JPH0463079B2 - - Google Patents
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- JPH0463079B2 JPH0463079B2 JP12421483A JP12421483A JPH0463079B2 JP H0463079 B2 JPH0463079 B2 JP H0463079B2 JP 12421483 A JP12421483 A JP 12421483A JP 12421483 A JP12421483 A JP 12421483A JP H0463079 B2 JPH0463079 B2 JP H0463079B2
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、５−フルオロウリジン−5′−二リン
酸グルコース（以下、「f5UDPG〕と略すことが
ある。）の新規合成法に関する。 従来、f5UDPGの合成法としては、５−フルオ
ロウリジン−5′−三リン酸とグルコース−１−リ
ン酸とをウリジン−5′−二リン酸グルコースピロ
ホスホリラーゼの存在下反応させる方法が知られ
ているが、該合成法では、一度に少量しか得られ
ず、収率も低い。また、原料である５−フルオロ
ウリジン−5′−三リン酸の合成が困難であるとい
う欠点がある。 そこで、本発明者らは、収率良く、大規模にf5
UDPGを合成すべく鋭意検討した結果、本発明
に到達した。 すなわち、本発明の要旨は、５−フルオロウリ
ジン−5′−リン酸（以下、「f5UMP」と略すこと
がある。）とグルコース−１−リン酸とを環状第
二級アミンまたは芳香族アミンの存在下反応させ
ることにより、f5UDPGを合成する方法に存す
る。 以下、本発明を更に詳細に説明する。 上記反応式中、Ｒは、モルホリル基、イミダゾ
リル基等の環状第二級アミン残基またはアニシジ
ル基等の芳香族アミン残基を示すが、特にモルホ
リノ基が好ましい。 上記反応式で示されるように、本発明方法によ
れば、一般式（）で示される５−フルオロウリ
ジン−5′−リン酸アミデート（以下、「f5UMPア
ミデート」と略すことがある。）の中間体を経て
f5UDPGが合成される。つまり、f5UMP（）に
直接グルコース−１−リン酸を反応させると、f5
UDPG（）以外にf5UMP（）の二量体も生成
するが、f5UMP（）を環状第二級アミンまたは
芳香族アミンと反応させてまずf5UMPアミデー
ト（）とし、次いでグルコース−１−リン酸を
反応させると、選択的にf5UDPGを合成すること
ができる。 f5UMPアミデート（）は、f5UMP（）を
ｔ−ブタノール等のアルコール中カルボニルジイ
ミダゾール、カルボジイミド類（たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤の存在
下、環状第二級アミンまたは芳香族アミンと還流
下反応させることにより得られる。環状第二級ア
ミンまたは芳香族アミンは、通常、f5UMP（）
１モルに対して１〜８モル使用され、反応時間は
30分〜10時間である。 こうして得られるf5UMPアミデート（）は、
単離することなくそのまま次のグルコース−１−
リン酸との反応に供される。 f5UMPアミデート（）とグルコース−１−
リン酸の反応はピリジン、DMSO，DMF等の有
機溶剤中で行なわれるが、特にピリジンが好まし
い。 ピリジンを使用する場合には、ピリジンに溶解
するように、グルコース−１−リン酸を第三級ア
ミンの塩に変えるのが好ましい。 反応温度は、10〜50℃がよく、反応時間は、１
〜５日間である。 また、グルコース−１−リン酸の量は、f5
UMP（）１モルに対し、１〜８モルから選ばれ
る。 得られた粗f5UDPGは、カラムクロマトグラフ
イー等により精製される。 一方、原料であるf5UMP（）は、たとえば、
次の反応式に従つて合成することができる。 つまり、上記式（）で示される５−フルオロ
ウリジン（以下、「f5Ｕ」と略すことがある。）を
オキシ塩化リンの存在下、トリメチルホスフエー
トまたはトリエチルホスフエートでリン酸化す
る。反応は、通常、氷冷下で行われ、反応時間
は、１〜24時間である。 このようにして得られるf5UDPG（）は、公
知の抗癌剤であるフトラフール、５−フルオロウ
ラシル等の類縁体であり、制癌剤としての用途が
期待される。 以下、参考例および実施例にて、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えな
い限り、以下の実施例により何ら限定を受けるも
のではない。 参考例 〈５−フルオロウリジン−5′−リン酸（f5
UMP）の合成〉 トリエチルホスフエート10mlとオキシ塩化リン
25mlの溶液を氷冷下で約15分攪拌したのち、乾燥
した粉末状５−フルオロウリジン2622mg
（1mmole）を加え、攪拌下、０℃にて８時間反
応させた。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、
活性炭カラムにより脱塩する。得られた粗生成物
をDowex1×８（ギ酸塩型、ダウケミカル社製）
のカラムクロマトグラフイにかけ、０→0.5Mギ
酸アンモニウムの直線濃度勾配で溶出する。５−
フルオロウリジン−5′−リン酸の分画を集め、活
性炭カラムで脱塩後、Dowex50（H+型、ダウケ
ミカル社製）のカラムクロマトグラフイーを通し
て遊離酸とし、減圧乾固すると、200mgの５−フ
ルオロウリジン−5′−リン酸が得られた。 実施例 ５−フルオロ−5′−リン酸3422mg（1mmole）
を50％ｔ−ブタノール水溶液20mlおよびモルホリ
ン0.34ml（4mmole）に溶解し、還流しながら、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）824mg
（4mmole）のｔ−ブタノール溶液15mlを１時間
にわたつて滴下した。更に２時間、還流を続け
た。PH7.5の紙電気泳動（0.05M TEAB）で、
原料である５−フルオロウリジン−5′−リン酸の
約２分の１だけ移動する５−フルオロウリジン−
5′−リン酸モルホリデートのスポツトのみを与え
るようになつたところで反応を終了した。 反応終了後、冷却、過、洗浄し、ｔ−ブタノ
ールを減圧留去する。加水分解によりDCCを除
去後、過、濃縮乾固し、ピリジン共沸、乾燥す
ると、５−フルオロウリジン−5′−リン酸モルホ
リデートが得られた。 一方、グルコース−１−リン酸4mmoleを
Dowex50（ピリジン型、ダウケミカル社製）のカ
ラムクロマトグラフイーに通し、溶出液を50％ピ
リジン水溶液で洗浄、濃縮後、トリ−ｎ−ブチル
アミン4mmoleを加え、ピリジン共沸を行つた。
得られたグルコース−１−リン酸のトリ−ｎ−ブ
チルアンモニウム塩をピリジンに溶解し、先に得
られた５−フルオロウリジン−5′−リン酸モルホ
リデートを加え、一度ピリジンを減圧留去後、ピ
リジン５mlに溶解し、30℃で約３日間反応させ
た。反応終了の確認は、PH7.5の紙電気泳動
（0.05M TEAB，Rm（f5UMP）＝0.88）により行
つた。 反応終了後、ピリジンを減圧留去後、水を加
え、塩酸酸性とした後、活性炭カラムを通し、水
酸化アンモニウム・エタノールで溶出する。得ら
れた粗生成物をDE52（炭酸水素塩型）のカラムク
ロマトグラフイーにかけ、０→0.15M TEABの
直線濃度勾配で溶出する。５−フルオロウリジン
−5′−二リン酸グルコースの分画を集め、減圧濃
縮する。残渣をトリエチルアミン臭がなくなるま
でメタノールで共沸し、メタノールに溶解する。
得られたメタノール溶液をヨウ化ナトリウムのア
セトン溶液中に滴下し、遠心分離後、沈殿物をア
セトンで４回洗浄し、乾燥すると、５−フルオロ
ウリジン−5′−二リン酸グルコースの結晶が364
mg得られた（収率58％）。得られた５−フルオロ
ウリジン−5′−二リン酸グルコースの物性値は以
下の通りであつた。 紙電気泳動Rm（f5UMP−f5Ｕ）： 1.44（0.02Mモルホリニウムアセテート、PH
3.5）、 0.85（0.05M TEAB、PH7.5） 紙クロマトグラフイー Rf：
酸グルコース（以下、「f5UDPG〕と略すことが
ある。）の新規合成法に関する。 従来、f5UDPGの合成法としては、５−フルオ
ロウリジン−5′−三リン酸とグルコース−１−リ
ン酸とをウリジン−5′−二リン酸グルコースピロ
ホスホリラーゼの存在下反応させる方法が知られ
ているが、該合成法では、一度に少量しか得られ
ず、収率も低い。また、原料である５−フルオロ
ウリジン−5′−三リン酸の合成が困難であるとい
う欠点がある。 そこで、本発明者らは、収率良く、大規模にf5
UDPGを合成すべく鋭意検討した結果、本発明
に到達した。 すなわち、本発明の要旨は、５−フルオロウリ
ジン−5′−リン酸（以下、「f5UMP」と略すこと
がある。）とグルコース−１−リン酸とを環状第
二級アミンまたは芳香族アミンの存在下反応させ
ることにより、f5UDPGを合成する方法に存す
る。 以下、本発明を更に詳細に説明する。 上記反応式中、Ｒは、モルホリル基、イミダゾ
リル基等の環状第二級アミン残基またはアニシジ
ル基等の芳香族アミン残基を示すが、特にモルホ
リノ基が好ましい。 上記反応式で示されるように、本発明方法によ
れば、一般式（）で示される５−フルオロウリ
ジン−5′−リン酸アミデート（以下、「f5UMPア
ミデート」と略すことがある。）の中間体を経て
f5UDPGが合成される。つまり、f5UMP（）に
直接グルコース−１−リン酸を反応させると、f5
UDPG（）以外にf5UMP（）の二量体も生成
するが、f5UMP（）を環状第二級アミンまたは
芳香族アミンと反応させてまずf5UMPアミデー
ト（）とし、次いでグルコース−１−リン酸を
反応させると、選択的にf5UDPGを合成すること
ができる。 f5UMPアミデート（）は、f5UMP（）を
ｔ−ブタノール等のアルコール中カルボニルジイ
ミダゾール、カルボジイミド類（たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤の存在
下、環状第二級アミンまたは芳香族アミンと還流
下反応させることにより得られる。環状第二級ア
ミンまたは芳香族アミンは、通常、f5UMP（）
１モルに対して１〜８モル使用され、反応時間は
30分〜10時間である。 こうして得られるf5UMPアミデート（）は、
単離することなくそのまま次のグルコース−１−
リン酸との反応に供される。 f5UMPアミデート（）とグルコース−１−
リン酸の反応はピリジン、DMSO，DMF等の有
機溶剤中で行なわれるが、特にピリジンが好まし
い。 ピリジンを使用する場合には、ピリジンに溶解
するように、グルコース−１−リン酸を第三級ア
ミンの塩に変えるのが好ましい。 反応温度は、10〜50℃がよく、反応時間は、１
〜５日間である。 また、グルコース−１−リン酸の量は、f5
UMP（）１モルに対し、１〜８モルから選ばれ
る。 得られた粗f5UDPGは、カラムクロマトグラフ
イー等により精製される。 一方、原料であるf5UMP（）は、たとえば、
次の反応式に従つて合成することができる。 つまり、上記式（）で示される５−フルオロ
ウリジン（以下、「f5Ｕ」と略すことがある。）を
オキシ塩化リンの存在下、トリメチルホスフエー
トまたはトリエチルホスフエートでリン酸化す
る。反応は、通常、氷冷下で行われ、反応時間
は、１〜24時間である。 このようにして得られるf5UDPG（）は、公
知の抗癌剤であるフトラフール、５−フルオロウ
ラシル等の類縁体であり、制癌剤としての用途が
期待される。 以下、参考例および実施例にて、本発明を更に
詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えな
い限り、以下の実施例により何ら限定を受けるも
のではない。 参考例 〈５−フルオロウリジン−5′−リン酸（f5
UMP）の合成〉 トリエチルホスフエート10mlとオキシ塩化リン
25mlの溶液を氷冷下で約15分攪拌したのち、乾燥
した粉末状５−フルオロウリジン2622mg
（1mmole）を加え、攪拌下、０℃にて８時間反
応させた。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、
活性炭カラムにより脱塩する。得られた粗生成物
をDowex1×８（ギ酸塩型、ダウケミカル社製）
のカラムクロマトグラフイにかけ、０→0.5Mギ
酸アンモニウムの直線濃度勾配で溶出する。５−
フルオロウリジン−5′−リン酸の分画を集め、活
性炭カラムで脱塩後、Dowex50（H+型、ダウケ
ミカル社製）のカラムクロマトグラフイーを通し
て遊離酸とし、減圧乾固すると、200mgの５−フ
ルオロウリジン−5′−リン酸が得られた。 実施例 ５−フルオロ−5′−リン酸3422mg（1mmole）
を50％ｔ−ブタノール水溶液20mlおよびモルホリ
ン0.34ml（4mmole）に溶解し、還流しながら、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）824mg
（4mmole）のｔ−ブタノール溶液15mlを１時間
にわたつて滴下した。更に２時間、還流を続け
た。PH7.5の紙電気泳動（0.05M TEAB）で、
原料である５−フルオロウリジン−5′−リン酸の
約２分の１だけ移動する５−フルオロウリジン−
5′−リン酸モルホリデートのスポツトのみを与え
るようになつたところで反応を終了した。 反応終了後、冷却、過、洗浄し、ｔ−ブタノ
ールを減圧留去する。加水分解によりDCCを除
去後、過、濃縮乾固し、ピリジン共沸、乾燥す
ると、５−フルオロウリジン−5′−リン酸モルホ
リデートが得られた。 一方、グルコース−１−リン酸4mmoleを
Dowex50（ピリジン型、ダウケミカル社製）のカ
ラムクロマトグラフイーに通し、溶出液を50％ピ
リジン水溶液で洗浄、濃縮後、トリ−ｎ−ブチル
アミン4mmoleを加え、ピリジン共沸を行つた。
得られたグルコース−１−リン酸のトリ−ｎ−ブ
チルアンモニウム塩をピリジンに溶解し、先に得
られた５−フルオロウリジン−5′−リン酸モルホ
リデートを加え、一度ピリジンを減圧留去後、ピ
リジン５mlに溶解し、30℃で約３日間反応させ
た。反応終了の確認は、PH7.5の紙電気泳動
（0.05M TEAB，Rm（f5UMP）＝0.88）により行
つた。 反応終了後、ピリジンを減圧留去後、水を加
え、塩酸酸性とした後、活性炭カラムを通し、水
酸化アンモニウム・エタノールで溶出する。得ら
れた粗生成物をDE52（炭酸水素塩型）のカラムク
ロマトグラフイーにかけ、０→0.15M TEABの
直線濃度勾配で溶出する。５−フルオロウリジン
−5′−二リン酸グルコースの分画を集め、減圧濃
縮する。残渣をトリエチルアミン臭がなくなるま
でメタノールで共沸し、メタノールに溶解する。
得られたメタノール溶液をヨウ化ナトリウムのア
セトン溶液中に滴下し、遠心分離後、沈殿物をア
セトンで４回洗浄し、乾燥すると、５−フルオロ
ウリジン−5′−二リン酸グルコースの結晶が364
mg得られた（収率58％）。得られた５−フルオロ
ウリジン−5′−二リン酸グルコースの物性値は以
下の通りであつた。 紙電気泳動Rm（f5UMP−f5Ｕ）： 1.44（0.02Mモルホリニウムアセテート、PH
3.5）、 0.85（0.05M TEAB、PH7.5） 紙クロマトグラフイー Rf：
【表】
【表】
Claims (1)
- １ ５−フルオロウリジン−5′−リン酸とグルコ
ース−１−リン酸とを環状第二級アミンまたは芳
香族アミンの存在下反応させることを特徴とする
５−フルオロウリジン−5′−二リン酸グルコース
の新規合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12421483A JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12421483A JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6017000A JPS6017000A (ja) | 1985-01-28 |
| JPH0463079B2 true JPH0463079B2 (ja) | 1992-10-08 |
Family
ID=14879814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12421483A Granted JPS6017000A (ja) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | ５−フルオロウリジン−５′−二リン酸グルコ−スの新規合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6017000A (ja) |
-
1983
- 1983-07-08 JP JP12421483A patent/JPS6017000A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6017000A (ja) | 1985-01-28 |
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