JPS60246348A - １−置換−プロピルアミン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１ン Ｒ１ （式中、Ｒ１は水酸基又は低級アシルオキシ基を、Ｒ，
Ｖｉ低級アルキル基又はベンシル基を示すか、Ｒ，とＲ
２が一緒になってベンザル基を示す。Ｒ３はナフチル基
、チェニル基又は低級アルコキシフェニル基會示す。Ｒ
４及びＲ５けそれぞれ低級アルキル基を示すか、Ｒ４と
Ｒ，が−緒になって隣接する窒素原子と共にピペリシフ
基又はモルホリノ基金形成する） で表わされる１−＠換−デロビルアミン及びその酸付加
塩、並びにその製造法に関する。

而して、本発明は鎮痛剤として有用な新規な１−置換−
ゾロビルアミン（１）及びその酸付加塩を提供するもの
でるる。

また本発明は１−置換−ゾロビルアミン（１）及びその
酸付加塩（以下、「本発明化合物（１）　−という）の
新規な製造法を提供するものでろる。

本発明化合物（１）は例えは次のいずれかの方法によっ
て製造される。

製造法１： 次の反応式に従って、化合物（Ｉｔ）にグリニヤ試薬（
１）　ｋ反応せしめて１−ｆｉｔ換−１−ベンゾルー１
−ハイドロキシゾロピルアミン（ｌａ）を製造する、 （ｌａ） □ （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。Ｘはノ・ロ
ゲン原子を示す） 製造法２： 次の反応式に従って、製造法１で得られπ本発明化合物
（ｌａ）’ｉ−無機酸で処理することに工り１−を換−
１−ベンザルプロピルアミン（ｌｔ））を製造する。

（ｌｂ） （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ，は前記と同じ）製造法３： 次の反応式に従って、製造法１で得られに本発明化合物
（１ａ）に酸無水物（ＩＶ）　ｋ反応せしめることによ
シ１−置換−１−アシルオキシ−１−ペンシルプロピル
アミン（ＩＣ）’ｔ−製造する。

（ＩＣ） （式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。Ｒ７は低級
アルキル基を示す） 製造法４： 次の反応式に従って、化合物（Ｍにグリニヤ試薬（ｖＩ
）を反［、セＬＪ６テ１−　＊換−１−フルキル−１−
ハイドロキシゾロビルアミン（ｌｄ）？！−製造する。

（式中、Ｒ３、−及びＲ５は前記と同じ。Ｒ６は低級ア
ルキル基を示す） 製造法１において使用される原料化合物（［１）は、例
えば次の反応式に従って、ケトン化合物（■）にノＱラ
ホルムアルデヒド（Ｖｌ＋）とアミン化合物（■）１−
一緒に反応せしめることによシ製造される。

（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲｓは前記と同じ）ケトン化合
物（Ｖｌ）としては、例えばｐ−メトキシアセトフェノ
ン、ナフチルメチルケトン、チェニルメチルケトン等が
挙げられる。アミン化合物（■）としてはジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ゾデロピルアミン、シブチルアミ
ン、モルホリン、ピペリシン等が挙げられる。

上記反応は例えば無水の有機溶媒中で濃塩酸の存在下行
々われる。有機溶媒としては、例えは無水エタノール、
無水メタノール等が挙げられる。

製造法１は、上記方法により得られた化合物（■を、例
えば無水エーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に
浴解し、この溶液全常法によシ合成し次化合物（１）の
グリニヤ試液中に冷却下添加し、１．５〜２時間反応せ
しめることによシ竹なわ扛る。次−で、反応液を希＠酸
液で抽出して水層葡分取し、アルカリ性にしたのち、水
不浴性の有機溶媒、例えばベンゼン、エーテル、石油エ
ーテル等で抽出し、有機溶媒層に塩化水素全飽和せしめ
ると目的化合物（ｌａ）の結晶が得られる。

ｔｌＩ造法令状ｉ、製造法１で得られた本発明化合物（
１ａ）金、例えは塩酸、希蝋酸等の無機酸の存在下、６
０〜７０℃に加温して１〜２時間反応せしめることによ
り行なわれる。次いで反応液をアルカリ性としたのち、
以下製造法１と同様にすれば目的化合物（Ｉｂ）の結晶
が得らバる。

製造法３け、製造法ｌで得られに本発明化合物（Ｉａ）
に例えば無水酢酸、無水ゾロピオン酸、無水酪酸等の酸
無水物ＣＭ）　′に過剰に加え、５０〜６０℃に加温し
て３〜４時間反応せしめることにより行なわれる。次−
で反応液中の過剰の酸無水物を留去し、アルカリ性とし
たのち、以下製造法１と同様にすれば目的化合物（ＩＣ
）の結晶が得られる。

製造法４け、ケトン化合物＜ＶＪｋ、例えば無水エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の有機溶媒に溶解
し、この溶液全常法により合成した化合物（Ｖｌ）のグ
リニヤ試液中に冷却下添加し、１．５〜２時間反応せし
めることにより行なわれる。以下、製造法１と同様にす
れば目的化合物（１ｄ）の結晶が得らｎる。

このようにして得られる本発明化合物の鎮痛作用全試験
した結果は次のとおりでろる。

体重１８〜２５２のｄｄ系雄性マウス金用い０．６％酢
酸１０ｍ／／ＫＰを腹腔内に投与した際にみられる特有
な苦悶反応に対する薬剤の抑制効果を指標にして検定し
た一 本発明化合物を腹腔内に１００ｓ＋ｙ／に２投与し、さ
らに３０分後に０．６％酢酸１０ｍ１／に９全腹腔内に
投与した。１０分後からライチング数ｋ　６１１１　’
？、　シｆｃ、、灼照群には本発明化合物のかわりに生
理食塩液を投与した。その結果を第１表に示す。なお数
値は抑制率（卸で示した。

第１表 帝　本発明化合物は以下に記載の各実施例で得１ｃもの
を使用しに０ 次に実施例金挙けて脱明する。

実施例１ ｐ−メトキシアセトフェノン３ｙとジメチルアミン地酸
堝１？及び）９ラホルムアルデヒド０．７　Ｐ　ｉ無水
アルコール５１ｒＬｌに混じ、濃塩酸０．２　ｍｌ　ｋ
徐加しｋのち、水浴で３時１’＝＋加熱すると澄明な浴
液となる。？６後、水酸化ナトリウム液でアルカリ性と
し、エーテルで抽出したのち、エーテル層を水洗後、希
塩酸液で抽出（７水層を得る。ついで、７ｆ＜　Ｉ咎會
アルカリ性とし、再びエーテルで抽出全おこない、エー
テル層を水洗・乾燥後、塩化水素會通じると結晶が析出
してくる。結晶忙ｐ取し、少量のエタノールより再結晶
すると白色の葉状結晶が２５２（収率５４％）得られた
。

融点：１２５℃ 元素分析値（（１＋ｚ　Ｈｘｓ　ＮＯ２Ｃｌとして）二
計算値（％）Ｃ，５９，１４：Ｈ，７，４４：Ｎ、５．
７５実酬直（％）０．５９．７５　：Ｈ，７，１２；Ｎ
、５．４５塩化ベンシル２．６１を無水エーテル２〇−
に溶かした溶液を、ろらかしめ金部マグネシウム０．６
　ｔ　’？（入れた塩化カルシウム管を付した三極コル
ベン中に少量ずつ添加すると激しく反応して溶液となる
。ここに生成したグリニヤ試薬に冷却下、攪拌しながら
、４−メトキシ−β−ゾメチルアミノメチルーアセトフ
エノン塩酸塩４２を無水エーテル１０ｒＲ１に溶解した
ものを徐々に添加する。添加後、水浴巾約１０分間加温
し反応全完結させる。ついで、冷却下、希硫酸液で抽出
し、水ｍｔ分取する。この水溶液に水酸化ナトリウム液
を加えてアルカリ性としたのち、ベンゼン５〇−で２回
抽出する。

ベンゼン層を合せ、乾燥後、塩化水素を飽和すると結晶
が析出してくる。結晶全沖取し、無水のア七トンで再結
晶すると白色の針状結晶が３．５ｆ（収率７１％）Ｍら
しｅｔ。

融点＝１３３℃ 元素分析値（Ｃ＋ｅ　Ｊ（ｚ６　Ｎｏ！　ｃ１３として
）：計算値（％）Ｃ！、６７．９５：Ｉ（，７，８０：
）１，４．１７実験値％）Ｃ，６７，９２：Ｉ（，７，
８５：Ｎ、４．３０実施例２ （ａ）　オルト−ｆロオキシアセトフエノンナトリウム
２．６　Ｐ　ｉ無水アルコール５０ｍ７！に溶かし、つ
いでオルト−アセチルフェノール１５Ｐ？ｆ−加えたの
ち、さらに臭化−Ｄ−ゾロピル１４り全加えて水浴上５
時間加温する。

ついで、アルコールを留去し、残留物全エーテルにとか
し水酸化ナトリウム液で原料を除いた後、残渣を減圧下
蒸留（ｂ、ｐ、１２０℃７６　ｍｍ１ｉ（（）する。蒸
留物全放置すると白色固体となる。収ｆｉ１５Ｐ。

オルト−ゾロ？キシアセトフェノン３１とピペリシン塙
酸塩０．８２及びノ９ラホルムアルデヒド０．７ｆｆ無
水アルコール１０−に加え、更に濃塩酸０２２を加えて
３時間加温する。

冷後、水酸化ナトリウム液でアルカリ性とし、エーテル
で抽出し、抽出ｇ、全水洗・乾燥後、塩化水素ガス會通
じると結晶が析出してくる。

結晶ｔＦ取し、無水エタノールから再結晶すると白色の
針状結晶が２．５ｆ（収率５５％）得られる。

融点：２２４℃ ＝１堪＃Ｉ堝 実施例１（ｂ）に於ける４−メトオキシ−β−ゾメチル
アミノメチルーアセトフエノン塩酸塩の代シＫ、オルト
−ゾロ？キシーβ−ピペリゾノメチルーアセトフエノン
塩敢堪２．８を音使用し、その他は同様に処理すること
に↓夛、白色の針状結晶として４．２ｔ（収率７０％）
得た。

融点：２３５℃ 元素分析値（ａｍ＜）１３４Ｎｏ！ｃＪとして）：計算
値（％）Ｃ！　、　？２．０　：Ｈ，８，５：　Ｎ、　
３．５０実験値（ｅ８０．７２Ａ７　ＳＲ，８，８１：
　Ｎ、３．６６実施例３ 実施例１も）に於けるｐ−メトキシアセトフェノンの代
わりにβ−アセチルナフタレン５．１９ｉ使用し、その
他は同様に処理して１−β−ナフチル−１−ベンゾルー
３−ｒ−ゾメチルアミノーデロノ♀ノーＡｌ−１ｍ＆塩
を白色の板状結晶として５，４２得に０ 元素分析値（０２！　Ｈ２Ｓ　Ｎ０ＯＡ’として）：計
算値（％）Ｃ，？４．２４：Ｈ，７，３６：Ｎ、３．９
４実験値（爾Ｃ，７４，５６：Ｈ，７，６８：Ｎ、３．
６０実施例４ 実施例１　（ａ）に於けるｐ−メトキシアセトフェノン
の代μ凄エニル　２−メチルケトン５、４　ｆ　’ｆ（
使用し、その他は同様に処理して１−チェニル−１−ペ
ンシル−３−ゾメｆルアミノープロ、９ノール−１塩酸
塩を白色の菱状結晶として７．１４（収率６５％）得た
。

元素分析値（−、ＨＨＮ０Ｅ３Ｃ１として）：計算値（
４０，６１，６２：）１．７．１１：Ｎ、４．４９実験
値（％）０．６１．３２：Ｈ，７，５５：Ｎ、４．２５
実施例５ １−チェニル−１−ペンシル−３−’）Ｊチｒｌｌ地 １−チェニル−１−ベンゾルー３−ゾメチルアミノーｆ
ロノ９ノールー１塩醒塩５．Ｏｆを無水プロピオン酸１
５ｆと水浴上で３時間加温してエステル化反Ｇｋ行なう
。過剰の無水プロピオン酸を減圧下に留去し、残留物を
アルカリ性としてエーテルで抽出したのち、エーテル層
に塩化水素ガスを通じると結晶が析出してくる。結晶ｋ
Ｆ取し、無水アセトンで再結晶すると白色の針状結晶が
４．４Ｆ（収率７０％）得られる。

融点：１０２〜１０３℃ 元素分析値（（１＋＋＋　Ｈ２Ｓ　ｋｊｏｚｃｌとして
）：計算値（銹ｃ、６２．１２：Ｈ，７，０８：　Ｎ、
３．８１実験値（％）Ｃ，６１，９５：Ｈ，７，２５：
Ｎ、３．８８実施例６ 実施例１（ａ）に於けるｐ−メトキシアセトフェノンの
代シにβ−アセチルナフタレン５．１１ｆｔ、またジメ
チルアミン塩酸塩の代りにピペリシン塩＃ＲｔＩＡ３．
７ｒ′（Ｉ−使用し、その他は同様に処理して１−β−
ナフチル−１−ペンシル−３−γ−ビペリゾノーゾロノ
Ｑノールー１塩酸塩を白色の菱状結晶として４．５　ｆ
　（収率６６％）得た。

融点：１５６〜１５７℃ 元素分析値（Ｏｓｓ　Ｅｚｓ　’Ｎ０ＣＩとして）：計
算値（坤０，６１．５３：Ｈ，１０，６８：Ｎ、５．９
８実験値（％）Ｃ，６１，８３：Ｈ，１０，９２：Ｎ、
５．８０実施例７ ｌ−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ベンゾルー３−ｒ
−ゾメチルアミノーゾロノＱノールー１塩酸＃Ａ２．５
９を、濃塩酸１５−と酢醸３０−の混合１１１溶かし、
水浴中で１時間加温する。冷後、アルカリ性としたのち
エーテルで抽出し、さらにエーテル金留去し、残留物を
少量のベンゼンに溶解したものをアルミナカラムに通し
、ベンゼンで流出せしめた部分に塩化水素ガスを通じる
と結晶が析出してくる。ついで、結晶ｔ−Ｆ取し、アセ
トンで再結晶すると白色の板状結晶が１．７Ｆ（収率６
５％）侍られる。

融点＝４１℃ 元素分析値（自９Ｈｚ＋ＮＯＯ／とじて）：計算値（→
Ｃ，７２，６１：Ｈ，６，６８：Ｎ、４．４５実験値％
）ｃ　、　７２．８７　；　Ｈ，６，５６：　Ｎ　、　
４．５５以上 出願人　栗　原　藤三部 株式会社　科楽抗生物實研究所 代理人　雅士有　賀　三　幸 −１ 弁理士　高　野　登志楕 −１，，： 弁理士小野信夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次の一般式 （式中、ＲＩＦｉ水酸基又は低級アシルオキシ基金、Ｒ
   ２１ｌｔ低級アルキル基又はペンシル基金示すか、ＲＩ
   とＲ２か一緒になってベンザル基を示す。Ｒ３はナフチ
   ル基、チェニル基又は低級アルコキシフェニル基を示す
   。Ｒ４及びＲｓＶｉそれぞれ低級アルキル基を示すが、
   Ｒ４とＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共にピペ
   リジノ基又はモルホリノ基を形成する） で表わされる１−１に換−ゾロビルアミン及びその酸付
   加塩。 ２一般式 （式中、Ｒ３はナフチル基、チェニル基又Ｆｉ低級アル
   コキシフェニル基を示し、Ｒ４及びＲ，はそれぞれ低級
   アルキル基會示すか、Ｒ４とＲ５が一緒になって隣接す
   る窒素原子と共にピペリジノ基又はモルホリノ基金形成
   する） で表わされる化合物に、一般式 （式中、Ｘは・・ログン原子全示ア） で表わされるグリニヤ試薬を反応せしめることを特徴と
   する特許 （式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ）で表わされ
   る１−１換−ゾロビルアミン及びその酸付加塩の製造法
   。 ３一般式 ％式％ （式中、Ｒ３はナフチル基、チェニル基又は低級アルコ
   キシフェニル基、Ｒ８は低級アルキル基金示す） で表わされる化合物に、一般式 （式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ低級アルキル基全示す
   か、Ｒ４とＲ５が一緒になって隣接する窒素原子と共に
   ピペリシフ基又はモルホリノ基金形成する） で表わされるグリニヤ試薬全反応せしめることを特徴と
   する一般式 （式中、ＲＭ　ｓ　Ｒ４、Ｒ５及びＲ６ハ前記と−Ｊじ
   ）で表わされるｔ−を換−ゾロビルアミン及びその酸付
   加塩の製造法。