JPS5978695A - 抗生物質m9026 - Google Patents

抗生物質m9026

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JPS5978695A
JPS5978695A JP58155170A JP15517083A JPS5978695A JP S5978695 A JPS5978695 A JP S5978695A JP 58155170 A JP58155170 A JP 58155170A JP 15517083 A JP15517083 A JP 15517083A JP S5978695 A JPS5978695 A JP S5978695A
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JP
Japan
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antibiotic
factor
methanol
fermentation
peak
Prior art date
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Pending
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JP58155170A
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English (en)
Inventor
ジヨルジヨ・ピラ−リ
ヘルメス・パガ−ニ
マリア・グランデイ
マヌエラ・パテルノステル
ジヨルジヨ・タモ−ニ
ジヨバンニ・カツサ−ニ
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Gruppo Lepetit SpA
Lepetit SpA
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205Bacterial isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/29Micromonospora
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
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    • Y10S435/822Microorganisms using bacteria or actinomycetales
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  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、任意に抗生物質M 9026種合体と称され
る抗生物質の群、及び抗生物質M9026種合体から分
離される抗生物質M9026第1因子、第2因子及び第
3因子と称される純粋な両分、これらの抗生物質を生産
するだめの発酵法、並びに複合体の単一画分への分nα
、法に関する。
それ故に、本発明の1つの目的は、分類学的にはミクo
モノスポラ(Micromon、ospora )属の
種として特徴づけられ且つ本発明の更なる目的を表わす
IIシ来記述いれてない藺f−,?!酊培デ(すること
kt−よつ′t1:Iられる抗生物質M902617合
体に関する。
Hangαl(インド両〕て集められたこの1い!1の
培養は、1982年7月30日のブタペスト協定の規定
により、Agricultural Re5earch
Cu1ture C’ollection (NRl?
L ) (1815N、 L)niversity  
 5treet−peoria、   l1linoi
s61601 、 // S A )に、受は入れ番号
A冒? /< 115、118省と【7て角dLされて
いる。
本発明の池の目的は、ミクロモノスポラ培養の発酵肉汁
及び/又は機側体かりバljされる抗生物質kl 9 
(126の第1.2及び3因子に関する。
記述を簡単化するだめに及び抗生物質Af9026複合
体、抗生物質iIf 9026第2因子及び抗生物質A
i 9026第3因子の類似の有用性を考えて、以下の
記述においては、活性又は製造及び精製法を1及する場
合、(’319026化合物」又は「M9026抗生物
質」は抗生物質Af 9026複合体、抗生物質M90
26第2因子及び抗生物質Al9026第3因子から選
択される化合物を慧味するものとする。
試験管内においてA(9026化会物は、ある種の病原
菌バクテリア、特にダラム陽性菌の生長を禁止し、まだ
試験管内培養及び補乳動物での生体内実験においてll
I¥1瘍細胞の生細胞禁止するのに;作動であることが
わかった。
菌種ミクロモノスポラ種NRIIL 15,118番の
特徴を次の節に記述する。
形態: ミクロモノスH?うに属する菌株NRRL15.L18
番は種々の栄養寒天培地」二で良く生長する。
オートミルの寒天において、コロニーは2〜3r+mの
直径で隆起し、正常の外形と硬い表面を示す。
空気性機側(Aerial  myceliurn )
は常に存在【2ない。顕微鏡の検査では、機側は長く、
枝分れ【2、直径(0,6−μm)が規則的であるよう
に見える。卵形ない(7球形の胞子が直径0.7〜1.
0μtルを有(2て多く生産される。この無茎の胞子は
機側から直接隆起]7、主にシンポダイアリー(sim
、po−dially )に枝分れした胞子体上に生産
される。
胞子及び胞子体の観察は1.uedem、annによる
振とり肉汁培養で行なった( Intern、  J 
、  5yst 。
Bact、21,240〜247.1971)。
培養特性: 第1表は、5hir l itLg及びGotttie
b(Inter、 /、 5yst、 Bact、±6
,313〜340.1966)によって提案されている
如き種々の標準的培養基及び’F’a、ksman(T
he 、4ctino−mycetes、第■巻、 t
h、e William and II)i l k 
1nsCo、1961)  によって推奨されている他
の培養基で培養したミクロモノスポラ11NJ? RL
 15゜118号の培*特性を報告する。こitらのl
時性tよ3o’t;に7〜14日間保1晶1.た後eこ
決定した。
第1表 ミクロモノスポラ4′!IjNノ?/[,15118番
の」@養特性 (イーーー人ト1耳4 tijl出物−モルト寒天) 面12E8 培f基第4番      剌富々生長、粗く頃イ包(大
=1*、 lj’m  = 屏史4分カ、天 )   
  11 J゛11パラギン尽ノ°() 出物−P、寒天)      9 培養基凋′ルア用7          14勺りシ:
l七Jく、 −甲」旦、 ・了り(シロンン寒天)  
  明 オートミル寒天     県富彦生長、粗い、橙湿気 // i c k e y及びTresner  豊畠
′な生長、1.わがあの寒天         Zl、
i′F、ニー色がかる 、(、’ z a p e c
 kグルコース  生長力し寒天 グルコース・アス・9ラ  貧弱な生長、平坦、47タ
ギン寒天        明ない17明橙色表向、湿気 寒天          明 寒天          ある、橙色11G8橙色、褐
色がかった表 面 ジャガイモ・プラグ   生長な[7 (Plua ) 色の決定けMaerz及びJ’aulの方法で行なった
(、41Maerz、及びM、 Reg、 Part、
l著、A Dictionary of Co1ors
、第2版、McGrow−Hill JJook Co
、Inc、 Neto York。
1950)。培養基の番号は示されている場合には5h
irl ing及びGottlieb(Intetrn
、、)。
5yst、Bact、↓6,313〜340.1966
)によって記述されたものによる。
第9表はLuedemann(Inter、  J、 
 5yst。
13act、21,240〜247.1971)によっ
て記述された培養基で決定lまた炭素源の利用を報告し
、第m表は菌種ミクロモノス、+5う種N RRI。
15.118番の生理学的特性を報告する。
第1表 炭素源の利用 炭素源            111用アラビノース
          + キシロース          ト グルコース            +フルクトース 
         士 マンノース          + マンニトール         − イノシトール         − ラムノース           − スクロース           + ラクトース          + ラフィノース          + セルロース           − サリシン             −メリビオース 
         ) ガラクトース          ト リデース             −ダルントール 
         − グリセロール         − 七口ビオース          」・トレアロース 
         + 可溶性殿粉           1 + 利用、 士 貧弱な利用、 −利用せず 第m表 生理学的特性 殿ね加水分解           正B25生成  
           正メラニン生産       
    負チロシナーゼ反応         負カゼ
イン加水分m          、:Fマレイン酸カ
ルシウム加水分解   負硝酸塩還元        
    正リドマス・ミルク          凝集
ゼラチン液f[;             1他の有
機体のように、M−9026生産菌種、ミクロモノスポ
ラ種NRRL I 5.118番の特性は変形に供せら
れる。例えば該菌種の人工的変種及び突然変異体は、種
々の公知の変異誘発素、例えばUV、心、X線、高周波
、放射線、及び化学品例えば亜硝酸、N−メチル−N′
 −ニトロ−N−ニトロノギナソンなどでの処置によっ
て得ることができる。ミクロモノスボ2(・べの棟にこ
(ソ(する及び抗生物IIA79026を生産するすべ
ての天然及び人工の変、1重及び突然変異体は、1真種
ミクロモノスポラ種NRpL15.11 a4j〒に同
等であると見なされ、本発明の範囲に包含されるものと
する。
M 9026抗生物質を生産するために、菌種ミクロモ
ノスポラ種A’R/?、Z、15,118番又はその同
等の突然変異体は、炭素、窒素及び無機jMの同化(7
うる源を含む水性栄養培地中において、深部好気性争件
下に培養される。該培養基は発酵技術において普通に開
用される多くの培養基のいずれか1つであってよいが、
ある培養基は好適である。
即ち例えば好適な炭素源はグ四コース、殿粉、マルトー
ス、スクロース、ガラクトース、セロビオース、ラフィ
ノース、フルクトース、デギストリン、糖蜜などである
。他の有用な炭素源tit、南東豆油、トウ上1l−f
fシ油、ダイズ油、魚油などをrニーむ。
好適在≧1゛一体源はイースト抽出物、アミノ]1敷カ
ゼイン加水分Fj”F ’吻、牛肉抽出物、ダイズ粉、
la白質などである。他の有用な窒素源はオートミール
、南東ζ7ミール、ダ・fズブリット(grit )、
綿実ミールなどを含む。
培養基に混入[2うる無機塩基には、ナトIJウム、カ
リウム、鉄、亜鉛、コバルト、マンガン、カルシウム、
アンモニウム、クロライド、カーボネート、サルフェー
ト、ナイトレート、ポス7エートなどのイオンを生成1
7うる通常の可溶性塩がある。
有機体の生長及び発育に必要な必須痕跡清元累も培養基
に混入すべきである。そのような痕跡−隈元素は、通常
培養基の他の成分の不純物として、有機体の生長に必要
とする十分な14:で存在する。大規模な発酵で泡立ち
が問題となる場合には、消泡剤例tばづ?リプロピレン
グリコール又ケ」シリコーン誘導体を少量(例えば0.
21ne/ l )で添加することが必要である。
通常抗生物質を生産する[■種を振とりフラスコ中で予
備培養t/、次いでこの培養物を、M9026抗生物質
を実質的な量で生産するためにツヤー形発酵器に接種す
るだめに使用する。予備培養で用いる培養基は大規模で
の発C1Yに用いるものと同一であってよいが、他の培
8%も使用できる。
fit 9026を生産する菌種は25〜37℃、好ま
[7くは26〜30℃の高度で生長することができる。
発酵物体のp、IJを、一般には60〜85に保つ。ジ
ャー形発酵器を用いる好気性の注部培養法における常法
のように、無菌の空気を培養基中へ吹へ込む。有械体を
十分に生長させるために、生産タンク中でグI適に使用
される空気の容量は溶存酸素濃度を20%以上に維持す
るのに十分な肝である。
発酵中、抗生物質の生産に続いて、肉汁の試t1及び/
又は機側体の抽出物を抗生物質活性に関して試験する。
M9026抗生物質に敏感であることが知られている有
機体はこの目的に有用である。
特に有用な分析用の有機体は黄色ブドウ球菌である。他
の有用な試験有機体は該抗生物質の細胞母性活性に敏感
であることが公知の、前側である。生分析は寒天板上で
の寒天拡散法に二より又は7’ L C自jQII生分
析により容易に行なわれる。最大抗生物質活性は、上に
概述した発酵条件において、一般に接腫から約48〜7
2時間で見られる。
この深部好気性発0条件下での生産にいて、M 902
6抗生物質は、例えば溶媒での抽出、向流抽出、非溶媒
での沈殿、カラムクロ1トゲラフイー、薄層クロマトグ
ラフィーなどを含めて、発酵技術に使用される方法によ
って発酵培養基から回収でき、溶媒からの結晶化、散体
クロマトグラフィー、高速液体クロマトクランイー(I
IPLc)、逆相B p L Cなどのような技術によ
って更に精製することができる。
il(9026を生産する壱戦体の発酵中に生産される
抗生物質は培養肉汁中及び/又は徴用体中に見出される
。それ故にJ/ 902 G抗生物質を回収するための
好適な方法は、濾過[7だ発酵肉汁の及び微1)i(体
の別々の抽出によるものである。即ち機側体ケークを濾
過によって分p・IIシた後、3Fil当な治機溶媒で
の抽出によってP液から抗生物質!If9026を回収
する。この抽出は一般にP液のp 11を3.5〜85
、好ま[2くは6.0〜75、最も好ま12〈は約7に
調節(7だ後に行なわれる。適当な重機溶媒はAi 9
026抗生物質をr’B sqするが、汁に不溶な溶媒
である。代表例ではあるが、限定するものではない溶媒
は、低級アルカノール例えt21゛メタノール、エタノ
ール、フロノソノールナと、低級ハロアルカン例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、クロルエタンなど:低級ア
ルキルエステル例エバ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プ
ロピル、プロピオン酸エチル、酪酸エチルなど;及びケ
トン例えばメチルエチルケトンなどである。次いで挿出
l吻を小容瞬まで瀝縮12、沈殿した固体を−17−’
過によって回収する。沈殿は抗生物質Ai 9026が
MMLない第2の有機溶媒、例えば石油エーテル、エチ
ルエーテルなどを添加【2て達成される。
元に戻って機側体は水で洗浄し、A/ 9026抗生物
質を抽出するのに適当な−F述の溶媒の1つに懸濁させ
る。ナV拌後、混合物を沖過I2、有イ幾溶媒をろ液か
ら除去する。残存する水性混合物の71 、/1を35
〜8.5、好ま1. <は6〜7に調節12、発酵肉汁
に対1.てすでに記述しブこように抽出する。
得られた抗生物tグ、M(902Gは公知の精製法によ
り、好t L < it分取用薄層クロマトグラフィー
又はカラムクロマトグラフィーを用いて更に1Mするこ
とができる。吸着質II Ifllえケ」、アルミナ、
・ンリカケ゛ル、イオン交換樹脂例えばυowe Z■
樹脂、セルロース1.5ephariex”)iとが有
オリに使用できる。
ヰ発明の好適な具体例は、ンリカグルヵラムのカラムク
ロマトグラフィーを用い月、っ極性t4媒例えは低級ア
ルカノール、ハロ低級アルカン例えばクロロホルム、及
び塩基性メ1す例えはアンモニアハイドレートの混合物
で流出させることにょるM9026複合体の精製である
更なる好適な1体例によれは、クロロホルム:メタノー
ル:アンモニア= 63 : 30 : 4 (7)1
Mu物を流出混合物として使用する。上述の生分析試験
において抗微生物活性を示す流出画分を集め、上述の技
法の1つによって抗生物質M 9026複合体を回収す
る。抗生物質M9026第2因子及び第3因子の分離は
、本質的にクロマトグラフィー法を含む種々の認められ
ている方法によって達成される。溶媒での抽出、溶媒に
よる沈殿、向流抽出なども使用できる。
他の好適な具体例によれば、カラムクロマトグラフィー
が使用される。好適な吸着剤はシリカゲルであり、好適
な流出混合物は極性溶媒例えば低級アルカノール及び低
極性溶媒例えばハロ低級アルカンを含んでなる。更に好
適な流出混合物は9:lの比のクロロホルム及びメタノ
ールである。
流出画分を集め、上述の生分析に従って試験l2、その
結果に対応【2て集積する。次いで抗生物質M9026
第2因子及び抗生物質M9026第3因子を、それらを
含有する集めた画分から、上述した、抽出混合物からM
 9026 ?、M合体を回収するための方法に従って
回収する。
ヌジョールでの赤外吸収スペクトルを第1図に示す。次
の吸収ピーク(Crn−’)が観察される=3260(
ブロード)、3060.2730 。
1735.1720(肩)、1650,1630゜15
45.1515,1495,1300゜1260.12
10.11?0,1090゜1030.980.940
.830.760 。
720.700゜ UVスペク)Aはメタノール中において約215nmに
末端吸収を示す。これを第2図に報告する。
抗生物質M 9026第1[Ft、J:融点的235”
Cの結晶固体である。これはクロロボルム、メタノール
に可溶、アセトン、炭化水素(h、ydrocar−b
ide )にhIL溶、水に不溶である。
元素分析では次の凡その組成・ξ−セントが得られる:
炭紫6883九;水素870%;窒素5.5696:酸
素(差よシ)16.91 %。
ヌジョールでの赤外吸収スペクトルを第3図に示す。ヌ
ジョール法で次の吸収ピーク(CTl+−’)が観察さ
れる: 3670.3550.3460.3320 。
3100.3080,3040,2740゜1?20,
1660,1630,1545゜1500.1260,
1245,1220゜1190.1140,1090,
1040゜985.950,895,750,725゜
′700 紫外吸収スペクトルはメタノール中において約215r
Lwに末端吸収を示す。本質的に第2[ン1゜N # 
Rスペクトルを第4図に報告する。これは次の主ピーク
を示す。
δn、70−0.73(2d、GJI、J=6.5)。
0、83 (cl 、 6 // 、 J = 7 )
 、 1. (1−2,0(m 。
411)、1.06(m、1//)、1.24(c7,
3.7/。
、/=6.5)、1.5−2.0(m、211)、1.
66(’ Se7” + 111+J=7.5 ) +
 1.”J8(dtlri。
2//、ノー7、5−7.5−1 ) ; 2.49 
(d d d 。
I II 、 1.11 、 J = 7−10 ; 
2.5 )、 3.00 (d 。
211 i J=7.5 ) 、 3.91 (σdd
d、111゜J=9 i8 ; 2.5−9.5 ) 
、 4.08Cdd 、 111)。
4.32(ddq、IH;J==2.5−1’0)。
4.57(dt 、1.77;)=8)、5.69(d
t。
1 // 、 、/ = 15 ) 、 6.15 (
d 、 11/ ) 、 6.22(ti、1tt)、
6.t3<dt、ln)、ti8(??+、、s、#)
頁量スRクトルを第5図に示す。主にピークを1次の通
υである(最初の数けη+、/z値、第2の括弧内の数
は相対弾度、e−セント): 486(35);91(18);111(81)H12
0(37):216(18);217(19);230
(70);231(34)i25B(100)i344
(48);372(8,3);395(3,5)i 4
86 (2,6) i 471 (1,1)。
抗生物質Ai 9026第2因子 抗生物質J/9026第2因子は2 s o ゛c、以
上の融点を有する白灰色の粉末である。これはメタノー
ル、エタノール、アセトン、1“’i’l; flit
エチル、クロロホルムに可溶;アセトニトリルに殆んど
不溶;水、石油エーテル、エチルエーテルに不溶である
元素分析において次の凡その組成・ぞ−セント(数回の
分析の平均として)が得られる:炭素6882%;水素
9.04%;窒素5.70%;酸素ヌソヨールでの赤外
吸収スペクトルを第6#図に示す。次の吸収ピーク(c
rn−’)が観察される:3340.3295.30?
0.2730 。
1720.1670,1655,1630゜1540.
1500,1270,1240゜1215.1190,
1140,1090゜1040.980,945,76
0,720゜000 UVスペクトルはメタノール中において約215nmに
末端吸収を示す(本質的に第2図と同一)。
NMRスペクトルを第7図に報告する。これは次の主ピ
ークを示す: δ0.78(d、6Hi7=7)io、87−0.90
(2a!、6RHJ=6.5);1.4−2.0(yy
h。
8H);1.24(d+3HHJ=6.5)Hl、27
Cd、3H,J=’l);1.92(ddd、2Ji。
/ = 7.5−7.5−1 ) ; 2.60 (d
 dd 、 1 // 。
J=2.5−7−11 ) ; 3.27 (d q 
、 l H;J=9)、4.08(dddd、III、
J=9 。
9−9−2 ) ; 4.14 (d d 、 I I
I ) i 4.38(ddq、1#、J=2−11)
;4.54(dd。
l II、J=8)  ;5.62(d t 、  1
7) +−’=ts); 6.13 (ri 、 11
1 ) ; 6.60 (d t 、 1 、/J’ 
) ;7、23 (ηr、 、 5 /、/ ) ; 
7.27 (d 、 I II )。
質量スペクトルを第8図に示す。主なピークは次の血り
である(最初のムはm / z値、第2の括弧内の数は
相対強度パーセント): 500(9);105(2g)H1l105(2;13
4(40);230(12)i231(20);244
(82);245(34);272(100);358
(42);386(1B);395(34);482(
6);485(3)。
M e r c kプレート60F254でのシリカケ
゛ルア’ L Cは、展開液混合物と1〜て塩化メチレ
ン:メタノール=95;lを用いる場合0,54及び塩
化メチレン:メタノール−9−1を用いる場合o、76
の、/イf値を示す。
抗生物質M9026第3因子: 抗生物質Af 9026第3因子は約110°Cの融点
を有する白色の結晶物質である(人ofler)。
元素分析において、次の凡その組成パーセントが得られ
る:炭素67. O155i水素9.24先;屋素5.
52タロ;t*素(差より)l (1,33%。
CI)C11中での赤外吸収スペクトルを第9図に示す
。次の吸収ピークが観桜される: 3700.3610,3420,3300゜3040.
2960.2935,2880゜1?30,1665,
1635,1600゜1500、.1455,1435
,1370゜1275.1235,1200,1170
゜UVスペクトルはメタノール中において約215nm
に末端吸収を示す(本質的Vr、第2図と同一)。
N Af 、Rスペクトルを第10図に示す。これは次
の主ピークを示す: δ0.88(d、6H;J=7):0.91−0.94
(2d、61/、/−j);1.4−2.0(ηt、8
11)。
1.16(d、311;J=(i、5)、1.31(d
311、J=7)、1.99(!dd、211..I=
7−7−1);2.49(ddd、 IN、J=2.5
;?−11);3.07(b、1/7);3.34(d
q。
17/;J=8)+3−68(s+3Z/);:1.7
0(m 、 I II ) ; 3.75 (d cl
 、 I If 、 J = 10 ) ;3.88(
b、111);4.01(dddd、J−9゜J=2−
11);4.54(dd、 IB、、I=9)。
5.62(di、111.J=15):616(d。
I If ) i 6.52 (dt I H) i 
6.65 (dt 。
1 B ) ; 7.27 (m 、 5 /7 )。
質量スペクトルを第8a図(C示ず。主なピークは次の
通りである(最初の4′lはm、 / z値、第2の括
弧内の数は相対強朋〕ξ−セント):532(0,6)
B105(28);111(76)B134(40);
230(12)B231(20);244(82);2
45(34);272(100)B358(40)B3
86(6)B395(5)H427(7);482(2
);500(1,2)。
7’L Ckferck プレート、ノリカケ゛ル60
F254は、展開液混合物とし、て塩化メチレン:メタ
ノール=95:lを用いる。暢合(1,41及び塩化メ
チレン:メタノール−9:li用いる場合(1,64の
RJ値を示す。
抗生物1A(9026検合体及びその第1.2及び3因
子は、試験管内において抗微生物活性、行にグラム陽性
バクテリヤに対【、、て活性を有する。
次の第■表において、抗生物質A(9026検合体のM
ICを報告する。単一の抗生物質hf 9026第2因
子及び第3因子からも密接に関連lまた結果が得られる
菌f4              MICty/rn
/黄色ブドウ球菌 、4TCC653B     0.
 ITour) の血清) 溶血性連句球菌 C20302 肺炎双菌球 UC41O,4 ウエルチ酌 ノS、5 30543     12.5
尋常変形閑X19        )100ATCC8
81 緑11n菌 ATCC10145)100鵞町蒼カンジ
ダ 5KF22’10   100毛j5白4m丙 5
KF17tho     ) 1o 。
結核f4  // 3 ’lRv          
12.5ATCC9360 //21     、・C,Z、B。
膣トリコモナス          〉100抗生物質
M 9026検合体及び抗生物質M9026第2因子及
び第3因子は、試験管内において細胞毒性活性を並び生
体内実験において抗腫瘍活性を有する。
試験管内実1検: 11 L 60細胞の懸濁液を、20%胎生の血清、抗
生物質(ケ0ンタマイシン)、2mM  L−グルタミ
ンを補充したRpAf11640培養基(参寵、S、/
、CCo11in  ら、Nat?bre、  270
 。
347〜349(1977))中において、5%二酸化
炭素を含む湿気のある雰囲気下に37°゛Cに維持した
。試験すべき化合物QI0.9にメタノールに溶解【2
、次いで無菌の食塩水中で1000μ2/ meの峡終
(過度まで希釈lまた。抗生物質M9026腹合体のI
C6o値(即ち対照物と比べて細胞の生長を50%禁止
させるのに必要とされる濃度)は0、1〜0.25 /
49 / ryl ′cあった。同一の条件において、
抗生物’l’ii#9026第2因子に対するIC1゜
値irJ、5〜0.5μS’/meTあり、A1902
6第3因子に対するIC7゜値は約0.05μr/P/
であった。
この場合\ 3H−チミソン導入の禁止を細胞生長禁止
の1つの尺度として用いた。アクチノマイシンl)及び
シクロエキシミドを正の対照物として用いた。これらは
それぞれ」二連の条件下に約0.05μ?/Tn1及び
約0.25μf / mlのIC,。値を示[。
た。
本発明の化合物の抗腫瘍活性の予備的選別をP8,8の
腫(15を有するマウスで行なった。実験は本質的にN
ational  Cancer  In5titut
eの手法に従って行なった( Geranら、Canr
、erChem、 Rep、、 inm部、3.17(
1972))。
この評価では106昭の1lii ’A& I叱11w
をC77F’、、 −yウスに腹腔内移植しンy。試験
′物質をカルボキシメチルセルロース中に野濁させ、呻
l鵠の移植から24時間に始めて、1日〜5日の毎日の
処置でこれを腹腔内νこ注射した。対照のマウスには化
合物を投与しなかった。処置マウスと対照マウスの生存
期間を記(−1この実験で得られた結果を、対照の生存
期間のパーセントと(7て表現[、々、:100よりも
大きい値は、処置群の、対照群に比べての中位生存期間
の増加を示す。
この試験で得られる結果の評価のためにMCIて行なわ
れている基準によれは、1“/′C値か〉125の場汗
には、史に研究を進めるlj l尼があると思われる。
s ny / kgの検力にお・いて、抗生物質902
6礪合体に対するT/(、値は153であり、抗生物V
j/l/9026第3 因子ニ対すルア’/c’値は1
68であった。5−フルオルウラ・/ルを正の対照物と
して用いた場合、60 rtvy / i+gの投桑田
において、それはr/ C’ = 16891;を示し
た。
上述したように4・発明の化合’hは抗做生物及び抗り
φ喝活性をイjする。それ故にこれらの化ば物は製菓学
的活性剤として開用される。この1吏用のために、本化
合物は好ま【7くは必要な患者に経口又は非経口投与す
るのに適当な公知の製薬掌的組成ζ吻中Vこ混入される
経口処方物は、粉末剤、カブヒル剤、錠剤、シロップ剤
などの形であってよく、常法に従い1つ技術的に十分公
知の助剤及び担体を用いて製造される。
現在好適な投与法である非経口投与に対17ては1、本
発明の化合物は、表面活性剤及び他の製薬学的に許容し
うる助剤の有無下に、無菌の液体例えば水及び/′又は
油であってよい生理学的に許容しうる担体中の、本化合
物の溶液又は懸濁液の注射しうる調合剤と1.て投与す
ることができる。これらの調合に開用しうる油の例は、
石油、動物又は合成起源のもの、例えば南東豆油、ダイ
ズ油、ゴマ油、及び鉱油である。一般に2回蒸留17た
病原菌を含まない水、食塩水、水性デキストロース及び
関連する糖溶液、エタノール及びグリコール例えばプロ
ピレン又はポリエチレングリコールは注射しつる溶液の
ための液体4.c4体と(7て使用できる。
これらの調合剤は、即用性の溶液の形で或いは好ましく
は使用直前に溶媒と一緒にされる乾燥lまた可溶性生成
物の形で使用することができる。後者の場合、活性物質
は一般に凍結乾燥する。
非経口投−りの場合、1日当りの治療に有効な間は05
〜20.、!9/体重kgである。本化合物は毎日に、
:’f+返[7の投与が望−jLいが、これは患者の状
態及び投与法に従って変化する。
本化合物は、活性化合物を持続[2て放射するような具
合に処方されていてよいデポッ) (depot)注射
又は埋め込みのための調合剤の形で投−リ1.てもよい
。活性成分は錠剤又は小さいシリンダー形に圧縮成形で
き、これを皮下に又は筋肉内にデポット注射又は埋め込
みとして投与1.でもよい。埋め込みは不活性な物質、
例えば生物分解しうる重合体又は合成シリコーン、例え
はIiow Corn、ingCarp、 製の5il
astic、 シリ:’1ンゴムを使用1、てもよい。
それ故に本発明は、本発明の化合物を製薬学的に許容し
うる担体と混合12て含有する治療学的組成物を提供す
る。
次の実施例は、四楯者が本発明を実施できる方法を例示
するか、これは・ド、)1−明の全・1ζ1L囲にいず
i+の制限を課するものてもな1ハ。
に r−′7 or 7児ヌペクトルはPerkin−
E1mer320 U V 1Vis 型分光九度a1
を用いてi己gtした。h”lj’、 7 /クトルば
11 i t o cノ百−Perlcin−Elin
er  I?iJU −614QljJi−分)Y二重
を用いて記録した。またA’M Rス浸りトルは、Iノ
ruker  HP−JJ−270分光釧を27 OA
I Hzで用いることにより、T M Sを内部標準と
(7てC1)C’13中で記釘し7だ。
実施例1: 菌種ミクロモノスポラ種# RRL 15.118 ;
介の発t”i¥ ミクロモア スボy神N 7< R7
,I S、 ] 18揖を、次の組成: イースト抽出9勿       52 牛肉抽出物        3f トリプトン          4f デキストロース       1り 殿粉          247 CaC0,4ii’ 水道水       1000 ml i fを有する
捩とうフラスコ培養器中で1備培養]7て菌種を生育さ
せた。
フラスコを48時間30’Cに保ち、予備培養物を用い
、−t 、h、それ次の培養基:・イースト抽り1吻 
       22力ゼイン加水分解物     42 牛肉抽出物         22 デキストロース       10f’殿粉     
2oり CaCO33S’ 水道水        1oooがまで11を含むジャ
ー形発酵器に接種1また。この発酵パッチを深部好気性
条件下に培養12.26〜30”Cf 41拌[7だ。
7) Hを6.0〜l+、 5に保った。ある間隔で、
・異色ブドウ球菌をH・l; H(、’、何+:5(本
と17で用いる仰天拡散法により抗生物質活十′4を微
生物的に評価(、テこ。72時間後に最高活性jて建[
2だ。
実施例2: 抗生物質tIf 9026複合体の回収す施例jNC記
述1.たよりにilW 5+、’i l、た発酵肉汁を
pJ尚;7た。71=+液をpH7に調L・i’ij、
、同容叫の酢酸エチルで2回仙出[、た。有jI什り出
1勿を集め、元の容華の約1 / 1110まで4縮[
、た。沈殿17た沈殿を+、 F iI′、つによって
回収した。
母故にエチルエーテルをが≦加することにより、更なる
量の同一の生成′吻を得た。諷過後、回収17た固体を
室T晶で配字下に乾燥[7、粗抗生物質M9026複合
体をイMた。
実施例3: 抗生物質#9026第1因子の回収 発酵肉汁の濾過によって得られる機側、体を水洗し、p
Hを約7.0に調節12、混合物を20分間攪拌しなが
らメタノール中に@濁させた。次いで混合物を沖過[7
、炉液からメタノールを除去した。
得られた水性層をp H7,0に調節し、発酵肉汁に対
して上述したように酢酸エチルで抽出[2だ。得られた
抗生物質M 9026第1因子はA19026第2因子
及び第3因子に対して記述するようにして精製できた(
参照、実施例4)。この物理化学的性質は上述した通り
である。
上述の工程において、酢酸エチルをクロロホルム又はメ
チルエチルケトンで代替【2ても同様の結果が得られた
実施例4: 抗生物質M9026複合体のn製 粉複合体(実施例1に従って得たもの) 1.5 rを
下記の流出混合物lOme K (’il解(7、Me
rck社の人−ieselgel  60 (70〜2
30 )L ッシュAsTM)(12oy )の、りo
ロボルム:メタノール:アンモニア−66:30:4で
調製シタシリカケ°ルのクロマトグラフィー カラムに
適用した。このカラムをクロロホルム:メタノール:ア
ンモニア混合物(60:30:4)f展1;、11..
15rn1′ずつ画分を集めた。各両分を、1lL6o
細胞或いi−1黄色ブドウ球菌又は枯草菌に対[、て評
価することにより、また芭色ブドウ球閃を検知有機体と
して用いる薄層クロマトグラフィー自励生物分析機によ
シ監視(7だ。示された活性によって各両分を集めた。
集めた両分を(溝棒I7、これにエチルエーテルを添加
して精製された抗生物質A19Q26複合体を沈殿させ
た。この最後の工程では、イソプロピルエーテル又は石
油エルチルも使用することができた。この生成物の物理
化学的性質は上述の通りである。
実施例5: 抗生物質Jf 9 (+ 26第2因子及び第3因子の
分離実施例4に記述した如く得たオ′n製されたノ1f
9026複合体(34(19)を塩化メナレン:メタノ
ールー、9=1の5mlに7γ浦工した。得られ7モ溶
液を、fiferck社j3JKiese1gel C
,70〜230メツシユ、(STM)の、塩化メチレン
:メタノール=9:1中で準備したシリカフ9ルのクロ
マトグラフィーのカラム(3oy)に供した。同一のイ
昆合(1グ1を用いてカラ1、を展開L/、15 rn
eずつ画分を集めた。カラムの流出物を、黄色ブドウ球
1′I4又は枯草菌11160細胞に対して評価するこ
とにより、或いは黄色ブドウ球菌又は枯草lを検知有機
体とし1用いる7’ L C又はTLC自動生物分析櫨
により監視した。因子の含量及び示された活性に応じて
両分を集めた。それぞれ集めた画分を濃縮した。
各i溝棒物をエチルエーテルに添加し、所望の因子を沈
殿させた。この工程に従い、3つの主な因子を結果と1
7で分子准し、これをそれぞれ第2因子及び第3因子と
命名[2だ。
これらの物理化学的特性d、上述した通りである。
【図面の簡単な説明】
第1及び2図はそれぞれ抗生物質A/ 90264図合
体の赤外吸収スペクトル及びUVスペクトルを示し;第
3,4及び5図はそれぞれ抗生物質Af 9026第1
因子の赤外吸収スペクトル、NAiBスペクトル及び質
量スペクトルを示し:第6#、7及び8図はそれぞれ抗
生物質M9026第2因子の赤外吸収スペクトル、 N
 Af Rス(クトル及ヒ質量スペクトルを示し;そし
て第s a+ 9及び1゜図はそれぞれ抗生物質J/9
026第3因子の質量スペクトル、赤外吸収スペクトル
及び# 、4/ Rス4クトルを示す。 第1頁の続き @発明者  マヌエラ・パテルノステルイタリー国ミラ
ノ・メダ・ビア ツアラ10  シー @発明者  ジョルジョ・クモー二 イタリー国ミラノ・ビアーレレ ジョニロマーネ21 0発 明 者 ジョバンニ・カツサー二イタリー国パビ
ーア・ビアロー マ14 手続補正書(力剤 昭和58年11月 71日 特許庁j−軸 シT 杉 オI)  大    殿1、
事件の表示 ’FjF#11′l′CJ58−155170+52、
発明の名称 (シL生゛ト)+1′+ 1119 0 2 63補正
をする者 事例との関係  特許出願人 住  所  イタツー1ムjミラハヒア口ベルトレ−5
−yブト84代 理 人〒107

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、 ミクロモノス19うに属する菌株N RI? L
    l 5、118番又はその同等の突然変異株を、炭素、
    窒素及び無機塩の同化しうる源を含有する水性栄養培養
    基において、深部好気性発酵条件下に培養し、そ[、て
    それ自体公知の手順により、次の特性値: 赤外線吸収ビーク(crn−’): 3260(ブロード)、3060.2730 。 1735.1720(肩) 、’1650 、1630
    .1545.1515.1495’、1300.126
    0.1210.11?0,1090,1030゜980
    .940,830,760,720゜000 約215n771に紫外線末端吸収(メタノール)、を
    有する抗生物質を回収することによって得られる抗生物
    質Al 9 Q 26ドq台体。 2 ミクロモノスポラに属する閑(未N RRLl5.
    118届又はその同等の突然変異株を、深部好気性発酵
    条件下に、26〜30°(二、p // 6.0〜85
    において、実質的なμの抗生物%活性が生ずるまで培養
    12、ぞ1.て発酵肉汁を低級アルカノール、ハロ低級
    アルカン、l1t4’&アルキルニス’−7/L、及び
    低級アルキルケトンから選択される有機溶媒で抽出(2
    て回収することにより得られる、次のI特性値: 赤外線吸収ビーク(crn−’): 3260()ゝロード)、3060.2730 。 1735.1720(N)、1650,1630゜15
    45.1515,1495.1300゜1260.12
    10,1170,1090゜1030.980,940
    ,830,760゜720  、 700、 約215 n、 mVc紫外線末iシiM ’J& 収
    (メタ/ −ル)、を有する抗生物質ll/ 9026
    複合体。 3 α) 約235°Cの融点、 l′)  クロロホルA 、メタノールへの良好な7合
    角丁性、アセトン、炭化水素への殆ん、ど不溶性 7.
    にへの不+1f性、 C) 凡その元素分析パーセント組成:炭素6883%
    ;水素870%;窒素5569II;l?素(差より)
    16.91%、 d) ヌソヨールでの赤外線吸収ピーク(、n−’)、
    3670.3550,3460,3320゜3100.
    3080,3040,2740゜1720.1660,
    1630,1545゜1500.1260,1245,
    1220゜1190.1140,1090,1040゜
    985 .950 .895 .750 .725  
    。 00 e) 紫タ1糺!吸収スペクトル:メタノール中におい
    て約215nmに末i+jM吸収、 f)  NMR(17)主なピーク(δ= p pta
     ; J=IJ z ) :δ0.70−0.73 (
    2d 、 611 、 、に65)。 0.83(d、6//、J==7)、1.0−7!、0
    (t′n、4//)、1.06(m、l//)、1.2
    4(d、311.Jコロ、 5 ) + 1.5−2.
    0 (try、 。 ’211 ) 、 1.66(t  5ept 、 1
    11. J=7.5 )。 1.98(ddd、21/、J−7,5−7,5−1)
    H2,49(ddd、1//、 III、J=7−10
    72.5)、3.00(d、2#HJ=7.5)。 3.91(dddd、Ill、J=9;8;2.5−9
    .5 ) 、 4.0’8 (dd、 tl/ ) 、
     4.3°″2(ciriq。 111;J=2.5−10)、457(dt、111;
    )=#)+5.69(dt、1j′l、J=15)。 6、15 (d 、 t 11 ) 、 6.22 (
    d 、 1// ) 。 6’、  7 3  (d t  、  I  If 
     )  、  7. 1 8  (m 、  5  /
    ) )g)  質Fiスくクトルの主なフラグメントピ
    ーク(nL/’Z) 486(35);91(18)illl(81)i12
    0(37)i216(18);21?(19)i230
    (70);231(34);258(100)H344
    (48);372(8,3);395(3,5)H48
    6(Z6);471 (1,t ) を特赦とする結晶固体である抗生物質A(9026第1
    因子。 4、 α)280’fi以上の融点、 6) メタノール、エタノール、アセトン、i’l!エ
    チル、クロロホルムへの良好な溶解性;アセトニトリル
    への殆んど不溶性;水、石油エーテル、エチルエーテル
    への不溶性、 C) 凡その元素分析・ぐ−セント組成:炭素6882
    %;水素9.04%;窒素570 >6 i酸素(差よ
    り)17.o99+s、 d) ヌジョールでの赤外線吸収ぎ−ク(Crn−I)
    :3340.3295.3070.2730 。 1720.1670,1655,1630゜1540.
    1500,1270,1240゜1215.1190,
    1140,1090゜1040.980,945,76
    0,720゜700、 e) UVス4クトル:メタノール中において約215
    nmに末端吸収(第2図)、 f)  HA(R(71)主なピーク(δ−ppm;J
    =Hz)”。 δ0.78(d、6J7;J=7);0.87−0.9
    0(2d 、 6HHJ=fi、5 ) ; 1.4−
    2.0 (m。 8H)Hl、24(d、3H;J=6.5);1.27
    (d、、3H,J=7)Hl、92(ddd、2/7゜
    /=7.5−7.5−1 )i2.60(ddd、1/
    /。 J=7..5−7−1’1)H3,27(dq、 t#
    :J=9);4.08(dddd、IN、J=9;9−
    9−2 ) i 4.14 (d d 、 111 )
     ; 4.38(dr/q、1//、/−2−11);
    4.54(dd、lH,ノー8);5.62(dt、I
    B。 /=15);6.13(d、111):6.60(dt
     、 III)i7.23(ηL、 5// ) ; 
    7.27(d、111) g) 質量スペクトルの主なフラグメントビーク(m/
    z)(相対%): 500(9);105(28);111(78)i13
    4(40);230(12)i231(20);244
    (82);245(34)i272(100);358
    (42)i386(1B);395(34)H482(
    6);485(3) /1.)7°L(、”  Merckプレート60 F
     254におけるR f値:塩化メチレン:メタノール
    =95:1で054及び塩化メチレン:メタノール−9
    :lで076、 を重機とする白灰色の粉末である抗生物質M9’。 26第2因子。 5 α) 約110°(ユの融点(Kofler)、b
    ) 元素分析の凡そのパーセント組成:炭素6701%
    ;水素924 % ;窒素552螢;酸素(差より) 
    18.33νに、 c)  (、’1)C13中での赤外線吸収ビーク(、
    、、−’):3700.3610,3420,3300
    ゜3040.2960,2935.28B0゜1730
    .1665,1635,1600゜1500.1455
    ,1435,1370゜1275.1235.12’0
    0,1170d)UVスペクトル:メタノール中におい
    て約215フt mに末端吸収(第2図)、e)  N
    hfBの、lなビーク(δ=ppmHδ=Il z )
     :δ0.88 (・d 、 611 ; J =7 
    ) ; 0.91−11.94(2d 、 6B、 /
     =7 ) ; 1.4−2.0 (m。 8H)、1.16 (d 、 311 i /=(i、
    53 、1.31(d  、  3 ]I、J=’l)
    、1.99(ddd、211゜J= 7−7−1 ) 
    : 2.49 (d d ti 、 1 // 。 J =2.5;7−11  ) ;3、 o  7  
    (b  、  1  //  ) ;3.34(dq、
    1#H/=8)、3.68(s。 3H);3.70(惧、 lH) ;3.75(dd。 xJl、J=10)73.88(b、111)H4,0
    1(dddd、J=9.J=2−11);4.54(d
    d、L)j、J=9)、5.62(dt、l#。 / = 15 ) ; 6.16 (cl 、 l /
    / ) : 6.52(cl 、 111 ) H6,
    65(dl 、 171 ) ;7.27(m 、 5
     Ji )。 f) 質量スペクトルの主なフラグメントビーク(ηL
    /z、相対9h): 532(0,6)i105(28);11 1(76)
      ;  134 (4tJ )  ; 230 (1
    2)  ;2 :(1(、20:l  ; 244 (
    82)  ; 245(34);272(100) ;
    35g(40)i:(8G  (6)  ;  3 9
     5  (!i  、)  ;  4  ’!  ’/
      (7ン ;482(2)−; 500(1,2)、
    g )  1’LCMerckプL/−)60F254
    における/<f値:ム■化メチレン:メタノール−95
    :工で(1,41及び塩化メチレン:メタノール−9=
    1で063、 を特徴とする日9のh吉晶でZ)る抗生物質ノlf 9
    026第3因子。 G ミクロモノス4うに橘する菌株lI’ J? )?
     LL 5.118番又はその同等の欠然変異株笛、同
    化しうる炭素源、同化しうる窒素源及び無機塩を含有す
    るA(性栄菅培養基において、深部好気性発1’i’?
    条件下に、実質的な量の抗生物T1活性が生ずるまで培
    養(7、そ12て抗生物質をそれ自体公知の手段により
    回収(7計つ随時抗生物質Ai 9026第1因子、第
    2因子及び第3因子と命名される主な両分を分離するこ
    とを特徴とする該抗生物質M9026複合体の製造法。 7 発酵を26〜30’Cのl?A度で行なう特許請求
    の範囲第6項記載の方法。 8、 発酵を6.0〜8.5のp 11で行なう特許請
    求の範囲第6項記載の方法。 9、 発r11′肉汁を、低級アルカノール、ハロ低級
    アルカン、低級アルキルエステル及び低級アルキルクト
    ンから選択される有様溶媒で抽出することによって抗生
    物質活性を発酵の終りに回収する特許請求の範囲第6項
    記載の方法。 10、  発酵肉汁を沖液のpBを3.5〜85に調節
    した後低級アルカノール、ハロ低級フルカン、低級プル
    キルエステル、及び低級アルキルヶ1ンから選択される
    有機溶媒で]111出することにょっ又抗生物質活性を
    発酵の終りに回収する特許請求の範囲第6項記載の方法
    。 11 発酵肉;′1を、t’液ノア7 //を6.0〜
    7.5に調節17た後低級アルカノール、ハロ低級アル
    カン、低級アルキルエステル、及び低級アルキルケトン
    から選択される有t!aWで抽出することによって抗生
    物質活性を発酵の終りに回収する特許請求の範囲第6項
    記載の方法。 12 発酵の終りに発酵肉11をへ′[酸エチルで抽出
    することによって抗生物質活性を回収する特許請求の範
    囲第6項記載の方法。 13、  抗生物質Al 9026第2因子及び第3因
    子を普通のクロマトグラフィー技法によって別々に分〃
    tするq¥許請求の範囲第6項記載の方法。 14 抗生物質A/9026第2因子又は第3因子を、
    シリカケ゛ルのカジノ、を用い且つ塩化メチレン:メタ
    ノール−9:1の混合物で流出させるカラムクロマトグ
    ラフィーによって分離する特許請求の範囲第6項記載の
    方法。 15 微生物ミクロモノスポラ種NRRL15、118
    番。 16、  炭素、窒素及び無機塩の同化しつる源を含有
    する水性栄養培養基中で好気性発酵した時に抗生物質M
     9026を回収しうる量で生産することのできる微生
    物ミクロモノスポラ種NRRLts、xx8it又はそ
    の同等の突然変異体の生物学的に純粋な培養物。 17、  任意の割合で一緒にした、それぞれ特許請求
    の範囲第4及び5項に定義【7た如き抗生物質M9 Q
     26第2因子及び第3因子。 18、  抗l1g瘍剤として用いるだめの、抗生物質
    M9026復合体、抗生物質M9026第2因子、及び
    第3因子、或いはこれらの混合物から選択される化合物
    。 19、抗生物質M 9026種合体、抗生物質M902
    6第2因子、及び抗生物質M9026第3因子から選択
    される少くとも1種の化合物を、製薬学的に許容しうる
    担体と混合して含んでなる製薬学的組成物。
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