JPS6017000A - ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 - Google Patents
５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法Info
- Publication number
- JPS6017000A JPS6017000A JP12421483A JP12421483A JPS6017000A JP S6017000 A JPS6017000 A JP S6017000A JP 12421483 A JP12421483 A JP 12421483A JP 12421483 A JP12421483 A JP 12421483A JP S6017000 A JPS6017000 A JP S6017000A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｓ−フルオロウリジン−５′−二リン酸グル
コース（以下、「ｆｌＩＵＤＰＧ」と略すことがある。
コース（以下、「ｆｌＩＵＤＰＧ」と略すことがある。
）の新規合成法に関する。
従来、ｆ’ ＵＤＰＧの合成法としては、Ｓ−フルオロ
ウリジン−ｙｌ Ｅ ｊＪン酸トクルコースーｌ−リン
酸とをウリジン−５′−二リン酸グルコースピロホスホ
リラーゼの存在下反応させる方ｉ／Ｅが知られているが
、該合成法では、一度に少量しか得られず、収率も低い
。また、原料であるＳ−フルオロウリジンータ′−三リ
ン酸の合成が困難であるという欠点がある。
ウリジン−ｙｌ Ｅ ｊＪン酸トクルコースーｌ−リン
酸とをウリジン−５′−二リン酸グルコースピロホスホ
リラーゼの存在下反応させる方ｉ／Ｅが知られているが
、該合成法では、一度に少量しか得られず、収率も低い
。また、原料であるＳ−フルオロウリジンータ′−三リ
ン酸の合成が困難であるという欠点がある。
発明に到達した。
すなわち１本発明の要旨は、Ｓ−フルオロウリジン−５
′−リン酸（以−ド、ｒ ｒ’ｔｒｕｐ Ｊと略すこと
があφ。）とグルコース−／−リン酸とを環状第二級ア
ミンまたは芳香族アミンの存在下反応させることＫより
、ｆＩＩＵＤＰＧを合成する方法に存する。
′−リン酸（以−ド、ｒ ｒ’ｔｒｕｐ Ｊと略すこと
があφ。）とグルコース−／−リン酸とを環状第二級ア
ミンまたは芳香族アミンの存在下反応させることＫより
、ｆＩＩＵＤＰＧを合成する方法に存する。
以下、本発明？更に詳細に説明する。
（ＩＩＩ） （Ｈ）
上記反応式中、Ｒは１モルホリノ基、イミタ゛ゾジル基
等の環状第二級アミン残基またはアニシジル基等の芳香
族アミン残基な示すが、特にモルホリノ基が好ましい。
等の環状第二級アミン残基またはアニシジル基等の芳香
族アミン残基な示すが、特にモルホリノ基が好ましい。
上記反応式で示されろように、本発明方法によれば、一
般式（１１）で示されるＳ−フルオロウリジン−５′−
リン酸アミデート（以下、「ｆ５ＵＭＰ５Ｃデート」と
略すことがある０）の中間体を経てｆ′ＵＤＰＧが合成
される。つまり、ｆ’ＵＭＰ（１）に直接グルコース−
／−リン酸を反応させると、ｆ５ＵＤＰＧ（Ｉ）以外に
ｆ’ Ｕ Ｍ ｐ（１）の二量体も生成するが、ｆ’Ｕ
ＭＰ（ｉ）を環状第二級アミンまたは芳香族アミンと反
応させてまずｆ’ＵＭＰアミデー） （Ｉｔ）とし、次
いでグルコース−ｌ−リン酸を反応させると１選択的に
ｆ５ＵＤＰＧを合成することができる。
般式（１１）で示されるＳ−フルオロウリジン−５′−
リン酸アミデート（以下、「ｆ５ＵＭＰ５Ｃデート」と
略すことがある０）の中間体を経てｆ′ＵＤＰＧが合成
される。つまり、ｆ’ＵＭＰ（１）に直接グルコース−
／−リン酸を反応させると、ｆ５ＵＤＰＧ（Ｉ）以外に
ｆ’ Ｕ Ｍ ｐ（１）の二量体も生成するが、ｆ’Ｕ
ＭＰ（ｉ）を環状第二級アミンまたは芳香族アミンと反
応させてまずｆ’ＵＭＰアミデー） （Ｉｔ）とし、次
いでグルコース−ｌ−リン酸を反応させると１選択的に
ｆ５ＵＤＰＧを合成することができる。
ｆ’ＵＭＰアミデー１−Ｃ１１）は、 ｆ”ＵＭＰ （
１）をｔ−ブタノール等のアルコール中カルボニルジイ
ミダゾール、カルボジイミド類（たとえはジシクロへキ
シルカルボジイミド）等の縮合剤の存在下、環状第二級
アミンまたは芳香族アミンと還流上反応させることによ
り得られる。塊状第二級アミンまたは芳香族アミンは、
通常。
１）をｔ−ブタノール等のアルコール中カルボニルジイ
ミダゾール、カルボジイミド類（たとえはジシクロへキ
シルカルボジイミド）等の縮合剤の存在下、環状第二級
アミンまたは芳香族アミンと還流上反応させることによ
り得られる。塊状第二級アミンまたは芳香族アミンは、
通常。
ｆ’ＵＭＰ （１） １モルに対して７〜５モル使用さ
れ、反応時間は３０分〜１０時間である。
れ、反応時間は３０分〜１０時間である。
こうして得られるｆ’ＵＭＰアミデー） （Ｉｆ）は。
単離することなくそのまま次のグルコース−／−リン酸
との反応に供される。
との反応に供される。
ｆ′５ＵＭＰアミデート（１１）とグルコース−／−リ
ン酸の反応はピリジン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ等の有機溶媒
中で行なわれるか、特にピリジンが好ましい。
ン酸の反応はピリジン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ等の有機溶媒
中で行なわれるか、特にピリジンが好ましい。
ピリジンを使用する場合には、ピリジンに溶 ３−
解ｆるように、グルコース−／−リン酸な第三級アミン
の塩ＶＣ変えるのが好ましい。
の塩ＶＣ変えるのが好ましい。
反応温度は、１Ｏ−５０Ｃがよく、反応時間は、ｌ〜！
日間である。
日間である。
一＆ だ、グルコース−／−リン酸の量は。
ｆ５ＵＭＰ （１） １モルに対し、７〜ｇモルから選
ばれる。
ばれる。
得られた１ｊＪｆ’ＵＤＰＧは、カラムクロマトグラフ
イー等により精製される。
イー等により精製される。
一方、原料であるｆ５ＵＭＰ（ｉ）は、たとえば、次の
反応式に従って合成することができる。
反応式に従って合成することができる。
（ＩＶ） ・（ＩＩＩ）
つ捷り、上記式（１ｖ）で示されるＳ−フルオロウリジ
ン（以下、ｒ ｆ’Ｕ Ｊと略すことかある。）ケオギ
シ塩化リンの存在下、トリメテルホスフ ４− 、ｒ−−トｔたはトリエチルホスフェートでリン酸化す
る。反応は、通常、氷冷ｒで行われ、反応時間を゛よ、
／ −２１１時間である。
ン（以下、ｒ ｆ’Ｕ Ｊと略すことかある。）ケオギ
シ塩化リンの存在下、トリメテルホスフ ４− 、ｒ−−トｔたはトリエチルホスフェートでリン酸化す
る。反応は、通常、氷冷ｒで行われ、反応時間を゛よ、
／ −２１１時間である。
このようにして得られるｒｌｌｔＪｎｐＧ（Ｊ）は、公
知ノ抗癌剤であるフトラフール、Ｓ−フルオロウラシル
等の類縁体であり、制癌剤としての用途が期待される。
知ノ抗癌剤であるフトラフール、Ｓ−フルオロウラシル
等の類縁体であり、制癌剤としての用途が期待される。
以下、参考例および実施例てて、不発明を更に詳細に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の
実施例により何ら限定を受けるものではない。
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の
実施例により何ら限定を受けるものではない。
参考例
〈Ｓ−フルオロウリジン−ｊ′−リン酸（ｆ’ＵＭＰ）
の合成〉 トリエチルホスフェート１０ｍ１とオキシ塩化すンユＳ
ゴの溶液を水冷下で約７５分攪拌したのち、乾燥した粉
末状３−フルオロウリジン２ ＆ 、２．．２ｎｌｆ／
（／ ｍｍｏｌ−）を加え、攪拌下、０Ｃにて８時間
反応させた。反応終了恢、反応液を氷水中にあけ、活性
炭カラムにより脱塩する。
の合成〉 トリエチルホスフェート１０ｍ１とオキシ塩化すンユＳ
ゴの溶液を水冷下で約７５分攪拌したのち、乾燥した粉
末状３−フルオロウリジン２ ＆ 、２．．２ｎｌｆ／
（／ ｍｍｏｌ−）を加え、攪拌下、０Ｃにて８時間
反応させた。反応終了恢、反応液を氷水中にあけ、活性
炭カラムにより脱塩する。
得られた粗生成物’１７ ＤＯＷ６Ｘ ／ Ｘ ｔ （
ギ酸塩型、ダウケミカル社製）のカラムクロマトグラフ
ィにかけ、Ｏ−＋ａＳＭギＩＶ１アンモニウムの直線濃
度勾配で溶出する。Ｓ−フルオロウリジン−５′ＩＪン
酸の分画を集め、活性炭カラムで脱塩後、ＤＯＷＩＩＸ
！； ０ （Ｈ”ｊＪ 、ダウケミカル社製）のカラ
ムクロマトグラフィーな通して遊離酸とし、減圧乾固す
ると、コ００ ｎｔ９の５−フルオロウリジン−５′−
リン酸がイｑられた。
ギ酸塩型、ダウケミカル社製）のカラムクロマトグラフ
ィにかけ、Ｏ−＋ａＳＭギＩＶ１アンモニウムの直線濃
度勾配で溶出する。Ｓ−フルオロウリジン−５′ＩＪン
酸の分画を集め、活性炭カラムで脱塩後、ＤＯＷＩＩＸ
！； ０ （Ｈ”ｊＪ 、ダウケミカル社製）のカラ
ムクロマトグラフィーな通して遊離酸とし、減圧乾固す
ると、コ００ ｎｔ９の５−フルオロウリジン−５′−
リン酸がイｑられた。
実施例
！−フルオロー５′−リン酸３１Ｉココ〜（／ｍｍｏｌ
ｅ ）を！ｒＯ％Ｌ−ブタノール水溶液２０ ｍｅおよ
びモルボリン０． Ｊ ４’ ｔｎｌ （４１ｍｍｏｌ
ｅ ）に溶解し、還流しながら、シンクロへギシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）ｌｌｒ、２４’ｌｌｌ１９（４ｔ
ｍｍｏｌｅ ）のｔ−ブタノール浴液／ｋｍｌ’に１時
間にわたって滴下した。更に一時曲、還流を続けた。ｐ
Ｈ７，３の原紙電気泳動（０，０！ｒＭ ＴｇＡＩｌ
）で、原料であるＳ−フルオロウリジン−５′−リン酸
の約−分の７だけ移ｉ！ＩＩするＳ−フルオロウリジン
−５′−リン酸モルホリゾートのスポットのみを与える
ようになったところで反応を終了した。
ｅ ）を！ｒＯ％Ｌ−ブタノール水溶液２０ ｍｅおよ
びモルボリン０． Ｊ ４’ ｔｎｌ （４１ｍｍｏｌ
ｅ ）に溶解し、還流しながら、シンクロへギシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）ｌｌｒ、２４’ｌｌｌ１９（４ｔ
ｍｍｏｌｅ ）のｔ−ブタノール浴液／ｋｍｌ’に１時
間にわたって滴下した。更に一時曲、還流を続けた。ｐ
Ｈ７，３の原紙電気泳動（０，０！ｒＭ ＴｇＡＩｌ
）で、原料であるＳ−フルオロウリジン−５′−リン酸
の約−分の７だけ移ｉ！ＩＩするＳ−フルオロウリジン
−５′−リン酸モルホリゾートのスポットのみを与える
ようになったところで反応を終了した。
反応終了後、冷却、濾過、洗浄し、ｔ−ブタノールを減
圧留去する。加水分解によりＤＣＣを除去後、濾過、＠
縮乾固し、ピリジン共沸、乾燥すると、ターフルオロウ
リジン−３′−リン酸モルホリゾートが得られた。
圧留去する。加水分解によりＤＣＣを除去後、濾過、＠
縮乾固し、ピリジン共沸、乾燥すると、ターフルオロウ
リジン−３′−リン酸モルホリゾートが得られた。
一方、グルコース−７−リン酸ｌ１ｍｍｏｌｅをＤｏｗ
ｅｘ ！ｒ Ｏ（ピリジン型、ダウケミカル社製）のカ
ラムクロマトグラフィーに通し、溶出液をＳＯ係ビピリ
ジン水溶液洗浄、濃縮後、 ト＋Ｊ−ｎ−プテルアミン
ダｍｍｏｌｅを加え、ピリジン共沸な行った。得られた
グルコース−／−リン酸のトリーｎ−ブチルアンモニウ
ム塩をピリジンに溶解し、先に得られた５−フルオロウ
リジン−５′−リン酸モルホリゾートを加え、一度ピリ
ジンを減圧留去後、ピリジン！艷に溶解し、３０Ｃで約
３日間反応させた。反応終了の確認は、ｐＨ２５のｐ紙
電気泳動（０，０３Ｍ Ｔ Ｅ Ａ Ｂ 、 Ｒｍθ”
ＵＭＰ）−ｏ、 ｇ ｇ ）により行った。
ｅｘ ！ｒ Ｏ（ピリジン型、ダウケミカル社製）のカ
ラムクロマトグラフィーに通し、溶出液をＳＯ係ビピリ
ジン水溶液洗浄、濃縮後、 ト＋Ｊ−ｎ−プテルアミン
ダｍｍｏｌｅを加え、ピリジン共沸な行った。得られた
グルコース−／−リン酸のトリーｎ−ブチルアンモニウ
ム塩をピリジンに溶解し、先に得られた５−フルオロウ
リジン−５′−リン酸モルホリゾートを加え、一度ピリ
ジンを減圧留去後、ピリジン！艷に溶解し、３０Ｃで約
３日間反応させた。反応終了の確認は、ｐＨ２５のｐ紙
電気泳動（０，０３Ｍ Ｔ Ｅ Ａ Ｂ 、 Ｒｍθ”
ＵＭＰ）−ｏ、 ｇ ｇ ）により行った。
＝ ７ ＝
反応終了イ＆、ピリジンな減圧留去後、水を加え、塩酸
酸性とした後、活性炭カラムを通し、水酸化アンモニウ
ム・エタノールで溶出する。
酸性とした後、活性炭カラムを通し、水酸化アンモニウ
ム・エタノールで溶出する。
得られた粗生成物５ＤＥ、ｇ２（炭酸水素塩型）のカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、０→ａｌＳＭ ＴＥＡＢ
の直？ｆＭ濃度勾配で溶出する。Ｓ−フルオロウリジン
−５１−二リン酸グルコースの分ｉＩ！ＩＩヲ集め、減
圧濃縮する。残渣をトリエチルアミン臭がなくなる１で
メタノールで共沸し、メタノールに溶解する。得られた
メタノール溶液をヨウ化ナトリウムのアセトン溶液中に
滴下し、遠心分離後、沈殿物をアセトンでｔ回洗浄し、
乾燥すると、Ｓ−フルオロウリジン−５′−二リン酸グ
ルコースの結晶が、３Ａ’１ｍ９得られた（収率ｓｇ％
）。得られたＳ−フルオロウリジン−５′−二リン酸グ
ルコースの物性値は以下の通りであった。
ムクロマトグラフィーにかけ、０→ａｌＳＭ ＴＥＡＢ
の直？ｆＭ濃度勾配で溶出する。Ｓ−フルオロウリジン
−５１−二リン酸グルコースの分ｉＩ！ＩＩヲ集め、減
圧濃縮する。残渣をトリエチルアミン臭がなくなる１で
メタノールで共沸し、メタノールに溶解する。得られた
メタノール溶液をヨウ化ナトリウムのアセトン溶液中に
滴下し、遠心分離後、沈殿物をアセトンでｔ回洗浄し、
乾燥すると、Ｓ−フルオロウリジン−５′−二リン酸グ
ルコースの結晶が、３Ａ’１ｍ９得られた（収率ｓｇ％
）。得られたＳ−フルオロウリジン−５′−二リン酸グ
ルコースの物性値は以下の通りであった。
濾紙電気泳動ｕ＋４’ｎＭｐ−ｔ’ｕ）：ｌダＩＩ（０
０２Ｍモルホリニウムアセテート、ｐＨ，？Ｊ）、・０
１ｇ（０，０！；Ｍ ＴＫＡＢ、ｐＨ’２５）−日 − 原紙クロマトグラフイー Ｒｆ： Ｉ：ｎ−プロパツール：濃アンモニア水：水＝３！；
： １０ ： ３．！ｒ （Ｖ／Ｖ）ＩＩ：ｎ−ブタノ
ール：酢酸：水− ３： 、２ ： ３ （Ｖ／Ｖ） ＵＶスペクトル λｍａｘ （ｎｍ） ：コｘｇ（ａ２
ｏ） 、 ２６ｑ（ｌＮＨＣｔ） 。
０２Ｍモルホリニウムアセテート、ｐＨ，？Ｊ）、・０
１ｇ（０，０！；Ｍ ＴＫＡＢ、ｐＨ’２５）−日 − 原紙クロマトグラフイー Ｒｆ： Ｉ：ｎ−プロパツール：濃アンモニア水：水＝３！；
： １０ ： ３．！ｒ （Ｖ／Ｖ）ＩＩ：ｎ−ブタノ
ール：酢酸：水− ３： 、２ ： ３ （Ｖ／Ｖ） ＵＶスペクトル λｍａｘ （ｎｍ） ：コｘｇ（ａ２
ｏ） 、 ２６ｑ（ｌＮＨＣｔ） 。
ユ６９（０／Ｎ Ｎａ０Ｈ）
ほか１名
Claims (1)
- ＋１） ！；−フルオロウリジンー５′−リン酸とグル
コース−／−リン酸とを環状第二級アミンまたは芳香族
アミンの存在下反応させることを特徴とする５−フルオ
ロウリジン−ｊ′−二リン酸グルコースの新規合成法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12421483A JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12421483A JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6017000A true JPS6017000A (ja) | 1985-01-28 |
| JPH0463079B2 JPH0463079B2 (ja) | 1992-10-08 |
Family
ID=14879814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12421483A Granted JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6017000A (ja) |
-
1983
- 1983-07-08 JP JP12421483A patent/JPS6017000A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0463079B2 (ja) | 1992-10-08 |
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