し残留物を減圧蒸留して沸
点７４ｑｏ／１４側日夕の留分をあつめると３２．５夕
（収率５２．３％）の１ーェチニルシクロヘキサノール
を得る。蒸留残をエタノールとベンゼンで精製すると２
０．５夕の１，２−ビス（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）アセチレン融点１０がｏを得る。参考例１と比較例
１から明らかなように本発明方法による参考例１ではェ
チニルマグネシウムクロリドの生成は９５％以上であり
、シクロヘキサノンとの反応生成物である１−ェチニル
シクロヘキサノールが９５％以上得られ、創生物である
ェチニルジマグネシウムクロリドの生成は非常に少なく
、従って１，２−ビス（１ーヒドロキシシクロヘキシル
）アセチレンの生成は非常に少ない。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ メチルマグネシウムクロリド溶液中にアセチレンを
   吹き込むことを特徴とするエチニルマグネシウムクロリ
   ドの製造法。