JPS6041629A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグリチルレチン酸の還元修飾化合物である２種
のジエン、即ち オレアン−９（１１）　、　１２−ジエン−３β、３０
−ジオール（Ｈｏｍｏａｎｎｕｌａｒ　ｄｉｅｎｅ　）
　（以下、ジエン（Ｉ）と略称する）、及びオレアン−
１１，１３（１Ｂ）−ジエン−３β、３０−ジオール（
Ｉｌｅｔｅｒｏａｎｎｕｌａｒｄｉｅｎｅ）（以下、ジ
エン（ＩＩ）と略称する）の新規製造方法、及びこれら
ジエン（１）及び（ＩＩ）（本願において、この三者を
総称してグリチルレチン酸還元修飾化合物という）の新
規医薬用途への応用に関する。

本願ジエン白〕及び（ＩＩ）は、既知の化合物であるが
５本願発明者はこれら化合物について研究していた際９
両化合物が優れた抗アレルギー作用を示すことを見い出
すと共に、これらの化合物の従来の装造方法によれば、
原料化合物の入手が困ゲＶで１合成操作も煩雑であり、
収率も低いため本ＩＱｉ薬剤の供給面で不安があったが
、この点においζも通常市販で容易に入手できる１８β
１１−グリチルレチン酸ン酸を一工程で目的化合物に導
く新規製造方法を開発して従来法の難点を解決したもの
である。抗アレルギー剤として有用な本願化合物は以上
の構造式により表される。

この両ジエンは、現在”ｚｈ、　ｏｒｇ、旧ｉｍ、＋　
３　ｉ１１＋６４−７］、　（Ｈ１６７）　”に記載の
方法により製造されるが、この方法ではジエン（１）お
よび（ＩＩ）を製造するに際して、１８βＩ＋−グリチ
ルレチン酸、及び１８αｌＩ　−グリチルレチン酸を夫
々出発物質として使用し、これらを共にメチルエステル
とした後。

水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、前者の出
発物質からジエン（１）を、ｆ＆ｆｆからジエン（ｌＩ
）を得ている。しかし、この方法において使用するα−
レチン酸は、β−レチン酸を酸またはアルカリにより処
理して転換せしめるもので。

反応が煩雑で収率が悪く、今Ｉ］入手も困難である。

本願発明者は、先に特開昭５７−７３０００号公報にお
し゛・てオシアン−１２−エン−３β、３０−ジオール
の新規製法を開示したが、該製法の第一・行程で得られ
る反応液、即ち１８β＋１−グリチルレチン酸を水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
にて還元して得られるトリオール（オシアン−１２−エ
ン−３β、１１ξ、３０−トリオール）を含有する反応
液を、そのまま塩酸酸性に調整すると２本発明の目的化
合物であるジエン〔■〕及び（ＩＩ　）が同時に約同量
得られることを見い出し。

本発明を完成するに至った。この反応行程を化学反応式
で示す。

トリオール 上記反応をさらに詳細に説明すると、１８βＩＩ−グリ
チルレチン酸をトルエン、ジオキザン、テトラヒドロフ
ランなどの本反応に関与しない非活性の有機溶媒、好ま
しくはテトラヒｌ弓コフランに溶解する。この溶液を水
素化ビス（２−）ｌ−キシエトキシ）アルミニウムナト
リウムのテ１−ラヒ１−゛ロフラン溶液中にＮガス気流
下に滴下し、／８媒の１ｊｌｉ点にて１時間還流しつつ
還元する。次いで反応液に水又はアルコールと希塩酸を
加えて過剰の還元剤及びアルミニウム錯体を分解しＰ１
１３に調整するとＩ８β１１−グリチルレチン酸は還元
され、１−ジオールとなる。過剰の還元剤、アルミニウ
ム錯体ば分解され沈澱を生ずる。沈毅を濾別すると、ｌ
−ジオールの１′８液が得られる。

ここに得られたトリオール溶液に希塩酸を加えｐＨ１に
調整し熱処理を行う。

熱処理は室温以上溶剤の沸点までの温度で行うことが出
来る。

トリオールはジエン〔Ｉ〕、ジエン（ＩＩ）となる。

反応液にクロ１．Ｊポルムを加えて抽出し、水洗、脱水
する。脱水剤を分離しクロロホルムを留去してジエン〔
■〕、ジエンＣｎ）の混合物を得る。

得られた混合物は９例えばシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、展開溶媒としてヘキサン：酢酸エチル
：イソプロピルアルコール（６９：　３０：１）等を用
いて分離するとジエン（１）ジエン（ＩＩ）の白色の結
晶を得る。

この新−現な本願方法を公知の旧法と比較すると旧法の
様な原料入手困難なα−レチン酸を使用する必要もなく
、またレチン酸をメチル化する行程も省略され、且つ取
り扱い上煩わしい水素、化アルミニウムリチウムを使用
することもない。

即ち１８β１１−グリチルレチン酸をそのまま処理し易
い水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
Ｉ・リウムを用い、−行程で簡単に両ジエンが得られる
。従って工業的製法として、その利益は高く評価される
。

また、還元剤としては、上記の水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムの他。

水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイソブチルア
ルミニウム等を用いることができる。

次にこ１に得られたジエン〔Ｉ〕、及びジエン（ＩＩ）
のスクリーニングテストを行ったところ後述する如く、
遅延型皮膚反応に対する薬理的効果が充分に認められる
ので、抗アレルギー剤（第４型アレルギー）の治療剤と
して期待し得る。

以下に薬理実験例および製造実施例を掲げる。

〔薬理実験例〕

抗アレルギー（第４型アレルギー）作用の実験ジエン〔
Ｉ〕　（オレアン−９（１１）　、　１２−ジエン−３
β、３０−ジオール）及びジエン〔■〕　（オレアン−
１１，１３（１８）−ジエン−３β、３０−ジオール）
の遅延型皮膚反応に対する影當について実験方法： 雄性ｄｄｙ系マウス（５週令）を使用し、１群を８匹と
して次の４群を構成する。

■対照群（生理食塩液） ■ジエン（１）群（Ｔｗｅｅｎ　８０　・生理食塩液）
■ジエン（ＩＩ）群（Ｔｗｅｅｎ　８０・生理食塩液）
■プレドニゾロン群 各群ともに固形飼料及び水は自由に摂取させた。

実験前日に剪毛したマウス腹部に７％塩化ピクリル（Ｐ
Ｃ）　・エタノール１１８液を０．１ｍｌ塗布感作せし
む。７日後１両耳朶に各々１％ｐｃ・オリーブ油溶液を
０．０２ｍ１ずつ塗布し、−次反応を誘発させる。

５日後、−次反応の場合と同様に、前日剪毛したマウス
の腹部に７％ＰＣ・エタノール／８液０．１ｍｌを塗布
！’＋−”：　７日後に両耳朶に各々１％ｌ）Ｃ・オリ
ーブ油溶液を０．０２ｍ１ずつ塗布して二次反応を誘発
し。

６、１２．１８．２４時間と経時的に耳朶の厚さをｄｉ
ｉｌ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　Ｂａｕｇｅを用いて測定し
、誘発前の耳朶の厚さを差し引き、遅延型皮膚反応によ
る肥厚度を観察した。

薬物の投与は次の如く行った。即ち二次反応誘発のため
に、１％ＰＣ・オリーブ油溶液を両耳朶に。

塗布した直後に０時間、６時間の２回投与した。

■群は生理食塩液のめ、■群はジエン［１）の７ｗｅｅ
ｎ　８０　・生理食塩液、　１００　ｍｇ／ｋｇを静圧
、■群はジエン（Ｈ）のＴｗｅｅｎ　８０　・生理食塩
液、　１００　ｍｇ／ｋｇを静注、■群はプレドニゾロ
ン５ｍｇ／ｋｇを経口投与した。

実験結果： 上記の方法によって各群の耳朶肥厚度を測定した実験値
を第１図、第２図で示す。図示の如く、ジエン〔■〕、
及びジエン（ｎ）はいずれも対照群に比して５０％以上
の有意な肥厚抑制効果を示した。

特にジエン〔■〕２次いでジエン（１）は２４時間目に
■のプレドニゾロンに匹敵する抑制効果がのられた。

尚１本薬剤についてＬＤ９．を測定した結果を述べる。

Ｕｐ　ａｎｄ　Ｄｏｗｎ法による急性毒性試験（ＬＤｓ
ｏ）の結果は次のとおりで、グリチルレチン酸誘導体に
比して低毒性である。

ジエン（１）　−−−−−−３４５，６ｍｇ　／ｋｇジ
エン（ＩＩ　）　−−一−−−−−−２８８，６ｍｇ　
／　ｋｇ（ｄｄｙマウス雄２５〜３５ｇ、静注）〔実施
例〕 シールした攪拌機１乾燥管を付した還流冷却機。

側管付き滴下ロー１−を付した三つロフラスコに水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
の７０％トルエン溶液３０ｍ１．無水テトラヒドロフラ
ン５０ｍ　ｌを入れ、オイルバス上で還流する。１８β
１１−グリチルレチン酸９．４ｇを無水テトラヒドロフ
ラン５０ｍ１にとかした溶液を側管付き滴下ロートでＮ
２ガスを通気しながら滴下する。

滴下後１時間還流し放冷する。

反応液にメタノール、希塩酸を加えｐＨ３に調整すると
過剰の還元剤及びアルミニウム錯体は発泡しながら分解
する。沈澱を濾過し、濾液に希塩酸を加えてｐｉ　１に
調整し６０°Ｃで１時間加熱する。

放冷後クロロホルム１００ｍ１で３回抽出し合したりｕ
ｕボルム液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで脱水する
。

脱水剤を分別し、溶液を濃縮乾固するとジエン〔■〕、
ジエン（Ｈ）の混合物８ｇを得る。

混合物をシリカゲルカラムを用い、ヘキサン：酢酸エチ
ル：イソプロピルアルコール（６！Ｊ：３０：　１）を
展開溶媒として分離すると、ジエン〔■〕、ジエン（Ｉ
Ｉ）、各々３．５ｇの白色結晶性粉末をｆｉる。

ジエンの物性は次の通りである。

ジエン（１）の物性： １）融点−２３０〜２３２゜ ２）〔α〕。＋２７１°　（ジオキサン）３）　１３Ｃ
ｎｍｒスペクトル（％−ｐｙｒｉｄｉｎｅ　＞δｐｐｍ
　（ＴＭＳ　）　； １５４．５（Ｓｌ、１４６．３（Ｓｌ。

１２１．１　（ｄ、Ｃ−１２）　、１１５．７　（ｄ、
Ｃ−１１）７８．６　（ｄ、Ｃ−３）　、６５．６　（
ｔ、Ｃ−３０）４）’Ｉｌｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｌ
５）　δｐｐｍ　（ＴＭＳ　）　；５．６　（ｄ、ｄ、
２１Ｌ　Ｊ、　＝　４１１ｚ、　Ｊ、　＝８１１ｚ、Ｃ
−１１−１１゜Ｃ−１２−Ｈ） ３．３０　（ｔ、　ＩＩＬ　Ｊ　＝７１１ｚ、　Ｃ−３
−１ｔ）３．６６　（ｄ、ｄ、２１１．占＝９１１ｚ、
　Ｊ２＝１４１１ｚ、　Ｃ−３０−！ｌ、　）５）■ａ
ｓｓスペクトル（ｍ／ｅ） 耐実測値　理論値 ４４０ＪＲｆｉ３　４４０．３６５４　Ｃｌｌ０３）４
２２ ジエン（ＩＩ）の物性： １）融点　２６７〜２７１゜ ２）〔α）、−６１，５°　（ジオキサン）３ ３）　Ｃｎｍｒスペクトル（％−ｐｙｒｉｄｉｎｅ　）
δｐｐｍ　（ＴＭＳ　）　；１３７．８　（ｓ）、１３
４．２ｆｓｌ。

１２６．０Ｆｄ１．　１２５．９＋ｄｌ、　７８．１　
（ｄ、　Ｃ−３）　。

７３．４　（ｔ、Ｃ−３０）　。

４）１ｔｌｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｌ３　）　δｐｐ
ｍ　（ＴＮＳ　）　；６．４２”（ｄ、ｄｌ　１１１１
　Ｊ１＝４１１ｚ、、ｊ）＝１０１１ｚ、Ｃ−１１−１
ｔ）　。

５．６０　（ｂｒ、　ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝１０＋１ｚ
、　Ｃ−１２−１ｆ）　。

３．３　（ｍ、ＩＩＩ、Ｃ−３−ＩＩ）５）　Ｍａｓｓ
スペクトル（、ｍ／ｅ）「実測値　理論値

【図面の簡単な説明】

第１図は、薬理実験例におけるマウス各群の経時的な耳
朶肥厚度の変化を測定した実験値を示す図、第２図は、
薬理実験例における２４時間経過後の各群の耳朶肥厚度
を測定した実験値を示す図である。 手続補正前 昭和５３（年り月゛Ｉン［１゛ ざ 特許ｒ’ｉｊ委官　名杉和人殿 １、！１叫１１の表示　昭和５）仔１′　特Ｊ′ｌ願第
１５００９１冒２、発明−の名称　クリチルレ・ｙ〜ン
酸還元仙ｆｉＦ１ｉ化合物を有効成分とする抗アレルギ
ー剤及び その製造方法 ４　、　？ｄｉ　ｉ「をする借 事件との関係　特ｉｉ’ｌ’　ｉｌｌ願人１１所　東京
都新宿区四谷３丁［」２番７冒５、代理人 イｌ所　丁−葉り、１松戸市小根本２０−３ノー」−マ
ンシロン３０２ ７、補正の対象　明細書の発明のｆｌ：　ｔｍな説明の
（閏８、袖ｉＦの内容　別ｉ１Ｅのとおり ８、補止の内容 イ、明細書第５ページの化学反九じ・式中のトシＺトー
／し とネ４１正する。 ロ、明細書第６ページ第５行の１−溶液中にＮカス−１
とあるのを［７容液中にＮユカス」と補止する。 ハ、明細書第１３ページ第１１行の Ｉ’　４４０．３６５８４４０．３５５４ｊを１−４７
ＩＯ，３（ｉ５８４４０．３６５４−１に補正する。 手続補正式 昭和５９年７月３０１１ 、発明の名Ｕ＋： グリヂルレチン酸還〕し修飾化合物をＹｆ助成分とする
抗アレルギー剤及びその製造方法 ３、袖ｌＦをする膚 事イノ１との関係　ｑ）許出願人 住所　東京都新宿区四谷３丁目２番７υ名称　合資会社
　ミノファーケン製薬本舗ウツノミー１−１−クマ イし表有　宇都宮　徳馬 ４、代理人　■２７１ 住所　二丁葉県松戸ｉｌ’ｊ小根本２０−３井上マンシ
ョン３０２ ６、抽正により増加する発明の数　１ ７、補正の内容 （１）願書にＪｕｌ〒許法第３８条但１１；の規定によ
一ノＩ’ｆ　、’ｌ’ｌ出願］との記載を加入する。 （２＋　１９．ｎ古の１発明の名称−１の樹と１発明Ｊ
ｒｌのＩＩＭＩとの間にｉ−’Ｂｉ詰請求の範囲に記・
１見された発明の敞　２」の（ｎゴを加入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋ｉｔ、４−レフ７ンー　９　（１１）　、　１２−ジ
   エン−３β、３ｏ−ジオール又はオレアン−１１，１３
   （１８）−ジエン−３β、３０−ジオールを有効成分と
   する抗アレルギー剤。 （２）グリチルレチン酸（３β−ヒドロキシ−１１−オ
   キソオシアン−１２−エン−３０−オイック酸）を非活
   性溶媒中において還元することにより、トリオール（オ
   シアン−１２−エン−３β、１１ξ、　３０−トリオー
   ル）とし、ついでそのまま、この反応液を塩酸酸性にす
   ることにより、オレアン−９（１１）　。 １２−ジエン−３β、３０−ジオール又はオレアン−１
   １，１３（１８）−ジエン−３β、　３０−ジオールを
   同時に生成せしめたのち１分ｌ１ｌｌｔ精製することを
   特徴とする抗アレルギー剤として有用なグリチルレチン
   酸還元修飾化合物の（転）遣方法。 （３）非活性溶媒としてテトラヒドロフランを、還元剤
   として水素化ビス（２−メ１〜キシエトキシ）アルミニ
   ウムナトリウムを用いる特許請求の範囲第２項記載の抗
   アレルギー剤として有用なグリチルレチン酸還元修飾化
   合物の製造方法。