JPS5989620A - 水和脂質カメラ相分散液の均質化方法及びその方法により製造される分散液 - Google Patents

水和脂質カメラ相分散液の均質化方法及びその方法により製造される分散液

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JPS5989620A
JPS5989620A JP58193331A JP19333183A JPS5989620A JP S5989620 A JPS5989620 A JP S5989620A JP 58193331 A JP58193331 A JP 58193331A JP 19333183 A JP19333183 A JP 19333183A JP S5989620 A JPS5989620 A JP S5989620A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は例えばリポゾームのような脂質層板和水和物の
均一な分散液の調製法、より詳細には圧力下で当該分散
液を均質化させる方法に関する。
リポゾームの様な脂質薄膜相の相対的に均一な分散液を
得るために水和した脂質薄膜相の分散剤を均一にさせる
ための幾つかの方法、例えば透析、超音波処理、機械的
方法がすでに知られている。
しかしながら、これらの方法は各作業においてごく少量
の分散液しか処理できず、そのためリポゾームの分散液
を工業的スケールで製造することに利用することは難し
い。
本発明は工業的観点に適合する容量の水和した脂質層板
相の均一化を可能とするような水和した脂質層板相の分
散液を均一化する新方法を提供することで上記全欠点を
除去する目的を有している。
さらには、良質の均一化が乳化剤を添加することなくで
きるばかりでなく、さらには均一な分散液は例えば滅菌
ｒ過が可能なので防腐剤の使用も回避できる。本発明は
、全く意外にも前記分散液の水相中に存在する可能性の
ある物質を前記脂質相中で高率でカプセル化することが
可能である。
本発明の目的は、１または数種の両親媒性脂質（例えば
、レシチン）、および、所望により１または数種の疎水
性成分を含有する脂質相または脂質層板相を液中に分散
させ、次いで、オリフィスの壁と該オリフィス部分に、
前記分散液の流れに対して調整可能に配設された閉塞要
素の端部との間に設けられた狭小な幅の通路に前記分散
液を加圧しながら供給することによって前記分散液を均
質化させることからなり、約１０，０ＯＯＡＰαから約
７０．０００　ｋＰａの範囲の供給圧力で前記分散液を
供給することを特徴とする、水利脂質層板液相の均質懸
濁液（例えば、リポゾームの懸濁液）の製造方法を提供
することである。
前記方法の別の特徴をあげれば、前記通路を通して分散
液の連続通過が実行される。好都合には、分散液が前記
通路へ供給されるような圧力は、約ｉｏ、ｏｏｏｋｐα
および４　Ｄ、　０００　ｋＰａの間、さらに好ましく
は約３０．０００　’ｋＰαの圧力である。
好都合には、分散液が前記通路へ再循環される場合、本
分散液は、通路へ給供される前紡に冷却される。
さらに、本発明の好ましい実施態様のひとつによれば、
前記分散液は約５０係から９９９％の液体および５０％
から０．１％の例えばレシチンまたは類似物のよりな−
ないし数種の両親媒性脂質類を含む前記脂質相からなる
か、または、２０から９９９％の液体および８０から０
．１％の前記水利脂質層板相からなる。
前記液体は好ましくは塩化ナトリウムまたはｄ−グルコ
ースの生理的水溶液であり、さらに適切には本液体は、
脂質相中に活性生成物の溶液がカプセル化されている。
本発明の方法の別の特徴によれば、均一化する分散液は
不活性ガスの圧力下に供給される。
本発明はまた上記方法で調製した脂質層板相水和物の分
散液の性質も論題としておりその粒子サイズは３３０−
１５０ｎ、平均値約１００　ｙＬｍかもなっている。ま
たこれらサイズは電子顕微鏡で、また平均値はナノーサ
イガーと呼ばれる装置で判定される。
好都合には、本分散液は好ましくは室温においてｆ４過
滅菌法で滅菌される。したかって、本発明の方法で得た
均一な分散液には、医薬または化粧品への使用目的をも
った製品ではしばしば不都合な防腐剤類を添加する必要
がない。
本発明は実施例および添付した図面を参照することによ
り一層よく理解されるだろうしまた他の特徴、詳細およ
び利点もより明確になる。
第１図は、本発明の均一化法の原理を図解する図であり
； 第２図は、本発明の製造法によって均一な分散液を製造
する装置を図解するブロック図であり；第５図は、均一
化処理の量分散液中に含まれる粒子サイズの変化を図解
するグラフであり；第４図のグラフ中曲綜Ｃは分散液の
供給圧による処理前後の粒子サイズの変化、−力曲線ｄ
は均一化処理圧力による水和した脂質層板相中活性産物
のカプセル化率の変化を示す。
第１図および第２図によると、例えばリボゾームの分散
液のように液体中で脂質層仮相水和物の均一分散液を製
造する本発明の製造法は第１図のＡで通常水された大粒
子を得るために脂質相あるいは液体中−ないし数種の例
えばレシチンのような両親媒性脂質を含む脂質層仮相を
最初に分散させることからなる。
本液体は好ましくは塩化ナトリウムの生理的水溶液であ
り、もし望むなら生物学的活性物および／または感覚受
容性および／または物理化学的性状を有した生成物を溶
解している。
さらに、例えば糖脂質、リン脂質またはリンアミノ脂質
の系列に属する化合物類から選択されたーないし数種の
両親媒性脂質類、例えば大豆レシチンまたは卵黄レシチ
ンを含有させることが可能な脂質相は、また例えばコレ
ステロール、ユビキノンまたはこれらの類似物のような
疎水性化合物類を保持できる。
本脂質相は層板相を提供できるような製法たとえば１９
８３年２月１７日付の日本特許出願昭和５６年第２５４
４７号明細書中に開示されたような噴霧法により調製で
きる。
さらに、液体中に分散された脂質層仮相は、本明細書の
あとの実施例で例証されるように強水利の脂質層仮相で
ありうるかまたは弱水和の脂質層仮相でありうる、この
場合、もし望むなら、生物学的活性物および／または感
覚受容性および／または物理化学的性状を有した生成物
が本層板相中にカプセル化されている。
したがって、調製された分散液は加圧下にポンプ１によ
り装置２へ供給されるが、本装置の原理は第１図に例証
されており、オリフィス４の壁面４αおよび４ｂ間に設
置した狭い通路３およびオリフィス４０区域に矢印■で
示した分散液Ａの流れに対して調節可能に配列した閉塞
装置５の端５α、５ｈから構成される。圧力および通路
６の小容積に起因する乱流により、分散剤に含まれる粒
子は、大きさ数十ナノメータから数百ナノメータの細粒
子に微小化される。
本発明の好ましい実施態様は第２図で例証される装置に
適合する。本分散液は例えば機械的攪拌により分散タン
ク９へ送られ、そこで調製される分散液Ａはポンプ１で
吸い上げられ加圧下に装置２へ導入される。本装置の出
口では、調製された均一な分散液Ｂは使用目的で抜き取
るかあるいは装置２をさらに通過させるために導管６お
よびパルノア、８によりその一部分または全部がポンプ
１の上流へ再循環される。好都合には、連続する圧縮や
装置２を通過させることによる本分散液の加熱を避ける
ために、再循環する分散液Ｂは、冷却器１１で冷却され
る。
好都合には、分散液Ａのポンプ１への供給は分散バット
９あるいは分散バット９とポンプ１との間に設置した他
のコンテナより構成される予備供給タンクと呼ぶ供給タ
ンクの圧力の影響下にあるといえる。実施例での例証に
おいて、分散バット９はまた加圧下での予備供給のため
のタンクを構成することが考慮されるべきである。
加圧下にこの予備供給をおこなうために、本分散バット
は、ガスもれのないようすべきであり、さらに圧力ガス
は好都合には窒素のような不活性ガスかあるいは希ガス
を供給導管１０を通して好ましくは非酸化的大気環境を
つくるべく約１００ｋＰαから１０００　ｈＰαの圧力
で分散液Ａの上へ供給される。
もしも、分散液Ａが高粘度、例えば１，０００から１０
，０００センチポイズの値であり、さらに、特に脂質相
含量が約５０％まで近接したような弱く水和した脂質層
板相の分散液を均一化する場合にはこのような圧力下で
の予備供給が高度に望まれることである。さらには、分
散液体および分散すべき粉末状の脂質相あるいは脂質層
板相の供給は、例えば導管１２を通して分散ノミット９
へ連続的に行うことができる。
本発明の方法に従って処理を行いうる流速は、比較的に
重要である。さらに、特には均一化する分散液の粘度や
、装置２へ供給する圧力に依存する。実施例に示される
ように、３５，０００ｋＰαの供給圧下で、本発明の方
法で処理される分散液の流速は、毎時約５７リツトルで
ある。
本発明による加圧下での均一化法の有益性は以下に示す
水和した脂質層板相の均一分散液製造法の実施例におい
て明らかに例証されるであろう。
多くの変更と修正を使用する特定製品について為しうる
のでこれらの実施例は決して本発明の範囲を限定するも
のでない。
実施例１゜ （α）噴靭法による脂質成分の粉末状混合物の製造：ユ
ビキノン０．６９およびクロロホルム１２０ｍＡ’を大
豆レシチン２０Ｆへ加えた。本混合物を日本国特許出願
昭和５６年第２５４４７号明細書に開示した方法に基き
７５Ｃで噴赫した。１５分後、９０％の収率で特異臭の
無い黄色粉末１８ｇを得た。
（ｂ）水性分散液の調製： 工程（α）で得た混合物１０１９を１％に牛血清アルブ
ミンを含む０．９％塩化ナトリウム水溶液９８０ｇに攪
拌しながら徐々に加えた。攪拌は室温でローターミキサ
ー中で１時間続けた。ここで得た分散剤は乳−黄色の外
観であった。
（Ｃ）加圧下における分散液の均一化：本明細書で上記
した工程（ｈ）で得た分散液を第２図に例示した装置２
の供給タンク９へ注入した。
この分散液は４０．０００／ｃＰαの圧力および毎時５
０リツトルの流速で供給した。
本分散液はフィードポンプの上流へ再循環した。
均一化処理を５分間続けることによって得られた均一分
散液は、均一な黄色かつ乳白光の外観であった。
下表には分散液粒子の電子顕微鏡観察の結果とともにナ
ノ−サイザーによって測定した粒子の平均サイズを示す
。
表　　　１ 本実施例は、装置２中でリポゾーム分散液が高流速でも
均一化できることを示している。さらには、本発明の方
法は連続的に運用できることから、リポゾームまたは脂
質相分散液の大量を均一化すること、即ち工業的規模で
上記均一分散液を生産することが可能である。このよう
にして得た分散液は例えばロータリーエフζボレーター
や超音波処理を用いた研究室レベルの技術で得た分散液
に概して匹敵するかまさる性状をもっていた。
実施例２゜ （α）噴霧法による粉末の製造： ２５＋ｄのクロロホルムに溶解した大豆レシチン５ｇお
よび１０ｄのメタノールに溶解した０、０５ｇのドーパ
ミンを１００−のビーカーに入れた。
ここで得た溶液を７５Ｃで実施例１の方法に従って噴霧
しその後、白色粉末を集めた。
（ｈ）分散液の調製： 工程（α）で集めた粉末を５１のコラーゲンポリＲゾチ
ビを溶解させた０、９％塩化ナトリウム水溶液５００　
ｔｒｉ／を入れた１リツトルのビーカーへ加えた。
本混合液は室温でマグネチツクスターラーを用いて２時
間攪拌した。攪拌終了時にナノ−サイザーで測定したり
ボゾームの平均粒径は２５４　ｎｍであった。
（Ｃ）加圧下での分散液の均一化： 工程（ｂ）で得た分散液をフィードポンプ上流へ再循環
させながら装置２のオリフィス６へ４０，０００ｋＰα
の圧力および毎時５０リツトルの流速で供給した。均一
化処理を５分間続けると本分散液のりポゾームの平均粒
径は９８ｎｍとなった。
実施例３゜ 実施例１の方法に従って噴霧法で調製した大豆レシチン
粉末１０９、コラーゲンポリＲプチド１０ｇおよび０．
９％生理食塩水９２０ｇを２リツトルのビーカーへ入れ
その中で室温においてプロ啄う攪拌機を用いて１５分間
混合した。
ここで得た分散液をその後冷却しながら振動−刃型ソニ
ケーターを用いて１時間超音波処理した。
本処理の結果、リポゾームの平均粒径は３００ｒＬｍか
ら１９Ｃルｍへ低下した。
その後、超音波処理した分散液を本発明の方法に従って
加圧下で、即ち３５．０００　ｋＰαで前記分散液を供
給することで均一化をおこなった。
リポゾームの平均粒径な加圧下での均一化処理の種々の
期間で測定した。結果は縦軸にリポゾームの平均粒径、
横軸に３５．ＤＯＯ＆Ｐαでの均一化処理期間をとりプ
ロットした第４図の曲線で示す。
この結果は、超音波処理により得られたものより明らか
に小さい平均粒径１００　ｎｍが迅速に得られることを
示す。
実施例４゜ 実施例１に従い噴霧法により得た大豆レシチン末２５Ｉ
、アデノシントリシン酸２ナトリウム（Ｎ　ＩＺ　２　
Ａ　Ｔ　Ｐ　）　２．５１および０．９％ＮｃｔＧｌ溶
液４７２．５Ｍを１リツトルのビーカーへ入れ、室温で
プロＲう攪拌機を用いて１５分間混合した。ここで得た
分散液を供給圧４０，０ＯＯＡＰαで本発明の均一化法
にかけた。調製されたりポゾームのサイズを種々の処理
期間で測定した。結果を第６図の曲線すに示すが、実施
例６と同様に平均サイズ約１００　ｎｍの粒子が非常に
早くできることが判明する。
実施例３および４から明らかなように本発明の均一化法
は、たとえ処理する分散液が比較的大きな平均粒径の粒
子を含んでいても非常に小さい平均粒径の粒子を含有す
る分散液が得られる。
さらに、実施例４で調製した分散液について種々の供給
圧において５分間という時間の加圧下における均一化を
実施した。得た各懸濁液について、粒子またはりホゾー
ムの平均粒径および各リポゾーム中でカプセル化された
Ｎα２ＡＴＰの割合を測定した。
結果を第４図の曲線ＣおよびＤに示す。
曲線Ｃは加圧下での均−化前と種々の圧力下で５分間処
理した場合のりポゾームの平均粒径の変動を示している
。本粒子の平均粒径の最大減少は約２０，０ＯＯＡＰα
以上の圧力で認められた。
曲線ｄは、種々の供給圧のもとでリポゾーム懸濁剤の圧
力下均一化処理を５分間実施した後のＮα２ＡＴＰＯカ
プセル化のパーセントを示す。本曲線は供給圧が約１０
，０ＯＯＡＰαから４０，０００ｈｐαで最大のカプセ
ル化が起ることを示している。
さらに第４図からは、約３０．０００　ｈｐαの圧力で
は、均−化後のりボゾームの微細度を示す曲線Ｃと被の
う化の割合を示す曲線ｄの両回線は、最大値を通ること
が判明する。このことは、本発明の方法では、この圧力
を採択すべきであることを意味する。
実施例５゜ （α）弱く水和した脂質層仮相の調製：第２図で示した
装置の分散バット９へ３ｋｇの水性溶液、例えばアロエ
抽出物のような生理活性物質を含んだ生理食塩水および
実施例１の工程に従って噴霧して調製し疎水性の成分を
含有させることができる大豆レシチン末３ｋｇを入れた
。このようにして弱（水和した脂質層仮相を得た。
＜ｈ＞均一分散液の製造 ０．１から８０％の弱く水和した脂質層仮相を含有させ
た分散液を得るために例えば０．９％のＮａＣｌまたは
０．５％のｄ−グルコースを含んだ希釈水溶液を、弱く
水和した脂質層仮相へ加え、その後、この混合液を圧力
下に均一化するために装置２０通路６へ供給した。ここ
で調製されたりポゾーム中でのアロエ抽出物のカプセル
化率は約５０から７０％であった。
別法として、弱く水和した層板相はより少い水溶液中で
カプセル化する。好都合には疎水性成分を含む噴霧した
レシチン末を分散させることでもできる。これにより脂
質相を８０％まで含む、弱く水和した脂質層仮相が調製
できた。混合は例えばローラーミル中で笑施しその後上
述のように前記水利脂質層仮相０，１から８０係を含有
する分散液を得るべく水で希釈する。カルセル化すべき
溶液のカプセル化率は５０から７０係であった。
上記実施例は、本発明の均一化法がリポゾームまたは安
定な弱水利脂質層板相の均一化した分散液を調製可能で
あることを示している。
単位時間毎に処理される分散液の容量が大きいこと、か
つ本法は連続で行えることから工業的規模での生産にふ
されしい多量の脂質薄膜相の分散剤の生産が可能である
。
さらには、リポゾームの粒径は約１００ルｍの大きさで
あり、微生物や細菌の大きさは２００ルｍより大きいこ
とから、濾過滅菌法によりこれら分散液の滅菌か可能で
ある。
したがって、リポゾームの分散液は、冷却したまま滅菌
可能である、このことはりポゾームを構成するか、ある
いは前記リポゾーム中でカプセル化された化合物類はし
ばしば熱安定性が悪いという事実の観点から非常に重要
なことである。そのうえ、分散液を滅菌できるので防腐
剤の添加はもはや不必要である。
さらに得られた分散液は非常に均一なので、分散液の安
定化のための乳化剤類の添加も通常必要でない。
したがって本発明に従った圧力下での均一化法は透析法
により調製したものより著しく安定でありかつ均一な分
散剤類の製造が可能である。さらに、上記分散液は全て
超音波均一化法では完全に不可能であるような、工業的
規模の分散液を特に連続的にかつ満足すべきカプセル化
率で製造可能であるようにした。そのうえ、加圧下での
均一化法は温度の上昇無しに冷却状態で実行できる。一
方、超音波処理法では、リポゾームを構成する製品を分
解させないために冷却が必要である。
しかしながら、実施例４で記述したカプセル化率の減少
のように、著しい高圧力下での分散液の供給はりポゾー
ムの分解をもたらすといえる。そのうえ、著しい高圧力
はしばしば有害な溶液（分散剤）を相当に加熱する原因
となる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の均一化法の原理を図解する図であり
； 第２図は、本発明の製造法によって均一な分散液を製造
する装置を図解するブロック図であり；第６図は、均一
化処理の間分散液中に含まれる粒子サイズの変化を図解
するグラフであり；第４図のグラフ中曲線Ｃは分散液の
供給圧による処理前後の粒子サイズの変化、一方向線ｄ
は均一化処理圧力による水和した脂質層板相中活性産物
のカプセル化率の変化を示す。 （外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．１または数種の両親媒性脂質（例えば、レシチン）
    、および、所望により１または数種の疎水性成分を含有
    する脂質相または脂質層板相を液中に分散させ、次いで
    、オリスイスの壁と該オリフィス部分に、前記分散液の
    流れに対して調整可能に配設された閉塞要素の端部との
    間に設けられた狭小な幅の通路に前記分散液を加圧しな
    がら供給することによって前記分散液を均質化させるこ
    とからなり、約１０，０ＯＯｋＰαから約７０，０００
    ｈｐαの範囲の供給圧力で前記分散液を供給することを
    特徴とする、水和脂質層板液相の均質懸濁液（例えば、
    リポゾームの懸濁液）の製造方法。 ２、前記供給圧は約１０，０ＯＯＡＰαから約４０．０
    ＯＯＡＰαの範囲である特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。 ３、前記供給圧は約３０．０００　ＡＰαである特許請
    求の範囲第１項に記載の方法。 ４、脂質層板相は、脂質相含有率が約５０％から８０％
    である弱水和性脂質層板相である特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 ５、前記分散液を前記通路を数回連続的に通過させる際
    、所望により各通過に先立って前記分散液を冷却しなが
    ら通過させる特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６、前記分散剤は５０％から９９９％の前記液体および
    ５０％から０．１％の前記脂質相よりなる特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。 ７、前記分散剤は２０％から９９９％の前記液体および
    ８０％から０．１％の前記水和脂質層仮相よりなる特許
    請求の範囲第１項に記載の方法。 ８、分散液を加圧下前記通路に確実に供給できる装置中
    に、均質化すべき前記分散液を加圧下に予備供給する特
    許請求の範囲第１項に記載の方法。 ９、加圧下での分散剤の予備供給は不活性ガスまたは非
    酸化性大気中で実施される特許請求の範門弟７項に記載
    の方法。 １０．前記分散液の液体は生物学的活性物質および／ま
    たは感覚受容性および／または物理化学的性状を有す物
    質の溶液である特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １１、前記分散剤の液体は塩化ナトリウムあるいはｄ−
    グルコースの生理的水溶液である特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 １２．１または数種の両親媒性脂質（例えば、レシチン
    ）、および、所望により１または数種の疎水性成分を含
    有する脂質相または脂質層板相を液中に分散させ、次い
    で、オリフィスの壁と該オリフィス部分に、前記分散液
    の流れに対して調整可能に配設された閉塞要素の端部と
    の間に設けられた狭小な幅の通路に前記分散液を約１０
    ，０ＯＯｋＰαから約７０．０００　ｋＰａの範囲の供
    給圧をかけながら供給することによって前記分散液を均
    質化させ、６０から１５０ナノメーターの範囲内で、平
    均して約１００ナノメーターの粒径を有する固体粒子を
    懸濁液中に懸濁させることによって得られた水和脂質層
    板液相の懸濁液。 １３、好ましくは室温においてｆ過滅菌法により滅菌し
    た特許請求の範囲第１２項に記載の分散剤。
JP58193331A 1982-10-05 1983-10-15 水和脂質カメラ相分散液の均質化方法及びその方法により製造される分散液 Granted JPS5989620A (ja)

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