JP7075680B2 - オリゴヌクレオチド合成用セグメントおよびその製造方法、ならびにそれを用いたオリゴヌクレオチドの合成方法 - Google Patents
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Description
本発明の第1の態様は、下記式(I):
(a)下記式(II):
によって表されるヌクレオシドを、R2P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物、および、下記式(III):
の構造を有するヌクレオシドと反応させ、下記式(IV):
の構造を有する化合物を調製する工程と、
(b)前記式(IV)の構造を有する化合物を、R3P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物、および、上記式(III)の構造を有するヌクレオシド、または、下記式(V):
の構造を有する化合物、または、下記式(VI):
の構造を有する化合物と反応させ、下記式(VII):
の構造を有する化合物を調製する工程と、
(c)必要に応じて、前記工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程と、
(d)得られた中間体を、R4P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物と反応させ、前記式(I)の構造を有するセグメントを調製する工程と、を含む。
本実施形態におけるオリゴヌクレオチド合成用セグメントは、下記式(I):
前記式(I)中、Bは、独立して、保護または未保護ヌクレオシド塩基であり;R1は、保護基であり;R2、R3、R4は、独立して、OCH2CH2CN、SCH2CH2CN、OCH2CH=CH2、OCH3であり;R5は、置換または未置換の脂肪族基、置換または未置換の芳香族基であり;Xは、独立して、非共有電子対、=O、または=Sであり;Yは、独立して、H、NHR6、ハロゲン、CN、CF3またはアシル系保護基、エーテル系保護基、シリル系保護基で保護された水酸基であり;R6は、H、脂肪族基、芳香族基であり;Zは、独立して、H、アルキル、O-アルキル、N-アルキル、ハロゲンであるか、または、前記Yとの間でZ-Y結合を形成し;(m+n)の値は、2以上23以下の整数である。
MS:1108.4(MNa+)
MS:1448.5(MNa+)
MS:1791.6(MNa+)
MS:1197.4(MNa+)
MS:723.2(MNa+)
MS:1974.6(MNa+)
(dT18の固相合成)
NTS社のM-2-MXオリゴヌクレオチド固相合成装置において、実施例1で得られた合成セグメント(4量体ホスホロアミダイト)3を用い、ChemGene社のユニバーサルリンカーCPG1000Å(1.0μmol)を出発物質として下記のプロトコールでオリゴヌクレオチド(dT18量体)を合成した。
合成サイクル:
(縮合)0.1M4量体ホスホロアミダイト3/アセトニトリル溶液(14.4μL)
0.25M5-ベンジルチオテトラゾール/アセトニトリル溶液(24.8μL)
反応時間:2分
(キャッピング)10%無水酢酸/THF溶液(320μL)
0.2MN-メチルイミダゾール/アセトニトリル溶液
反応時間:1分
(酸化)0.05Mヨウ素/水/ピリジン溶液(320μL)
(脱トリチル化)10%ジクロロ酢酸/トルエン溶液(765μL)
反応時間:2分
(切り出し・脱保護)濃アンモニア水
反応時間:60分、室温
Claims (10)
- 下記式(I):
(式中、
Bは、独立して、保護基によって保護された、または未保護ヌクレオシド塩基であり;
R1は、保護基であり;
R2、R3、R4は、独立して、OCH2CH2CN、SCH2CH2CN、OCH2CH=CH2、OCH3であり;
R5は、置換または未置換の脂肪族基、置換または未置換の芳香族基であり;
Xは、独立して、非共有電子対、=O、または=Sであって、少なくとも1つが非共有電子対であり;
Yは、独立して、H、NHR6、ハロゲン、CN、CF3、またはアシル系保護基、エーテル系保護基、シリル系保護基で保護された水酸基であり;
R6は、H、脂肪族基、芳香族基であり;
Zは、独立して、H、アルキル、O-アルキル、N-アルキル、ハロゲンであるか、または、前記Yとの間でZ-Y結合を形成し;
(m+n)の値は、2以上23以下の整数である)
で表されるオリゴヌクレオチド合成用セグメント。 - 前記式(I)において、前記Bが保護基によって保護されたヌクレオシド塩基であるとき、該保護基がアシル系保護基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド合成用セグメント。
- 前記式(I)において、
前記R1が、酸性条件下で除去可能な保護基またはトリアルキルシリル基であり、
前記YがHまたはt-ブチルジメチルシリル基で保護された水酸基であり、
前記ZがHであり、
前記R5がイソプロピル基である、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド合成用セグメント。 - 下記式(I):
(式中、
Bは、独立して、保護基で保護された、または未保護ヌクレオシド塩基であり;
R1は、保護基であり;
R2、R3、R4は、独立して、OCH2CH2CN、SCH2CH2CN、OCH2CH=CH2、OCH3であり;
R5は、置換または未置換の脂肪族基、置換または未置換の芳香族基であり;
Xは、独立して、非共有電子対、=O、または=Sであって、少なくとも1つが非共有電子対であり;
Yは、独立して、H、NHR6、ハロゲン、CN、CF3、またはアシル系保護基、エーテル系保護基、シリル系保護基で保護された水酸基であり;
R6は、H、脂肪族基、芳香族基であり;
Zは、独立して、H、アルキル、O-アルキル、N-アルキル、ハロゲンであるか、または、前記Yとの間でZ-Y結合を形成し;
(m+n)の値は、2以上23以下の整数である)
で表されるオリゴヌクレオチド合成用セグメントの製造方法であって、
(a)下記式(II):
によって表されるヌクレオシドを、R2P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物、および、下記式(III):
の構造を有するヌクレオシドと反応させ、下記式(IV):
の構造を有する化合物を調製する工程と、
(b)前記式(IV)の構造を有する化合物を、R3P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物、および、上記式(III)の構造を有するヌクレオシド、または、下記式(V):
の構造を有する化合物、または、下記式(VI):
の構造を有する化合物と反応させ、下記式(VII):
の構造を有する化合物を調製する工程と、
(c)必要に応じて、前記工程(b)を少なくとも1回繰り返す工程と、
(d)得られた中間体を、R4P{N(R5)2}2の構造を有する三価リン化合物と反応させ、前記式(I)の構造を有するセグメントを調製する工程と、を含む製造方法。 - 前記式(I)において、前記Bが保護基で保護されたヌクレオシドであるとき、該保護基がアシル系保護基である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記式(I)において、
前記R1が、酸性条件下で除去可能な保護基であり、
前記YがHまたはt-ブチルジメチルシリル基で保護された水酸基であり、
前記ZがHであり、
前記R5がイソプロピル基である、請求項4に記載の製造方法。 - 必要に応じて、前記工程(a)で得られた式(IV)で表わされる化合物、または前記工程(b)で得られた式(VII)で表わされる化合物に対して、酸化剤または硫化剤を反応させる工程を含む、請求項4に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるオリゴヌクレオチド合成用セグメントを用いたオリゴヌクレオチドの合成方法であって、
(a)前記式(I)で表されるオリゴヌクレオチド合成用セグメントのアミダイト部分と、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの水酸基との縮合工程と、
(b)前記縮合工程で得られた亜リン酸結合部分の酸化または硫化工程と、
(c)前記縮合工程でヌクレオシドまたはヌクレオチドと縮合された前記オリゴヌクレオチド合成用セグメントの末端保護基の脱保護工程と、
を含む合成方法。 - 溶液中で前記各工程を行う、請求項8に記載の合成方法。
- 固相担体上で前記各工程を行う、請求項8に記載の合成方法。
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