JPS59184189A - 新規の製薬学的化合物 - Google Patents
新規の製薬学的化合物Info
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- JPS59184189A JPS59184189A JP59063139A JP6313984A JPS59184189A JP S59184189 A JPS59184189 A JP S59184189A JP 59063139 A JP59063139 A JP 59063139A JP 6313984 A JP6313984 A JP 6313984A JP S59184189 A JPS59184189 A JP S59184189A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
- Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4−デスアセチルインドール−ジヒドロインド
ールアルカロイドの二官能性エステル誘導体に関する・ ピンカロゼア(Vinca rosea )から得られ
るアルカロイドは哺乳類の実験的悪性腫瘍の生成に対し
逆の作用をなす製薬化学的に最も生産的な分野を提供す
るものである。最初は上記植物の葉から抽出され、クロ
マトグラフィで純化されて得られたこれらのアルカロイ
ドの酸物のみが活性であることが見出された。ビンカ植
物の葉から直接得られるこれらの活性な抗腫瘍性アルカ
ロイドはVLB(ビンブラスチン、ビンカロイコプラス
テン)、ビンクリスチン(ロイロンリスチン)、ロイロ
ジン(ピンロイロジン)、ロイロンジン(ビンロンシン
)、ロイコフオルミン(フォルミルロイロジン)及びデ
オキシVLB#A’及び# B t (4’−デオキシ
VLB及び4′−デオキシロイロンジン)を包含する。
ールアルカロイドの二官能性エステル誘導体に関する・ ピンカロゼア(Vinca rosea )から得られ
るアルカロイドは哺乳類の実験的悪性腫瘍の生成に対し
逆の作用をなす製薬化学的に最も生産的な分野を提供す
るものである。最初は上記植物の葉から抽出され、クロ
マトグラフィで純化されて得られたこれらのアルカロイ
ドの酸物のみが活性であることが見出された。ビンカ植
物の葉から直接得られるこれらの活性な抗腫瘍性アルカ
ロイドはVLB(ビンブラスチン、ビンカロイコプラス
テン)、ビンクリスチン(ロイロンリスチン)、ロイロ
ジン(ピンロイロジン)、ロイロンジン(ビンロンシン
)、ロイコフオルミン(フォルミルロイロジン)及びデ
オキシVLB#A’及び# B t (4’−デオキシ
VLB及び4′−デオキシロイロンジン)を包含する。
ビンカアルカロイドの化学的変改処理の研究開始が遅か
ったことについていくつかの理由がある。
ったことについていくつかの理由がある。
まず第一にその分子構造が極端に複雑であって分子上の
特異的官能基を、他の官能基へ影響させることなく、変
改させる諸反応の化学者による発見が遅れたことである
。第二に所望の治療化学的諸性質を欠如する二量体アル
カロイドがビン力ロゼアの抽出物から得られ又は製造さ
れ、その構造決定はこれらの不活性化合物が活性アルカ
ロイドのうちのひとつ又は複数のものと構造的に近似し
、異性体であるとさえ結論させるに至ったことである。
特異的官能基を、他の官能基へ影響させることなく、変
改させる諸反応の化学者による発見が遅れたことである
。第二に所望の治療化学的諸性質を欠如する二量体アル
カロイドがビン力ロゼアの抽出物から得られ又は製造さ
れ、その構造決定はこれらの不活性化合物が活性アルカ
ロイドのうちのひとつ又は複数のものと構造的に近似し
、異性体であるとさえ結論させるに至ったことである。
従って既知の抗ガン性アルカロイドに2ける僅かな化学
変化は抗腫瘍活性に対し明らかに影響し得るであろうと
考えられたのである。
変化は抗腫瘍活性に対し明らかに影響し得るであろうと
考えられたのである。
上記の諸制約の理由により、ビンカロゼアから得られる
インドール−ジヒドロインドールアルカロイドの変改は
分子上の三個の位置: C−3、C−4′及びc−4に
のみ集中された。まず考えられるC−3位の変改は酸近
の、更に成功的な変改であるが、基礎的なインドール−
ジヒドロインドール構造の変改によりc−3力ロゴキサ
ミド誘導体が製造され、それらの大部分は活性抗腫瘍剤
として製造された〔米国特許第4166810号及びコ
ンラド等の文献(Conrad at al、、 J、
Med。
インドール−ジヒドロインドールアルカロイドの変改は
分子上の三個の位置: C−3、C−4′及びc−4に
のみ集中された。まず考えられるC−3位の変改は酸近
の、更に成功的な変改であるが、基礎的なインドール−
ジヒドロインドール構造の変改によりc−3力ロゴキサ
ミド誘導体が製造され、それらの大部分は活性抗腫瘍剤
として製造された〔米国特許第4166810号及びコ
ンラド等の文献(Conrad at al、、 J、
Med。
Chem、 22.391.1979)参照〕。4−7
′ス了セチルVLB3−カル?キサミド(vindes
ine)は腫瘍細胞崩壊剤として欧州の数カ国で現在市
販中である。このものは生殖細胞腫瘍を含む通常の多く
の新生物の他に或種のビンクリスチン−抵抗性白血病の
治療に有効であるといわれる。6−ヒドロキシ及び3−
エステル官能基とインシアネートとの反応によシ対応す
るオキサゾリジンジオン誘導体が生成され、そのうちの
ひとつ即ちN−クロロエチル1透導体(ビンシリジン)
は現在治療試験に供されつつある。該オキサゾリジンジ
オン誘導体はミラー及びグトウスキ(Miller a
ndGutowskl 、米国特許 RE 30560
号、 1981年6月31日再発行)によシ開示されて
いる。
′ス了セチルVLB3−カル?キサミド(vindes
ine)は腫瘍細胞崩壊剤として欧州の数カ国で現在市
販中である。このものは生殖細胞腫瘍を含む通常の多く
の新生物の他に或種のビンクリスチン−抵抗性白血病の
治療に有効であるといわれる。6−ヒドロキシ及び3−
エステル官能基とインシアネートとの反応によシ対応す
るオキサゾリジンジオン誘導体が生成され、そのうちの
ひとつ即ちN−クロロエチル1透導体(ビンシリジン)
は現在治療試験に供されつつある。該オキサゾリジンジ
オン誘導体はミラー及びグトウスキ(Miller a
ndGutowskl 、米国特許 RE 30560
号、 1981年6月31日再発行)によシ開示されて
いる。
分子上の変改された第2の位置はC−4′である。これ
らの変改の多くは6′、 ′−アンヒト0誘導体に関し
ていて、その構造に三方法があシ、即ち変改ボロノフス
キ反応[modifiad Po1onovskire
action(Potier et al+、 J、
C,S、Chem、 Comm、。
らの変改の多くは6′、 ′−アンヒト0誘導体に関し
ていて、その構造に三方法があシ、即ち変改ボロノフス
キ反応[modifiad Po1onovskire
action(Potier et al+、 J、
C,S、Chem、 Comm、。
670.1975))によるビンドリンとカタランチン
との結合に基づく方法及びVLB又はロイロンジンの脱
水反応(Gutowski及びMiller、米国特許
第4029663号)による方法がある。脱水反応の結
果デルタ3/ 、 4/ −アンヒドロ誘導体の他に2
個のエキンー二重結合異性体が生成する。これらの二重
結合のうちのいずれのひとつの官能化についてもエポキ
シド、ジオール等を生成し、これらはC−4′のイヒ学
的変改の基礎をなしている。
との結合に基づく方法及びVLB又はロイロンジンの脱
水反応(Gutowski及びMiller、米国特許
第4029663号)による方法がある。脱水反応の結
果デルタ3/ 、 4/ −アンヒドロ誘導体の他に2
個のエキンー二重結合異性体が生成する。これらの二重
結合のうちのいずれのひとつの官能化についてもエポキ
シド、ジオール等を生成し、これらはC−4′のイヒ学
的変改の基礎をなしている。
インドール−ジヒドロインドールの第3位で変改に成功
しているのはC−4である。まず第一に上記のビンカア
ルカロイドのすべてに存在するアセトキシ基は加水分解
されると活性抗腫瘍性の4−デスアセチル誘導体を生成
する( Vindesine、これはc−5カルぎキサ
ミドであって4−デスアセチル誘導体である)。第二に
、ハルグロブ(Hargrove 、米国特許第338
7001及び3592175号)は4−デスアセチルV
LB、4−デスアセチルピンクリスチル等の新規の4−
了シル誘導体を製造した。これらの新規誘導体のうちに
4−クロロ了セチルVLBが含まれるがこのものはアミ
ン例えばジメチルアミンと反応して有効な抗ガン剤、即
ちビングリシネート、即ちN。
しているのはC−4である。まず第一に上記のビンカア
ルカロイドのすべてに存在するアセトキシ基は加水分解
されると活性抗腫瘍性の4−デスアセチル誘導体を生成
する( Vindesine、これはc−5カルぎキサ
ミドであって4−デスアセチル誘導体である)。第二に
、ハルグロブ(Hargrove 、米国特許第338
7001及び3592175号)は4−デスアセチルV
LB、4−デスアセチルピンクリスチル等の新規の4−
了シル誘導体を製造した。これらの新規誘導体のうちに
4−クロロ了セチルVLBが含まれるがこのものはアミ
ン例えばジメチルアミンと反応して有効な抗ガン剤、即
ちビングリシネート、即ちN。
N−ジメチル−4−グリシニルVLB’i生ずる。
様々な変改が行われたがライト及びノイス(Write
and Neuss 、米国特許第4122082号
)は4−デスアセチルVLBの4−ヒドロキシルヲ酸化
して4−ケト化合物を造り、トンプソン(Thomps
on 、米国特許第4195022号)はこのケトンを
4−エビヒドロキシ(4α−ヒドロキシ)誘導体へ還元
したかこの化合物も又抗ガン活性を有する。
and Neuss 、米国特許第4122082号
)は4−デスアセチルVLBの4−ヒドロキシルヲ酸化
して4−ケト化合物を造り、トンプソン(Thomps
on 、米国特許第4195022号)はこのケトンを
4−エビヒドロキシ(4α−ヒドロキシ)誘導体へ還元
したかこの化合物も又抗ガン活性を有する。
インドール−ジヒドロインドール架橋二量体:即ちビス
−アミドによシ3−カルゴキシルを介して架橋している
同じか又は異るアルカロイトモイエティはコンラド及び
rルゾン(Conrad andGerzon、米国特
許第4199504号)に記載されている。その他の方
法においてはインドールーゾヒドロインドールピンカア
ルカロイド二量体が分子内の他の位置を介して架橋して
ビンカ四量体を生成することはない。
−アミドによシ3−カルゴキシルを介して架橋している
同じか又は異るアルカロイトモイエティはコンラド及び
rルゾン(Conrad andGerzon、米国特
許第4199504号)に記載されている。その他の方
法においてはインドールーゾヒドロインドールピンカア
ルカロイド二量体が分子内の他の位置を介して架橋して
ビンカ四量体を生成することはない。
VL8及びビンクリスチンはタンー臂り質ト接合して放
射能元素使用の免疫定量に有用な物質を生成する。4−
デス了セチルVLB3−カルデキシ了シト(デスアセチ
ルピングラチノイツクアジド)及び対応するビンクリス
チン化合物はこの目的に使用された:核反応の例示のた
めのコンラド等の文献(Conrad et al、、
J、 Med、 Chem、、 22.391.19
79:欧州特許、741935号及び米国特許第420
3898号)を参照されたい。
射能元素使用の免疫定量に有用な物質を生成する。4−
デス了セチルVLB3−カルデキシ了シト(デスアセチ
ルピングラチノイツクアジド)及び対応するビンクリス
チン化合物はこの目的に使用された:核反応の例示のた
めのコンラド等の文献(Conrad et al、、
J、 Med、 Chem、、 22.391.19
79:欧州特許、741935号及び米国特許第420
3898号)を参照されたい。
本発明は下式I
R−0−Go −X−Co−Z (1)の化
合物及びその塩を提供する。
合物及びその塩を提供する。
但し上式中R,は二量体化インド−ルーツヒドロインド
ール基であって好ましくは4−アセトキシ又は4−ヒド
ロキシ抗腫瘍性二量体化インドールジヒドロインドール
アルカロイド、から誘導された基であり、該二量体化イ
ンドール−ジヒドロインドール基Rは、例えば下式■ 二1 但し式中R2けH,CH3又はCHOであり、 R4と
R5とが別個に存在している場合にはR5はHであり
65及びR4のうちのひとつはエチルでおりは他dH又
はOHであり;R4とR5とがそれらに付着する炭素原
子(複数)と共に存在している場合にはオキシラン環を
形成し、そじてR3はエチルであり:R1はCoOH%
cooc1〜3アルキル又はCOR6であり;R6はN
H2、NH−CI−’iアルキル、NH−CH2CH2
Ct、 1−ピロリジル、1−ピペリジニル、又ij
NH−CH2CH2YCH3であってYはS又は0或
はカルボキシ保護基であり;上式14C訃いて2は0H
1OC1〜3アルキル、OR% NH2、NHNI−1
2,又はカルボキシ保護基(zl)或はカルざキシ保護
基(z2)であり:X1dC1〜4直鎖アルキレン、0
2〜8分枝鎖アルキレン、C2,4アルケニレン、 C
3−4フルキニレン、C3,6シクロアルキレン、フェ
ニレン、ヒドロキシ置換C1−4アルキレン又は直接結
合である。式Iにおいて2がORである場合1IIcR
基は同じか又は異るものであり得る。
ール基であって好ましくは4−アセトキシ又は4−ヒド
ロキシ抗腫瘍性二量体化インドールジヒドロインドール
アルカロイド、から誘導された基であり、該二量体化イ
ンドール−ジヒドロインドール基Rは、例えば下式■ 二1 但し式中R2けH,CH3又はCHOであり、 R4と
R5とが別個に存在している場合にはR5はHであり
65及びR4のうちのひとつはエチルでおりは他dH又
はOHであり;R4とR5とがそれらに付着する炭素原
子(複数)と共に存在している場合にはオキシラン環を
形成し、そじてR3はエチルであり:R1はCoOH%
cooc1〜3アルキル又はCOR6であり;R6はN
H2、NH−CI−’iアルキル、NH−CH2CH2
Ct、 1−ピロリジル、1−ピペリジニル、又ij
NH−CH2CH2YCH3であってYはS又は0或
はカルボキシ保護基であり;上式14C訃いて2は0H
1OC1〜3アルキル、OR% NH2、NHNI−1
2,又はカルボキシ保護基(zl)或はカルざキシ保護
基(z2)であり:X1dC1〜4直鎖アルキレン、0
2〜8分枝鎖アルキレン、C2,4アルケニレン、 C
3−4フルキニレン、C3,6シクロアルキレン、フェ
ニレン、ヒドロキシ置換C1−4アルキレン又は直接結
合である。式Iにおいて2がORである場合1IIcR
基は同じか又は異るものであり得る。
式■において2がOR,OH,o−cj〜3アルキル、
NH2又はNHNH2である化合物はマウスの移植腫瘍
に対し抗腫瘍性を示す化合物として有用であると共に又
抗咳分裂性をも有する。
NH2又はNHNH2である化合物はマウスの移植腫瘍
に対し抗腫瘍性を示す化合物として有用であると共に又
抗咳分裂性をも有する。
&Iにおいて2がカルボキシ活性化(アシル化)基であ
る場合にはそれは化学特にベゾチド化学の技術分野で使
用される公知のいかなる基であってもよい。該基は適業
技術分野で周知であって例えばポダンスキ等の著書[P
eptlde 5ynthesis byM−Boda
nszky、 Y、S、 Klausner and
M、A、 0ndetti*5econd Editi
on (1976) John Wiley & S
ong。
る場合にはそれは化学特にベゾチド化学の技術分野で使
用される公知のいかなる基であってもよい。該基は適業
技術分野で周知であって例えばポダンスキ等の著書[P
eptlde 5ynthesis byM−Boda
nszky、 Y、S、 Klausner and
M、A、 0ndetti*5econd Editi
on (1976) John Wiley & S
ong。
notably pages Bs to i 36
〕中に論ぜられている。アジド(−Ns)基については
上文中の記号のうち2はノ・ロデン原子例えばシュウ素
、特に塩素、式R7C0・0(但しR7は脂肪族又は芳
香族残基例えばCI〜3アルキルである)%アルコキシ
碁打ましくはClN3アルコキシ又はアリールオキシ基
、メタンスルフオニルオギシ、トシルオキシ又はベンゼ
ンスルフォニルオキシ基、イミダゾリル基又ハN−アシ
ルヒドロキシルアミン誘導体残基と結合してもよく1例
えば2はサクシンイミドオキシ。
〕中に論ぜられている。アジド(−Ns)基については
上文中の記号のうち2はノ・ロデン原子例えばシュウ素
、特に塩素、式R7C0・0(但しR7は脂肪族又は芳
香族残基例えばCI〜3アルキルである)%アルコキシ
碁打ましくはClN3アルコキシ又はアリールオキシ基
、メタンスルフオニルオギシ、トシルオキシ又はベンゼ
ンスルフォニルオキシ基、イミダゾリル基又ハN−アシ
ルヒドロキシルアミン誘導体残基と結合してもよく1例
えば2はサクシンイミドオキシ。
フタルイミドオキシ又はベンゾトリアゾリルオキシであ
る。
る。
2がカルボキシ保護基であるか又はRがCOR6であっ
てR6がカルボキシ保護基である場合にはそれはこの目
的に使用される公知のいかなる基であってもよい。この
ことはカルボン酸の官能性を閉塞即ち保護するのに使用
される常用のカルボン酸保護基を意味し、該化合物の他
の官能基に関する反応は遂行され得るのである。かよう
なカルボキシ保護基は加水分解により又は水添分解の方
法により対応するカルボン酸へ容易に分裂し転化される
ことが注目される。カルボン酸エステル保護基の語例は
式OR7を有する基であって式中R7は第3級グチル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、02N6アルカノイ
ルオキシメチル、2−ヨードエチル、p−ニトロベンジ
ル、ヅフェニルメチル(ベンズヒドリル)、フェナシル
% 4 /Sロフエナシル、ジメチルアリル、2.2
.2−)リクロロエチル、トIJ(C,〜3アルキル)
シリル、サクシンイミドメチル及び類似エステル形成性
モイエテイである。その他の公知のカルボキシ保護基は
例えばハスラムの著書(E、 Has lam *
’ProtectiveGroups in Orga
nic Chemis’try’s Chapter
5 )に記載されている基が適当と窮められる筈である
。
てR6がカルボキシ保護基である場合にはそれはこの目
的に使用される公知のいかなる基であってもよい。この
ことはカルボン酸の官能性を閉塞即ち保護するのに使用
される常用のカルボン酸保護基を意味し、該化合物の他
の官能基に関する反応は遂行され得るのである。かよう
なカルボキシ保護基は加水分解により又は水添分解の方
法により対応するカルボン酸へ容易に分裂し転化される
ことが注目される。カルボン酸エステル保護基の語例は
式OR7を有する基であって式中R7は第3級グチル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、02N6アルカノイ
ルオキシメチル、2−ヨードエチル、p−ニトロベンジ
ル、ヅフェニルメチル(ベンズヒドリル)、フェナシル
% 4 /Sロフエナシル、ジメチルアリル、2.2
.2−)リクロロエチル、トIJ(C,〜3アルキル)
シリル、サクシンイミドメチル及び類似エステル形成性
モイエテイである。その他の公知のカルボキシ保護基は
例えばハスラムの著書(E、 Has lam *
’ProtectiveGroups in Orga
nic Chemis’try’s Chapter
5 )に記載されている基が適当と窮められる筈である
。
上記のカルボキシ活性化基又は保護基の詳細な例は下記
のもの即ちα、BrbN5、イミダゾリル、サクシンイ
ミドオキシ フタイルイミドオキシ ベンゾトリアゾリルオキシ メタンスルフォニルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンス
ルフォニルオキシ又ハソのW供物、アシル化基(Z’
) 又HCCt、CH2O,Car3CH20゜CH2
1cH20、ベンジルオキシ、メチルベンジルオキシ、
t−グチルすキシ、アリルオキシ、メトキシベンジルオ
キシ、ニトロベンジルオキシ、フェナシルオキシ、ニト
ロフェナシルオキシ、メトキシフェナシルオキシ、メチ
ルフェナシルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオ
キシ(トリフェニルメトキシ)、トリメチルシリルオキ
シ又は類似のカルボキシ保護1(Z2)’i包含する。
のもの即ちα、BrbN5、イミダゾリル、サクシンイ
ミドオキシ フタイルイミドオキシ ベンゾトリアゾリルオキシ メタンスルフォニルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンス
ルフォニルオキシ又ハソのW供物、アシル化基(Z’
) 又HCCt、CH2O,Car3CH20゜CH2
1cH20、ベンジルオキシ、メチルベンジルオキシ、
t−グチルすキシ、アリルオキシ、メトキシベンジルオ
キシ、ニトロベンジルオキシ、フェナシルオキシ、ニト
ロフェナシルオキシ、メトキシフェナシルオキシ、メチ
ルフェナシルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオ
キシ(トリフェニルメトキシ)、トリメチルシリルオキ
シ又は類似のカルボキシ保護1(Z2)’i包含する。
基Xの猪例はメチレン、エチレン、fロピレン。
ブチレン、ビニル、グロペニレン、!テニレン、1チニ
レン、エチニレン、ヒドロキシエチレン、1.2−ジヒ
ドロキシエチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,2
,3.4−テトラヒドキシブチレン、3,4−ジメチル
ブチレン、1.4−シクロヘキシレン% 1.4−フェ
ニレン、1.2−フェニレン、及び類似基を包含する。
レン、エチニレン、ヒドロキシエチレン、1.2−ジヒ
ドロキシエチレン、1,2−ジメチルエチレン、1,2
,3.4−テトラヒドキシブチレン、3,4−ジメチル
ブチレン、1.4−シクロヘキシレン% 1.4−フェ
ニレン、1.2−フェニレン、及び類似基を包含する。
好ましくはXはCアルキレン&Cアルケニレン、
1〜4 2〜402N
4了ルキニレン、05N6シクロアルキレン又はフェニ
レンであって特にCアルキレン−が好I〜4 ましい。
4了ルキニレン、05N6シクロアルキレン又はフェニ
レンであって特にCアルキレン−が好I〜4 ましい。
本発明の化合物の塩はR1がC0OHであるか又は2が
OHである場合にc−5カルボン酸基のカチオン塩例え
ばナトリウム、カリウム、テトラメチルアンモニウムの
塩及び類似塩を包含する。又製薬学士許容可能の付加塩
は無毒性無機酸例えば塩a2.硝酸、リン酸、硫酸、シ
ュウ化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及び類似酸並び
に無毒性有機酸例えば脂肪族モノ又はジカル?ン酸、フ
ェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及ヒヒド
ロキシアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族及び芳
香族のスルフォン酸等から導かれる塩を包含する。即ち
製薬学、上許容可能塩#i硫酸塩、ピロ@酸塩1型@酸
塩、亜硫酸塩、重亜@酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、シュウ化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、義
酸塩、イソグチレート、カプレート、ヘプタン酸塩、プ
ロピオレート、オキザレート、マロネート、サクシネー
ト、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート
、マンプレート、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシ
ン−1,6−ノオエート、ベンゾエート、クロロベンゾ
エート、メチルベンゾエートm 、7二)oベンゾエ
ート、ヒドロキシベンツエート、メトキシベンゾエート
、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルフォネー
ト、トルエンスルフォネート、クロロベンゼンスルフォ
ネート、キシレンスルフォネ−ト、フェニルアセテート
、フェニルノロピオネ−)11 フェニルブチレート、
サイトレート、ラクテート、β−ヒドロキシグチレート
、グリコレート、マレート、ナフタリy−1−/Cル7
オネート、ナフタリン−2−スルフォネート、メシレー
ト及び類似塩を包含する。
OHである場合にc−5カルボン酸基のカチオン塩例え
ばナトリウム、カリウム、テトラメチルアンモニウムの
塩及び類似塩を包含する。又製薬学士許容可能の付加塩
は無毒性無機酸例えば塩a2.硝酸、リン酸、硫酸、シ
ュウ化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸及び類似酸並び
に無毒性有機酸例えば脂肪族モノ又はジカル?ン酸、フ
ェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及ヒヒド
ロキシアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族及び芳
香族のスルフォン酸等から導かれる塩を包含する。即ち
製薬学、上許容可能塩#i硫酸塩、ピロ@酸塩1型@酸
塩、亜硫酸塩、重亜@酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、シュウ化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、義
酸塩、イソグチレート、カプレート、ヘプタン酸塩、プ
ロピオレート、オキザレート、マロネート、サクシネー
ト、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート
、マンプレート、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシ
ン−1,6−ノオエート、ベンゾエート、クロロベンゾ
エート、メチルベンゾエートm 、7二)oベンゾエ
ート、ヒドロキシベンツエート、メトキシベンゾエート
、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルフォネー
ト、トルエンスルフォネート、クロロベンゼンスルフォ
ネート、キシレンスルフォネ−ト、フェニルアセテート
、フェニルノロピオネ−)11 フェニルブチレート、
サイトレート、ラクテート、β−ヒドロキシグチレート
、グリコレート、マレート、ナフタリy−1−/Cル7
オネート、ナフタリン−2−スルフォネート、メシレー
ト及び類似塩を包含する。
本発明の化合物の合成は段階的方式で遂行され得る。ま
ず最初にハルグローブ(Hargrove・ 米。
ず最初にハルグローブ(Hargrove・ 米。
国特許第3!192175号)の方法により製造された
弐ROHの4−デスアセチルインドール−ジヒドロイン
ドールを下式 (但し式中Xは前定義の通力である) のカルボン酸無水物によってアシル化して式!(但し2
はOHであり、R及びXは前記の意味を有する)の化合
物を生成させる。2がO−C,〜3アルキルである化合
物FiC,〜3アルカノールを用い常用のエステル化処
理によシ半−酸即ちR−C0−X −C0OHから製造
される。アルカノールとしてメタノールが好適であるが
その理由は式ROHの出発原料化合物中に存在する他の
エステル基(複数)はメチルエステル(複数)であるの
でエステル基交換の問題が大きく回避される点にある。
弐ROHの4−デスアセチルインドール−ジヒドロイン
ドールを下式 (但し式中Xは前定義の通力である) のカルボン酸無水物によってアシル化して式!(但し2
はOHであり、R及びXは前記の意味を有する)の化合
物を生成させる。2がO−C,〜3アルキルである化合
物FiC,〜3アルカノールを用い常用のエステル化処
理によシ半−酸即ちR−C0−X −C0OHから製造
される。アルカノールとしてメタノールが好適であるが
その理由は式ROHの出発原料化合物中に存在する他の
エステル基(複数)はメチルエステル(複数)であるの
でエステル基交換の問題が大きく回避される点にある。
式IC但しR1はC0OH又はC0R6であってR6#
iカルボキシ保護基である)の化合物の製造のためにイ
ンドール−ジヒドロインドールと無水コハク酸又は類似
酸とを反応させる場合にc−5エステル基並びにC−4
エステル基を最初に加水分解して例t#fvL日から4
−デスアセチルビンプラスチノイツク酸を生成させる(
米国特許第4012390号参照)。次にC−5カルボ
キシル基を土窯定義のようにカルボキシ保護基で保膜せ
ねばならない。このc−3力ルボキシ保護誘導体はC−
4に自由ヒドロキシル基を持つので土窯記載のようにし
て無水物と反応させられる。次に生成化合物を化学的に
処理して式I(但しzHアシル化モモイエティある)の
化合物を生ずる。但し反応条件は中性又は塩基性であり
、かようにしてc−3カルボキシ保護基の離脱を避ける
。所望の最終基即ち2を適所に存在させた後にC−3位
のカルボキシ保護基を除去して式IC但しR1はC0O
Hである)に従う化合物を生成させ得る。
iカルボキシ保護基である)の化合物の製造のためにイ
ンドール−ジヒドロインドールと無水コハク酸又は類似
酸とを反応させる場合にc−5エステル基並びにC−4
エステル基を最初に加水分解して例t#fvL日から4
−デスアセチルビンプラスチノイツク酸を生成させる(
米国特許第4012390号参照)。次にC−5カルボ
キシル基を土窯定義のようにカルボキシ保護基で保膜せ
ねばならない。このc−3力ルボキシ保護誘導体はC−
4に自由ヒドロキシル基を持つので土窯記載のようにし
て無水物と反応させられる。次に生成化合物を化学的に
処理して式I(但しzHアシル化モモイエティある)の
化合物を生ずる。但し反応条件は中性又は塩基性であり
、かようにしてc−3カルボキシ保護基の離脱を避ける
。所望の最終基即ち2を適所に存在させた後にC−3位
のカルボキシ保護基を除去して式IC但しR1はC0O
Hである)に従う化合物を生成させ得る。
別法として下式
%式%
の化合物を、アシル化剤として半エステル、半酸塩化物
即ちCt−co−x−co−o−c、−38,1ノky
[)使用ニョ汎直接製造し得る。その他のアシル化基を
ct の代り □に使用し得る。アシル化モイエティ
は一般に下式2式% (但しXは前定義の通力であり、zlはCL S Br
、N3、サクシンイミドオキ゛シ、フタルイミドオキシ
、メタンスルフォニルオキシ、トシルオキシ、フェニル
スルフォニルオキシ、ペンゾトリアソリルオキシ又はそ
の他のアシル化モイエティである)で表わされ得る。更
に別法として下式 2式% (但シz2ハカルゴキシ保護基である)の了シル化剤を
使用して式R−0−CO−X−CO−Z の化合物を
生じさせ得る。
即ちCt−co−x−co−o−c、−38,1ノky
[)使用ニョ汎直接製造し得る。その他のアシル化基を
ct の代り □に使用し得る。アシル化モイエティ
は一般に下式2式% (但しXは前定義の通力であり、zlはCL S Br
、N3、サクシンイミドオキ゛シ、フタルイミドオキシ
、メタンスルフォニルオキシ、トシルオキシ、フェニル
スルフォニルオキシ、ペンゾトリアソリルオキシ又はそ
の他のアシル化モイエティである)で表わされ得る。更
に別法として下式 2式% (但シz2ハカルゴキシ保護基である)の了シル化剤を
使用して式R−0−CO−X−CO−Z の化合物を
生じさせ得る。
式I(但しzFiNH2又はNHNH2テある)の化合
物はアンモニア又はヒドラジンを用いて下式2式% (但し2は好ましくはCt である)の?活性化Iヒン
力タイマー(R基)4−ヘミ酸を形成させることによっ
て環造される。N−メチルモルフォリン及びアルキルク
ロロフォルメートの順次使用の処理によシ混□合無水物
に半−酸から生成される。
物はアンモニア又はヒドラジンを用いて下式2式% (但し2は好ましくはCt である)の?活性化Iヒン
力タイマー(R基)4−ヘミ酸を形成させることによっ
て環造される。N−メチルモルフォリン及びアルキルク
ロロフォルメートの順次使用の処理によシ混□合無水物
に半−酸から生成される。
該混合無水物とアルコール性アンモニア又はヒドラジン
との反応により所望の半一アミドが生成される。R′が
C0OHで2がNH2又はNHNH2テある化合物を羨
造するためにはR′のカルツキシル基を先ず保護してお
いてから標準的基礎的反応(複数)を適用し得る。
との反応により所望の半一アミドが生成される。R′が
C0OHで2がNH2又はNHNH2テある化合物を羨
造するためにはR′のカルツキシル基を先ず保護してお
いてから標準的基礎的反応(複数)を適用し得る。
2がORであってRが式■で表わされるインドール−ジ
ヒドロインドール基である化合物は下式%式% のアシル化モイエテイを作り、このものと1同じか又は
異る4−デスアセチルインド−ルーツヒドロインドール
アルカロイド、ROM ’とを反応させることによって
製造される。但しC−3の遊離カルツキシル基を先ず保
護しておくのであって該保護基は反応完了後に任意に除
去される。
ヒドロインドール基である化合物は下式%式% のアシル化モイエテイを作り、このものと1同じか又は
異る4−デスアセチルインド−ルーツヒドロインドール
アルカロイド、ROM ’とを反応させることによって
製造される。但しC−3の遊離カルツキシル基を先ず保
護しておくのであって該保護基は反応完了後に任意に除
去される。
上記諸化合物中の数種のものを製造するための別法はカ
ッリング剤例えばカルぎジイミド、例えばDDC(ジシ
クロへキシルカル?ジイミド)又[EEDQ(N−エト
キシカルぎニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン〕等及び半−酸l−10−Co−X−Co−Z2 (但シ式中22 はカルボキシ保護基である)を無水
反応条件下で使用することを包含する。例えばocc存
在下[ROH及びHO−Go−CH2−CH2−COZ
2から4−サクシンオキシ誘導体が製造され、これから
下式 %式% の化合物が製造される。
ッリング剤例えばカルぎジイミド、例えばDDC(ジシ
クロへキシルカル?ジイミド)又[EEDQ(N−エト
キシカルぎニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノ
リン〕等及び半−酸l−10−Co−X−Co−Z2 (但シ式中22 はカルボキシ保護基である)を無水
反応条件下で使用することを包含する。例えばocc存
在下[ROH及びHO−Go−CH2−CH2−COZ
2から4−サクシンオキシ誘導体が製造され、これから
下式 %式% の化合物が製造される。
次にカルボキシ保護基を離脱させて得られた遊離酸トヒ
ドロキシフタルイミド、ヒドロキンベンゾトリアゾール
、ヒドロキシサクシンイミド、ノーロダン化剤、アジド
又は類似物とを反応させることにより下式 %式% (但し式中23 はサクシンイミドオキシ、ベンゾト
リ了ゾリルオキシ、フタルイミドオキシ、Ct。
ドロキシフタルイミド、ヒドロキンベンゾトリアゾール
、ヒドロキシサクシンイミド、ノーロダン化剤、アジド
又は類似物とを反応させることにより下式 %式% (但し式中23 はサクシンイミドオキシ、ベンゾト
リ了ゾリルオキシ、フタルイミドオキシ、Ct。
Br 、 N3等である)の反応性アシル化中間体を生
成させる。次いでこれらの中間体と第二の、同じか又は
異るインドール−ジヒドロインドール、ROHlと全反
応させることにより架橋されたビンカテトラマーを生成
させるか又は免疫グロブリン或は免疫グロブリン断片(
フラグメント)と反応させることにより例えは放射性元
素標識免疫定量法に有用な接合体を形成させるかもしく
Fiポリクロナル(多クローン性)抗体又はモノクロナ
ル(単クローン性)抗体と反応させることにより抗ガン
剤を生成させることができる。更にこれらのI活性化さ
れたl誘導体と低級アルコールとを反応させることによ
シ下式 %式% の半一エステルを生成させ得る。
成させる。次いでこれらの中間体と第二の、同じか又は
異るインドール−ジヒドロインドール、ROHlと全反
応させることにより架橋されたビンカテトラマーを生成
させるか又は免疫グロブリン或は免疫グロブリン断片(
フラグメント)と反応させることにより例えは放射性元
素標識免疫定量法に有用な接合体を形成させるかもしく
Fiポリクロナル(多クローン性)抗体又はモノクロナ
ル(単クローン性)抗体と反応させることにより抗ガン
剤を生成させることができる。更にこれらのI活性化さ
れたl誘導体と低級アルコールとを反応させることによ
シ下式 %式% の半一エステルを生成させ得る。
製造されるこの化合物Y:I)xがヒドロキシ、ノヒド
ロキシ又はテトラヒドロキシC1,4アルキレンである
場合、即ちリンゴ酸、酒石酸又は糖酸から誘導される結
合基である場合には、保護基例えばピラニル基ヲ用いて
ヒドロキシ又はヒドロキシル(複数)を保護する必要が
ある。トリアルキルシリル基例えばトリメチルシリル基
も又使用され得る。隣位ジヒドロキシ化合物例えば酒石
酸の場合にはアセタル即ちイソゾロビリデン又はシクロ
ヒエオキシリデン(cyclohyeoxyliden
e )誘導体を使用し得る。
ロキシ又はテトラヒドロキシC1,4アルキレンである
場合、即ちリンゴ酸、酒石酸又は糖酸から誘導される結
合基である場合には、保護基例えばピラニル基ヲ用いて
ヒドロキシ又はヒドロキシル(複数)を保護する必要が
ある。トリアルキルシリル基例えばトリメチルシリル基
も又使用され得る。隣位ジヒドロキシ化合物例えば酒石
酸の場合にはアセタル即ちイソゾロビリデン又はシクロ
ヒエオキシリデン(cyclohyeoxyliden
e )誘導体を使用し得る。
Xが直接結合基(この結合基は修酸から生成される)で
ある場合にはオキザリルクロリドを使用し得ないがその
理由はへミオキデレートと3−ヒドロキシルとが環化す
るからである。けれどもオキザレート半エステル又は式
CA−CO−CO−Z2の16酸誘導体を使用し得るし
、アシル化モイエテイ即ちR−CO−CO−Z ’
への同時的転化の際にエステルの加水分解即ちカル・げ
キシ保護基の離脱が起る・一般[a造R−o−co−x
−co−zl(但(、zlHcz。
ある場合にはオキザリルクロリドを使用し得ないがその
理由はへミオキデレートと3−ヒドロキシルとが環化す
るからである。けれどもオキザレート半エステル又は式
CA−CO−CO−Z2の16酸誘導体を使用し得るし
、アシル化モイエテイ即ちR−CO−CO−Z ’
への同時的転化の際にエステルの加水分解即ちカル・げ
キシ保護基の離脱が起る・一般[a造R−o−co−x
−co−zl(但(、zlHcz。
Sr 、 トシルオキシ、ベンゼンスルフォニルオキシ
、メタンスルフォニルオキシ%N3 又はその他のア
シル化モイエテイである)の本発明による化合物は本発
明の化合物(但しR及び2は共にインドール−ジヒドロ
インドールアルカロイド基を含む)の製造に有用である
のみならず上記の通り免疫グロブリン例えばポリクロナ
ル抗体及びモノクロナル抗体とのカプリングに有用であ
り、かようにして放射性元素標識免疫定量の目的のため
の適切な接合体を提供するか又は抗ガン性を具える接合
体を提供する。
、メタンスルフォニルオキシ%N3 又はその他のア
シル化モイエテイである)の本発明による化合物は本発
明の化合物(但しR及び2は共にインドール−ジヒドロ
インドールアルカロイド基を含む)の製造に有用である
のみならず上記の通り免疫グロブリン例えばポリクロナ
ル抗体及びモノクロナル抗体とのカプリングに有用であ
り、かようにして放射性元素標識免疫定量の目的のため
の適切な接合体を提供するか又は抗ガン性を具える接合
体を提供する。
これらの接合体1d 4造R−0−Co−X−Co−Z
l (7)化合物とポリクロナル抗体又はモノクロナ
ル抗体とを常用の反応中性例えば水性媒体中5〜25C
2例えば室温で、及びpH7,5〜9.5、好ましくは
8.0〜9.0の下で反応させることにょシ製造される
。この反応の結果免疫グロブリン分子の遊離アミノ基例
えばリジン残基から誘導されたアミノ基への1個又は傾
数個のビンカ残基の共有結合による付着が起る。付着す
る残基の数は反応体の濃度及び反応時間に依存するが通
虐の場合に例えば3〜14又は20である。
l (7)化合物とポリクロナル抗体又はモノクロナ
ル抗体とを常用の反応中性例えば水性媒体中5〜25C
2例えば室温で、及びpH7,5〜9.5、好ましくは
8.0〜9.0の下で反応させることにょシ製造される
。この反応の結果免疫グロブリン分子の遊離アミノ基例
えばリジン残基から誘導されたアミノ基への1個又は傾
数個のビンカ残基の共有結合による付着が起る。付着す
る残基の数は反応体の濃度及び反応時間に依存するが通
虐の場合に例えば3〜14又は20である。
例えば反応遂行に際し適宜の溶剤例えばジオキサンの中
で式R−0−CO−X−GO−21の化合物の溶液を例
えば0.34Mホウ酸塩緩衝液中でpH8,6において
緩衝化免疫グロブリン溶液に対して徐々に滴下する。接
合体をlr’ x f5過により単離し飽和硫酸アンモ
ニウム溶液中に貯蔵するがこの接合物は緩衝溶液例えば
リン酸塩緩衝化・貴塩液を用いpH7,4で透析するこ
とにより容易に溶液中へ戻される。又は接合体を冷凍庫
内で4℃に貯蔵し或は例えば−20℃に凍結させ得る。
で式R−0−CO−X−GO−21の化合物の溶液を例
えば0.34Mホウ酸塩緩衝液中でpH8,6において
緩衝化免疫グロブリン溶液に対して徐々に滴下する。接
合体をlr’ x f5過により単離し飽和硫酸アンモ
ニウム溶液中に貯蔵するがこの接合物は緩衝溶液例えば
リン酸塩緩衝化・貴塩液を用いpH7,4で透析するこ
とにより容易に溶液中へ戻される。又は接合体を冷凍庫
内で4℃に貯蔵し或は例えば−20℃に凍結させ得る。
これらの接合体を製造するだめの好適材料はヒト又は動
物の腫瘍に関係する下記の抗原に対するモノクロナル抗
体或はポリクロナル抗体であって、該抗原は例えば以下
の通りである: (1)発ガン抗原で免疫させたヤギ又はヒツジから得ら
れるIg: (11) ウサギの抗急性リンパ芽球白血病血清から
得られるIg: (m) 急性リン・ぐ芽球白血病、急性骨髄芽球白血
病、1蔓性リン・そ芽球白血病及び慢性顆粒球白血病に
対して発現する各種霊長類動物の抗血清から得られるI
g: (1v)肺癌物質で免疫させたヤギ又はヒツジから得ら
れる■g: (v)抗−ヒト結腸直腸ガン抗体を分泌する雑種系マウ
スから得られるモノクロナル■g:(vD 抗−ヒト
黒色腫抗体を分泌する雑種系マウスから得られるモノク
ロナル1g: (vi−ヒト白血病細胞と反応する抗体を分泌する雑種
系マウスから得られるモノクロナル■g:(viiD
ヒト神経芽細胞と反応する抗体を分泌する雑種系マウ
スから得られるモノクロナルIg:(×−ヒト乳ガレ抗
原と反応する抗体を分泌する雑棟系マウスから得られる
モノクロナルIg:(沁 ヒト卵巣ガン細胞と反応する
抗体を分泌する雑種系マウスから得られるモノクロナル
1鼠;0沁 ヒト骨肉腫細胞と反応する抗体を分泌する
維[系マウスから得られるモノクロナル1已:仙〉 肺
ガンに対する抗体を分泌する雑煉系から得られるモノク
ロナルIg。
物の腫瘍に関係する下記の抗原に対するモノクロナル抗
体或はポリクロナル抗体であって、該抗原は例えば以下
の通りである: (1)発ガン抗原で免疫させたヤギ又はヒツジから得ら
れるIg: (11) ウサギの抗急性リンパ芽球白血病血清から
得られるIg: (m) 急性リン・ぐ芽球白血病、急性骨髄芽球白血
病、1蔓性リン・そ芽球白血病及び慢性顆粒球白血病に
対して発現する各種霊長類動物の抗血清から得られるI
g: (1v)肺癌物質で免疫させたヤギ又はヒツジから得ら
れる■g: (v)抗−ヒト結腸直腸ガン抗体を分泌する雑種系マウ
スから得られるモノクロナル■g:(vD 抗−ヒト
黒色腫抗体を分泌する雑種系マウスから得られるモノク
ロナル1g: (vi−ヒト白血病細胞と反応する抗体を分泌する雑種
系マウスから得られるモノクロナル■g:(viiD
ヒト神経芽細胞と反応する抗体を分泌する雑種系マウ
スから得られるモノクロナルIg:(×−ヒト乳ガレ抗
原と反応する抗体を分泌する雑棟系マウスから得られる
モノクロナルIg:(沁 ヒト卵巣ガン細胞と反応する
抗体を分泌する雑種系マウスから得られるモノクロナル
1鼠;0沁 ヒト骨肉腫細胞と反応する抗体を分泌する
維[系マウスから得られるモノクロナル1已:仙〉 肺
ガンに対する抗体を分泌する雑煉系から得られるモノク
ロナルIg。
本発明の化合物の製造に有用な4−fスアセチルインド
ールージヒドロインドールアルカロイト及びROHi出
発原料として製造される本発明の化合物は下記の二元構
造式■ 1 (履) 1 〔但し式中R2はH,CH3又はCHOであJ) :
R4と □R5とが別個に存在している場合にはR
5はHであシ、R3及びR4のうちのひとつはエチルで
あつ □て他はH又はOHであり:R4とR5とが
それらに付着する炭素原子(all>と共に存在してい
る場合にはオキシラン環を形成し、そしてR3はエチル
であり;R1はC0OH、C00C,〜3 アルキル又
はCOR6であシ;R6はNH2、NH−C1,、、、
アルキル、NH−CH2CH,2Ct、 1−ピロリ
ジル、1−ピペリジニル、父はN)4−Ct−12CH
2YC)−13であってYはS又I/′ioである〕に
よって示され得る。
ールージヒドロインドールアルカロイト及びROHi出
発原料として製造される本発明の化合物は下記の二元構
造式■ 1 (履) 1 〔但し式中R2はH,CH3又はCHOであJ) :
R4と □R5とが別個に存在している場合にはR
5はHであシ、R3及びR4のうちのひとつはエチルで
あつ □て他はH又はOHであり:R4とR5とが
それらに付着する炭素原子(all>と共に存在してい
る場合にはオキシラン環を形成し、そしてR3はエチル
であり;R1はC0OH、C00C,〜3 アルキル又
はCOR6であシ;R6はNH2、NH−C1,、、、
アルキル、NH−CH2CH,2Ct、 1−ピロリ
ジル、1−ピペリジニル、父はN)4−Ct−12CH
2YC)−13であってYはS又I/′ioである〕に
よって示され得る。
1、。
上式においてRがCo−0CH3,Rがメチル、R3が
゛ヒドロキシル、R4がエチルであり、 R5がHであ
れば4−デスアセチルVLB(4−デス了セチルビン!
ラスチン)が表わされる;R1がCO−OCH!S 、
R2がフォルミル、 R5がヒドロキシル、R4がエ
チルであυ、R5がHであれば4−デスセセチルピンク
リスチンが表わされる;R1゛がCo−0CH3、R2
がメチル、R5がエチル、R4がヒドロキシルであシ、
R5かHであれば4−デスアセチルデオキシジンが表わ
される;R1がC0−0CH3、R2がメチル又はフォ
ルミル、R5がエチルであってR4と85とがそれらに
付着する炭素原子(複数)と共に存在していてα−エポ
キシド壌を形成すれば4−デスアセチルロイロジン及び
4−デスアセチルロイロフオルミンが夫々表わされる;
R1がCo−0CH3、R2がメチル、R3がエチル、
R4及びR5がHであれば4−デス了セチルデオキシV
L8’B’父は4−7′、’1.7セチルー 4’ −
7’オキシロイロシジン或は4−デスアセチル−4′−
エピデオキシVL8が表わされる;R1がC0−OCH
R2がメチル、R4がエチル、R4がエチ5 ′ ルであ’g R3及びR5がHであれば4−デスアセチ
ルデオキシVLB#A11又は4−デスアセチル−47
−デオキシVLBが表わされる;R1がco−OCH,
R2がCHO,R3がエチルであってR4及びR5がH
であれば4−デスアセチル−4′−エピデオキシ−ピン
クリスチン(4−デスアセチル−〆 フオルミルー1−デスメチル−4′−デオキシロイロン
シン)が表わされる:そしてR1がCQ −NHR2が
メチル、 R5がOH,R4がエチルで2 ゝ あってR5がHであれはピンデシン(4−デスアセチル
−VLB 3−カルデキサミド)が表わされる。弐■
によって表わされる4−デスアセチルインドール−ジヒ
ドロインドールアルカロイドのその他の3−カル?キサ
ミド誘導体の名称を以下に列挙する: 6−(2−メチルチオ)エチルカルボキサミド、3−(
2−メトキシ)エチルカルボキサミド、3−カルはキシ
ヒドラジド、3−ピロリジニル誘導体、N−メチルカル
がキサミド誘導体、及びその他;但しアミド基の夫々は
上記のR1に包含される′。式…に従う化合物において
81 がカルがキシル基であれば該化合物をlオイッ
ク酸(oic acids)’と呼ぶこととする;即ち
4−デスアセチルピンプラスチノイツク酸、4−デスア
セチルロイロンノイツク酸、4−デス了セチルビンクリ
スチノイツク酸等である。、4−デスアセチルピンプラ
スチンイツク酸誘導体製造に関して3−カルボキシルを
、カルIキシ保護基剤例えば2 の定義に関する既述の
保護基のうちのひとつを用いて無水物又は他のアシル化
剤、Z Co X−C00C1〜37 k キk、と
の反応以前に、保護せねばならないこと、第二のカルI
キシ保護基不使用の場合にこの反応の生成物、R−0−
CO−X−COOC1〜3 アルキル、を加水分解ジ
チアシル化基、(COZ )即ちC0C4C0Br、C
o−N3 、サクシンイミドオキ7等を有するヘミ酸
へ転化させることは画業技術にとって明かであろう。
゛ヒドロキシル、R4がエチルであり、 R5がHであ
れば4−デスアセチルVLB(4−デス了セチルビン!
ラスチン)が表わされる;R1がCO−OCH!S 、
R2がフォルミル、 R5がヒドロキシル、R4がエ
チルであυ、R5がHであれば4−デスセセチルピンク
リスチンが表わされる;R1゛がCo−0CH3、R2
がメチル、R5がエチル、R4がヒドロキシルであシ、
R5かHであれば4−デスアセチルデオキシジンが表わ
される;R1がC0−0CH3、R2がメチル又はフォ
ルミル、R5がエチルであってR4と85とがそれらに
付着する炭素原子(複数)と共に存在していてα−エポ
キシド壌を形成すれば4−デスアセチルロイロジン及び
4−デスアセチルロイロフオルミンが夫々表わされる;
R1がCo−0CH3、R2がメチル、R3がエチル、
R4及びR5がHであれば4−デス了セチルデオキシV
L8’B’父は4−7′、’1.7セチルー 4’ −
7’オキシロイロシジン或は4−デスアセチル−4′−
エピデオキシVL8が表わされる;R1がC0−OCH
R2がメチル、R4がエチル、R4がエチ5 ′ ルであ’g R3及びR5がHであれば4−デスアセチ
ルデオキシVLB#A11又は4−デスアセチル−47
−デオキシVLBが表わされる;R1がco−OCH,
R2がCHO,R3がエチルであってR4及びR5がH
であれば4−デスアセチル−4′−エピデオキシ−ピン
クリスチン(4−デスアセチル−〆 フオルミルー1−デスメチル−4′−デオキシロイロン
シン)が表わされる:そしてR1がCQ −NHR2が
メチル、 R5がOH,R4がエチルで2 ゝ あってR5がHであれはピンデシン(4−デスアセチル
−VLB 3−カルデキサミド)が表わされる。弐■
によって表わされる4−デスアセチルインドール−ジヒ
ドロインドールアルカロイドのその他の3−カル?キサ
ミド誘導体の名称を以下に列挙する: 6−(2−メチルチオ)エチルカルボキサミド、3−(
2−メトキシ)エチルカルボキサミド、3−カルはキシ
ヒドラジド、3−ピロリジニル誘導体、N−メチルカル
がキサミド誘導体、及びその他;但しアミド基の夫々は
上記のR1に包含される′。式…に従う化合物において
81 がカルがキシル基であれば該化合物をlオイッ
ク酸(oic acids)’と呼ぶこととする;即ち
4−デスアセチルピンプラスチノイツク酸、4−デスア
セチルロイロンノイツク酸、4−デス了セチルビンクリ
スチノイツク酸等である。、4−デスアセチルピンプラ
スチンイツク酸誘導体製造に関して3−カルボキシルを
、カルIキシ保護基剤例えば2 の定義に関する既述の
保護基のうちのひとつを用いて無水物又は他のアシル化
剤、Z Co X−C00C1〜37 k キk、と
の反応以前に、保護せねばならないこと、第二のカルI
キシ保護基不使用の場合にこの反応の生成物、R−0−
CO−X−COOC1〜3 アルキル、を加水分解ジ
チアシル化基、(COZ )即ちC0C4C0Br、C
o−N3 、サクシンイミドオキ7等を有するヘミ酸
へ転化させることは画業技術にとって明かであろう。
4−デスアセチル誘導体(III)の原アルカロイド類
に関する参考文献を挙げると次の通りである:Ieur
osine (米%43.370.057 ’)、VL
B(米%A 3 、097 、137 ) 、 Ieu
rosidine(vinrosidine )及び1
eurocrisNna (以下にvincFistj
neと記す)(共に米製43,205,220desm
ethyl VLB (米製45,554.165)
。
に関する参考文献を挙げると次の通りである:Ieur
osine (米%43.370.057 ’)、VL
B(米%A 3 、097 、137 ) 、 Ieu
rosidine(vinrosidine )及び1
eurocrisNna (以下にvincFistj
neと記す)(共に米製43,205,220desm
ethyl VLB (米製45,554.165)
。
vindesine及び他の3−carboxamid
es (米t¥j&4 、203 、898 ) 、
vinblastinoic acid 、 −
vincristinoic acid 、 etc−
(米製A 4,012,390)。
es (米t¥j&4 、203 、898 ) 、
vinblastinoic acid 、 −
vincristinoic acid 、 etc−
(米製A 4,012,390)。
4’−epivlncristina (米%A4,1
43,041)leuroformine 、 for
mylleurosine (米4?屋4.279,8
16)、並びにdeoxy VLB ’A’及び IB
I [丁*trahadron Latters、
785(195B)]。
43,041)leuroformine 、 for
mylleurosine (米4?屋4.279,8
16)、並びにdeoxy VLB ’A’及び IB
I [丁*trahadron Latters、
785(195B)]。
弐川に従う代表的化合物を以下に例示する。記名の容易
化のために例えば構造R−0−Co−CH2−CH2−
Coo)l ノ化合物fVL 8−4−ヘミサクシネ
ートと表示するが4−デスアセチルといつ語ヲ省略する
ことはすべてのR基について普通のことである。
化のために例えば構造R−0−Co−CH2−CH2−
Coo)l ノ化合物fVL 8−4−ヘミサクシネ
ートと表示するが4−デスアセチルといつ語ヲ省略する
ことはすべてのR基について普通のことである。
例1
4一デスアセナルVLB(2t)kピリジンに溶かしこ
の溶液に対し無水コハク酸(2F)tl−加えた。この
反応混合物を周囲温度下に5時間攪拌した。(この反応
に0〜50℃の温度t−a用してよい。)揮発性成分を
X9下に蒸発して除き残留物をCH,2CJ2 に溶
かし友。CH2Cノ2層t?5%重炭酸す) IJウム
溶液で流込、次に水洗した。有機層を乾燥し、溶剤を真
空下に除去した。かように製造されたVLB4−ヘミサ
クシネートは下記の物理的性状を有していた: 赤外吸収極大部位: 1737,1615.14601
434cm−’ 核磁気共鳴: (CDC)3)8.05 7.54.7
.146.58.6.11 5.83..5.46.5
.2B、、5.F2O3,78,、,5,69,3,6
25!、、71..0.92.0.7990m VLBヘミサクシネートを無水エタノールにとかしてこ
れに2%エタノール性硫j12に加えpi−1=3.9
5としてから揮発性成分を蒸発させることにより硫酸塩
を製造した。この硫酸塩は下記の物理的性状を有してい
た: 紫外吸光(H2O)極大部位214,268s283゜
512 nm 赤外(に[3r)吸収極大部位: 540Q(幅広)。
の溶液に対し無水コハク酸(2F)tl−加えた。この
反応混合物を周囲温度下に5時間攪拌した。(この反応
に0〜50℃の温度t−a用してよい。)揮発性成分を
X9下に蒸発して除き残留物をCH,2CJ2 に溶
かし友。CH2Cノ2層t?5%重炭酸す) IJウム
溶液で流込、次に水洗した。有機層を乾燥し、溶剤を真
空下に除去した。かように製造されたVLB4−ヘミサ
クシネートは下記の物理的性状を有していた: 赤外吸収極大部位: 1737,1615.14601
434cm−’ 核磁気共鳴: (CDC)3)8.05 7.54.7
.146.58.6.11 5.83..5.46.5
.2B、、5.F2O3,78,、,5,69,3,6
25!、、71..0.92.0.7990m VLBヘミサクシネートを無水エタノールにとかしてこ
れに2%エタノール性硫j12に加えpi−1=3.9
5としてから揮発性成分を蒸発させることにより硫酸塩
を製造した。この硫酸塩は下記の物理的性状を有してい
た: 紫外吸光(H2O)極大部位214,268s283゜
512 nm 赤外(に[3r)吸収極大部位: 540Q(幅広)。
740cm
滴定値(66%DMF ): pKa=4.80,6.
10゜7.80 上記の手続′#を用いて下記の追加の諸化合物を製造し
た: 4−デスアセチルビンクリスチンからビンクリスチン4
−ヘミサクシネート:収量=700Iv(1,95fの
原料から)、この化合物は下記の物理的性状を示した: 赤外吸光極大部位: 1740 + 1684cm−1
核磁気共鳴(occ)3): 8.77.8.15,8
.11 。
10゜7.80 上記の手続′#を用いて下記の追加の諸化合物を製造し
た: 4−デスアセチルビンクリスチンからビンクリスチン4
−ヘミサクシネート:収量=700Iv(1,95fの
原料から)、この化合物は下記の物理的性状を示した: 赤外吸光極大部位: 1740 + 1684cm−1
核磁気共鳴(occ)3): 8.77.8.15,8
.11 。
7.72,7.54,7.18,6,90,6.83,
5.89゜5.39,5,21,4.69,4.51,
3.86,5.74゜3.67rspm 遊離塩基(aooq)のエタノール溶液に2%エタノー
ル性硫酸を加えることにより硫etxt製造した。収量
=3301Q;Rf 値(シリカゲル、メタノール)=
0 、16゜ ビンデシン4−ヘミサクシネート″fr:300■のビ
ンデシン(4−デスアセチルVLBC−3カル?キサミ
ド)から製造した。収量=290η。この化合物は下記
の物理的性状を示した: 赤外吸収極大部位: 5450 、 1755.169
3cm−1核磁気共鳴(CDCj、): 8.07,7
.52,7.10゜6.54,6.08,5.92,5
.49,5.27,3.70゜3.59.3.46,2
.85,0.91,0.78ppm前記のようにして硫
酸塩を製造した( 200Ivの遊離塩基から160雫
の白色無定形粉末が得られた)。薄層クロマトグラフィ
によるRf 値(シリカゲル、メタゾール使用)=0.
564−デスアセチル−42−エビデオキシVLB(1
080即)からの41−エビデオキシVLB4−ヘミサ
クシネート収量=540即:Rf値 1(SiO
2,1、” I EtO^c / MeOH)= 0
、084−デスアセチルビンブラスチンイツク酸からピ
ングラスチンイツク酸4−ヘミサクシネートを製造した
。この化合物は下記の物ル的性質を有していた: Rf値 (5iO21’ ル、MeOH)= 0 、2
3核磁気共鳴(CDCA3): 8.05,7.52,
7.11゜6.57,6.06,5.71s5.26,
5.ia、5.75゜3−60.2−82 p D 、
90−0 、76 ppm既述の操作に従って4−デ
スアセチルvLBと無水マレイン酸とを反応させてVL
B−4−へミマレエートを製造した。この化合物は下記
の物理的性質を示した: 赤外吸光極大部位:1750.1590ロー1核磁気共
鳴: (CHCj5)8.61,8.Gd、7.50゜
7、i2+6.59t6.a8,5.78 (J=1
2Hz)6.09+5.7,5.51,5.3,3.7
9+2.70ppm既述の操作に従いVLB4−へミグ
ルタレート(31の出発原料から700〜)を製造し、
このものは下記の物理的性質を有していた:赤外吸光極
大部位: 3450 、i 756an−’核磁気共鳴
: (CHCj!3)8.07,7.53,7.15゜
6.53,6.13,5.83,5.45,5.24,
3.80゜’x、/z8..3.63,2.69,0.
91 、[3,81ppmR(Sin2.1 : i
EtOAc/MeOH) =0 、25硫ず 酸塩(収率=50%) Ry ’(Si02,1 +、 I EtOA(: /
MeOH) =0.084−デスアセチルインドー
ル−ジヒドロインドールビンカダイマーの前記のアシル
化のいずれの場合においても3−OHの附随的なアシル
化はハルグローブ法(Hargroves米国特許第5
392175号)にもとづく潤潤シリカrル処理によυ
これを逆転させることができる。別法としてはこの化合
物を、3−アシル誘導体又は他の反応副生物の夾雑から
、クロマトグラフィにより、便利にはシリカゲル上で酢
酸エチル/メタノール混合溶剤全溶出剤として使用する
ことにより純化し得る。
5.89゜5.39,5,21,4.69,4.51,
3.86,5.74゜3.67rspm 遊離塩基(aooq)のエタノール溶液に2%エタノー
ル性硫酸を加えることにより硫etxt製造した。収量
=3301Q;Rf 値(シリカゲル、メタノール)=
0 、16゜ ビンデシン4−ヘミサクシネート″fr:300■のビ
ンデシン(4−デスアセチルVLBC−3カル?キサミ
ド)から製造した。収量=290η。この化合物は下記
の物理的性状を示した: 赤外吸収極大部位: 5450 、 1755.169
3cm−1核磁気共鳴(CDCj、): 8.07,7
.52,7.10゜6.54,6.08,5.92,5
.49,5.27,3.70゜3.59.3.46,2
.85,0.91,0.78ppm前記のようにして硫
酸塩を製造した( 200Ivの遊離塩基から160雫
の白色無定形粉末が得られた)。薄層クロマトグラフィ
によるRf 値(シリカゲル、メタゾール使用)=0.
564−デスアセチル−42−エビデオキシVLB(1
080即)からの41−エビデオキシVLB4−ヘミサ
クシネート収量=540即:Rf値 1(SiO
2,1、” I EtO^c / MeOH)= 0
、084−デスアセチルビンブラスチンイツク酸からピ
ングラスチンイツク酸4−ヘミサクシネートを製造した
。この化合物は下記の物ル的性質を有していた: Rf値 (5iO21’ ル、MeOH)= 0 、2
3核磁気共鳴(CDCA3): 8.05,7.52,
7.11゜6.57,6.06,5.71s5.26,
5.ia、5.75゜3−60.2−82 p D 、
90−0 、76 ppm既述の操作に従って4−デ
スアセチルvLBと無水マレイン酸とを反応させてVL
B−4−へミマレエートを製造した。この化合物は下記
の物理的性質を示した: 赤外吸光極大部位:1750.1590ロー1核磁気共
鳴: (CHCj5)8.61,8.Gd、7.50゜
7、i2+6.59t6.a8,5.78 (J=1
2Hz)6.09+5.7,5.51,5.3,3.7
9+2.70ppm既述の操作に従いVLB4−へミグ
ルタレート(31の出発原料から700〜)を製造し、
このものは下記の物理的性質を有していた:赤外吸光極
大部位: 3450 、i 756an−’核磁気共鳴
: (CHCj!3)8.07,7.53,7.15゜
6.53,6.13,5.83,5.45,5.24,
3.80゜’x、/z8..3.63,2.69,0.
91 、[3,81ppmR(Sin2.1 : i
EtOAc/MeOH) =0 、25硫ず 酸塩(収率=50%) Ry ’(Si02,1 +、 I EtOA(: /
MeOH) =0.084−デスアセチルインドー
ル−ジヒドロインドールビンカダイマーの前記のアシル
化のいずれの場合においても3−OHの附随的なアシル
化はハルグローブ法(Hargroves米国特許第5
392175号)にもとづく潤潤シリカrル処理によυ
これを逆転させることができる。別法としてはこの化合
物を、3−アシル誘導体又は他の反応副生物の夾雑から
、クロマトグラフィにより、便利にはシリカゲル上で酢
酸エチル/メタノール混合溶剤全溶出剤として使用する
ことにより純化し得る。
例2
物の製造
VLB4−ヘミサクシネート(90即)¥rCH2Cj
2 (2me )に溶かし、これにN−メチルモルフォ
リン(15μ! )を加えて得られた溶液を約0℃に冷
却した。イソブチルクロロフォルメート(約20μ))
を加えてからN−ヒドロキシサクシンイミド(20■)
f加えた。反応混合物を還流下に約15分間加熱し、真
空下の蒸発によジ溶剤及びその他の揮発性成分を除込た
。得られたがム状残留物を純化せずにそのままタン/ぐ
り質と接合させるために用いた。得られた化合物は下記
の構造を有してwfC: 但し上式中Rは既述の通υVLB基である。この化合物
を化合物分類学士4−[3−(1−サクシンイミドオキ
シ力ルデニル)fロビオニルVLBと称し得る。このも
のは下記の物理的特性を有していた: 赤外吸収(CHCJ3) %大部位: 1741 、
1718crIl−’別個の実験操作において下記構造
式をもつVLB4−ヘミサクシネート及びイソブチルカ
ルM7酸の中間的混合無水物を単離したがこのものの性
質に次の通りである: 赤外吸収極大部位) 5450 、1738.1820
cm−1核磁気共鳴(CDCA5): 8.05,7,
45,7,15゜6.40,6.10.5.88,5.
42.5.37,4,00゜3.81,3.76.5.
65.2.74.0.95ppmR−0−Co−CH2
−CH2−Co−0−Co−0−イソブチル但し式中R
はC−4位の混合無水物官能基に結合[、友VLBであ
る。
2 (2me )に溶かし、これにN−メチルモルフォ
リン(15μ! )を加えて得られた溶液を約0℃に冷
却した。イソブチルクロロフォルメート(約20μ))
を加えてからN−ヒドロキシサクシンイミド(20■)
f加えた。反応混合物を還流下に約15分間加熱し、真
空下の蒸発によジ溶剤及びその他の揮発性成分を除込た
。得られたがム状残留物を純化せずにそのままタン/ぐ
り質と接合させるために用いた。得られた化合物は下記
の構造を有してwfC: 但し上式中Rは既述の通υVLB基である。この化合物
を化合物分類学士4−[3−(1−サクシンイミドオキ
シ力ルデニル)fロビオニルVLBと称し得る。このも
のは下記の物理的特性を有していた: 赤外吸収(CHCJ3) %大部位: 1741 、
1718crIl−’別個の実験操作において下記構造
式をもつVLB4−ヘミサクシネート及びイソブチルカ
ルM7酸の中間的混合無水物を単離したがこのものの性
質に次の通りである: 赤外吸収極大部位) 5450 、1738.1820
cm−1核磁気共鳴(CDCA5): 8.05,7,
45,7,15゜6.40,6.10.5.88,5.
42.5.37,4,00゜3.81,3.76.5.
65.2.74.0.95ppmR−0−Co−CH2
−CH2−Co−0−Co−0−イソブチル但し式中R
はC−4位の混合無水物官能基に結合[、友VLBであ
る。
l活性化#VL84−ヘミサクシネートのDMF中14
.7臀/ゴの溶液(350μ〕)を、0.34Mホウ酸
緩衝液(pH8,6)中のマウスのモノクロナル抗−肺
小細胞ガン抗体の20.0my / Id溶液(2、r
Jml)に対し急速攪拌下に加えた@室温下に4時間攪
拌した後JCIN塩酸使用下に反応混合物のpHを7.
4に調節し遠心処沖によシ清澄化した。この生成物につ
論てリン酸塩緩衝食塩液で平衡化したビオグル(Bio
−Gej ) P−6の2.0X22.Ocm(67
,0d)のコラム上でrルP遇することによシ、接合製
品が単離された。極大値を示す部分を集め(9,7ゴ)
デスアセチルビンブラスチン及びタンノ4り質について
270及び280nrnVcおける分光光度計による測
定を行った。かようにして製造された接合体は1モルの
1を当97.5モルのVLBを含有していたー 活性化基が1−サクシンイミドオキシ基であるl活性化
#VLB4−ヘミサクシネートの改良製造法は下文の通
勺である・ VLB−4−ヘミサクシネート(1t)と二塩化メチレ
ン(20m)中のN−メチルモルフォリン(380〜)
とを混合しインブチルクロロフォルメー)(390■)
を加えた。この反応混合物をチッ素気中約Ω℃で約45
分間撹拌し7’C,N7ヒドロキシサクシンイミド(7
95In9)を加え反応混合物をチッ素気中還流温度下
に約45分間攪拌下に加熱した。反応混合物を冷却しこ
の冷却混合物を脱イオン水で洗ってから直ちK Na2
SO4を用いて乾燥した。乾燥剤をr別しP液を真空蒸
発し乾燥しfc:残留物重1=900〜;薄層クロマト
グラフィは純度90%以上であることを示した。
.7臀/ゴの溶液(350μ〕)を、0.34Mホウ酸
緩衝液(pH8,6)中のマウスのモノクロナル抗−肺
小細胞ガン抗体の20.0my / Id溶液(2、r
Jml)に対し急速攪拌下に加えた@室温下に4時間攪
拌した後JCIN塩酸使用下に反応混合物のpHを7.
4に調節し遠心処沖によシ清澄化した。この生成物につ
論てリン酸塩緩衝食塩液で平衡化したビオグル(Bio
−Gej ) P−6の2.0X22.Ocm(67
,0d)のコラム上でrルP遇することによシ、接合製
品が単離された。極大値を示す部分を集め(9,7ゴ)
デスアセチルビンブラスチン及びタンノ4り質について
270及び280nrnVcおける分光光度計による測
定を行った。かようにして製造された接合体は1モルの
1を当97.5モルのVLBを含有していたー 活性化基が1−サクシンイミドオキシ基であるl活性化
#VLB4−ヘミサクシネートの改良製造法は下文の通
勺である・ VLB−4−ヘミサクシネート(1t)と二塩化メチレ
ン(20m)中のN−メチルモルフォリン(380〜)
とを混合しインブチルクロロフォルメー)(390■)
を加えた。この反応混合物をチッ素気中約Ω℃で約45
分間撹拌し7’C,N7ヒドロキシサクシンイミド(7
95In9)を加え反応混合物をチッ素気中還流温度下
に約45分間攪拌下に加熱した。反応混合物を冷却しこ
の冷却混合物を脱イオン水で洗ってから直ちK Na2
SO4を用いて乾燥した。乾燥剤をr別しP液を真空蒸
発し乾燥しfc:残留物重1=900〜;薄層クロマト
グラフィは純度90%以上であることを示した。
a創的操作法に従いVLB4−へミグルタレートを順次
に塩化メチレン溶液中のN−メチルモルフォリン、イソ
ブチルクロロフォルメート及びN−ヒドロキシサクシン
イミドで処悉して4−グルタリルVLB(400m)か
ら4−[4−(1−サクシンイミドオキシカル?ニル)
〕ツチリルVLB(収量t60*)?得た〇 上記の操作に従い4′−エピデオキシVLB4−ヘミサ
クシネートt−4−[5−(1−サクシンイミドオキシ
カルボニル)〕プロピオニルVLBへ転化させた。1:
I EtOAc / MeOHf用いS i O2r
ル上でクロマトグラフィを行った; Rt=0.23;
原料のヘミサクシネート(5401V)からの収量=3
60、v。
に塩化メチレン溶液中のN−メチルモルフォリン、イソ
ブチルクロロフォルメート及びN−ヒドロキシサクシン
イミドで処悉して4−グルタリルVLB(400m)か
ら4−[4−(1−サクシンイミドオキシカル?ニル)
〕ツチリルVLB(収量t60*)?得た〇 上記の操作に従い4′−エピデオキシVLB4−ヘミサ
クシネートt−4−[5−(1−サクシンイミドオキシ
カルボニル)〕プロピオニルVLBへ転化させた。1:
I EtOAc / MeOHf用いS i O2r
ル上でクロマトグラフィを行った; Rt=0.23;
原料のヘミサクシネート(5401V)からの収量=3
60、v。
上記の換作に従いl活性化lビンデシン4−ヘミサクシ
ネート即ち4−(3−(1−サクシンイミドオキシカル
がニル)〕プロピオニルビンデシンを製造した。この化
合物は次の物理的特性を有していた: 赤外吸収極大部位: 3520,3470,3400゜
1810.1791,1744 幅広い肩部を示す部位17 a a−1650cm−’
核磁第共鳴(CDC)3) : 8−08 e 7 :
45−7−15 。
ネート即ち4−(3−(1−サクシンイミドオキシカル
がニル)〕プロピオニルビンデシンを製造した。この化
合物は次の物理的特性を有していた: 赤外吸収極大部位: 3520,3470,3400゜
1810.1791,1744 幅広い肩部を示す部位17 a a−1650cm−’
核磁第共鳴(CDC)3) : 8−08 e 7 :
45−7−15 。
6.44,6.12,5.85,5.48,5.32,
3.79゜3.64s!t、5B、2.85+2.8a
+、95m、78opm4−(3−(1−サクシンイミ
ドオキシカルがニル)〕プロピオニルビンクリスチンを
も製造した:出発原料(256〜)からの収量=140
19゜赤外吸収極大部位: !ta60e1810,1
785゜1744.1719 and 1685c
m−’核磁気共鳴(CDCj、、); 8.79,8.
19,8.14゜7.78#7.41,7.1816.
97,6.84,5.92゜5.42.5.55,4.
72.4.52,5.81,3.78゜5 、71 t
2 、85 m 0 、839pm例3 VLB4−ヘミサクシネー)(2[10In9)を無水
酢酸(10m)に溶かした。氷酢酸(5m)を加えてか
ら5滴のピリシンを含むメタノール(200mg)’t
”加えた。この溶液を1i72時間冷却してから16時
間室温に置いた。揮発性成分を蒸発させると油状物が残
った。この残留物を水に溶かし水溶液に14N水酸化ア
ンモニウ水溶液を加えて塩基性とした。塩基性水層をC
H2α2 で抽出し、 CH202抽出物を水洗し乾燥
した。溶剤を除去するとVLB4−サクシネート〔別名
:4−(5−メトキシカルボニル)プロピオニルVL8
:1が残留物として得られた。
3.79゜3.64s!t、5B、2.85+2.8a
+、95m、78opm4−(3−(1−サクシンイミ
ドオキシカルがニル)〕プロピオニルビンクリスチンを
も製造した:出発原料(256〜)からの収量=140
19゜赤外吸収極大部位: !ta60e1810,1
785゜1744.1719 and 1685c
m−’核磁気共鳴(CDCj、、); 8.79,8.
19,8.14゜7.78#7.41,7.1816.
97,6.84,5.92゜5.42.5.55,4.
72.4.52,5.81,3.78゜5 、71 t
2 、85 m 0 、839pm例3 VLB4−ヘミサクシネー)(2[10In9)を無水
酢酸(10m)に溶かした。氷酢酸(5m)を加えてか
ら5滴のピリシンを含むメタノール(200mg)’t
”加えた。この溶液を1i72時間冷却してから16時
間室温に置いた。揮発性成分を蒸発させると油状物が残
った。この残留物を水に溶かし水溶液に14N水酸化ア
ンモニウ水溶液を加えて塩基性とした。塩基性水層をC
H2α2 で抽出し、 CH202抽出物を水洗し乾燥
した。溶剤を除去するとVLB4−サクシネート〔別名
:4−(5−メトキシカルボニル)プロピオニルVL8
:1が残留物として得られた。
半メチルエステル製造の改良方法は次の通シである:
例2によシ製造されN−ヒドロキシサクシンイミドによ
って活性化されたVLB4−ヘミサクシネー)(102
0119)t25dのMeOHに溶かした。この反応1
kN2 気中に密封して遮光下に行つつた。18時間後
に揮発性成分を真空下に除去した。残留物1HPLcシ
リカゲルコラム上でクロマトグラフィ処理しE tOA
c : E tOAc−MeOH(1: 1 )の勾配
混液を用いて溶出した。薄層クロマトグラフィによる測
定にもとづき所望生成物を含むフラクションを集めた。
って活性化されたVLB4−ヘミサクシネー)(102
0119)t25dのMeOHに溶かした。この反応1
kN2 気中に密封して遮光下に行つつた。18時間後
に揮発性成分を真空下に除去した。残留物1HPLcシ
リカゲルコラム上でクロマトグラフィ処理しE tOA
c : E tOAc−MeOH(1: 1 )の勾配
混液を用いて溶出した。薄層クロマトグラフィによる測
定にもとづき所望生成物を含むフラクションを集めた。
真空下に揮発成分を除去するとメチル−4−ヘミサクシ
ネー)VLB(収量510In9)が黄褐色無定形粉末
として得られた。
ネー)VLB(収量510In9)が黄褐色無定形粉末
として得られた。
常法により硫酸塩を製造した( ZBEtOH中2係H
2SO4)。
2SO4)。
上記操作に従って製造されたその他のメチルエステルは
次のものを含む: メチルビンデシン4−ヘミサクシネートRf (510
2,1:I EtOAc/MeOH) = 0 、5赤
外吸収極大部位:1735.1699cry+質量哀ペ
クトラム: 867(M+)、836(M−51)、8
08(M−59) 核磁気共鳴(CDC15):9−94*8−05*7.
52,7.14.6.98.6.58゜6.12,5.
87.5.55.5.50゜3.79.5.69.5.
62.5.47゜2 、 74 、 0 、 9
0 a 0 、 8 1 ppm硫酸塩:
Rf (5i02 、1 : I EtOAc/?v’
1eOH=0 、55メチル4′エビデオキシ V LB4−サクシネート 質量スペクトラム:866(M+)、864゜880.
894,908,359(M−ビンドリンモイエテイ)
、159 赤外吸収極大部位: 1745cm−’核磁気共鳴(C
DC15):8.05.7.55゜7.16.6.60
.6.10,5.89゜5.46.5.59.5.82
.5.72゜3.64,2.76 例4 VLB4−ヘミサクシネー)(iF)を二塩化メチレン
(約25−)に溶かした。この溶液に対しチッ素気中で
N−メチルモルフォリン(2001n&)を加えこの反
応混合物を水溶中で冷却した・イソグチルクロロフォル
メート(2001ng)を加え反応混合物を室温下約0
℃で15分間攪拌した。
次のものを含む: メチルビンデシン4−ヘミサクシネートRf (510
2,1:I EtOAc/MeOH) = 0 、5赤
外吸収極大部位:1735.1699cry+質量哀ペ
クトラム: 867(M+)、836(M−51)、8
08(M−59) 核磁気共鳴(CDC15):9−94*8−05*7.
52,7.14.6.98.6.58゜6.12,5.
87.5.55.5.50゜3.79.5.69.5.
62.5.47゜2 、 74 、 0 、 9
0 a 0 、 8 1 ppm硫酸塩:
Rf (5i02 、1 : I EtOAc/?v’
1eOH=0 、55メチル4′エビデオキシ V LB4−サクシネート 質量スペクトラム:866(M+)、864゜880.
894,908,359(M−ビンドリンモイエテイ)
、159 赤外吸収極大部位: 1745cm−’核磁気共鳴(C
DC15):8.05.7.55゜7.16.6.60
.6.10,5.89゜5.46.5.59.5.82
.5.72゜3.64,2.76 例4 VLB4−ヘミサクシネー)(iF)を二塩化メチレン
(約25−)に溶かした。この溶液に対しチッ素気中で
N−メチルモルフォリン(2001n&)を加えこの反
応混合物を水溶中で冷却した・イソグチルクロロフォル
メート(2001ng)を加え反応混合物を室温下約0
℃で15分間攪拌した。
次にこの反応混合物を蒸発乾固すると黄褐色ガム状物を
生じた。ガム状物をメタノール性アンモニアに溶かしチ
ッソ雰囲気下で両回温度に約48時間保持した。揮発成
分を蒸発させるとVLB4−ヘミサクシネートのアミド
(4−サクシネート上の)、(便宜上4−サクシノイル
VLBアミドと呼ぶ)を含む残留物を生じた。このアミ
ドは次の物理的特性を有していた: 赤外吸収極大部位:1738.16850−1質量スペ
クトラム: 867(M+)、355.154核磁気共
鳴(coc+5)二9.86.8.04゜7.53.7
.12,6.65.6.10.5.85゜5.48.5
.32#3.81,5.80.5.73゜5.62*2
.72m0.90s0.82ppmRt (Si027
1:I EtOAc/MeQH) ==o 、 5B硫
酸塩: Rf (Si02 m 1 : I EtOAc/M
eOH) =0−55メタノール性ヒドラゾンを用いる
ことによル著−しく短縮された反応時間で対応するヒド
ラジド。
生じた。ガム状物をメタノール性アンモニアに溶かしチ
ッソ雰囲気下で両回温度に約48時間保持した。揮発成
分を蒸発させるとVLB4−ヘミサクシネートのアミド
(4−サクシネート上の)、(便宜上4−サクシノイル
VLBアミドと呼ぶ)を含む残留物を生じた。このアミ
ドは次の物理的特性を有していた: 赤外吸収極大部位:1738.16850−1質量スペ
クトラム: 867(M+)、355.154核磁気共
鳴(coc+5)二9.86.8.04゜7.53.7
.12,6.65.6.10.5.85゜5.48.5
.32#3.81,5.80.5.73゜5.62*2
.72m0.90s0.82ppmRt (Si027
1:I EtOAc/MeQH) ==o 、 5B硫
酸塩: Rf (Si02 m 1 : I EtOAc/M
eOH) =0−55メタノール性ヒドラゾンを用いる
ことによル著−しく短縮された反応時間で対応するヒド
ラジド。
即ち4−サクシノイルVLBヒドラジドを上述のように
して製造した。この化合物に次の物理的特性を有してい
た: Rず(Si02.1 : i EtOAc/Me01−
1)=[1、25赤外吸収極大部位: 5400.54
50,1759゜1680Crr1 核磁気共鳴(CDCI3’):9.88.8.03゜7
.53,7.12.6.55.6.10,5.85゜5
.46.5.27.5.79.5.60.2.60゜0
.88.0゜81 ppm 例 5 4−fスフ−1=+ルV LB (1、4f )?二塩
化メチレン(50d)に溶かした。アジピン酸(3t>
′t−加えてからジシクロへキシルカルボジイミド(3
f)を加えた。この反応混合物を無水雰囲気下に約24
時間周囲温度に保った。次に反応混合物’tFL、てフ
ィルターケーキ會二塩化メチレンで洗った。二塩化メチ
レンを蒸発して残留物を生成させ、これをシリカダル上
クリマドグラフィにより純化し溶出剤として1:1酢酸
エチル/メタノール混液ヲ用いた。クロマトグラフィに
よる主生成物はメチルVLB4−アジポエートであった
がこれは明かにクロマトグラフィ操作過程で未反応ジシ
クロへ中ジルカルボジイミド及びメタノールの存在によ
り生成されたものである;収量=220ダ; 核磁気共鳴、極大3 、63 (CHxO−新規メチル
エステル);質量スペクトラム;極大910(M+)9
24(M+14)、879,852,355,154下
記の諸化合物は式■によって示される化合物の範囲の例
示である。これらの化合物の命名に当り次のことを配慮
した:原のインドール−ジヒドロインドールダイマーが
新規官能基により代替され念こと;即ち4−アセトキシ
は4−サクシノオキシにより代替され、又は5−メチル
カルがキシレートはカルボキサミドで代替され、離脱基
を除いたこと。例えば4−デスアセチルVLB4−?ク
シネートの代りにVLB4−サクシネートと命名し、又
は4−デスアセチル−6−ジスメトキシ−カルボニルV
LB5−カルボキサミド4−4j/シネートの代りにビ
ンデシン4−サクシネートト命名した: 4′ −デオキシ−4−C5−(1−サクシンイミドオ
キシ)プロピオニルVLB 4′ −デオキシ−4−(5−エトキシカルボニル)ノ
ロピオニル−1−フォルミルロイロンシン 4′−デオキシ−1−7オルミルロイロシジンー4−マ
レエート 4′−デオキシ−1−7オルミルー4−(5−アジドカ
ルがニル)プロパノイルロイロンヅン 4−(4−t−ブチルオキシカルボニル)ブチニルロイ
ロジン 4−(5−(1−フタルイミドオキシ)〕パレリルピン
グラスチチンック酸 4−(5−メトキシカルボニル)fロピオリルピンクリ
スチンイック酸 4−[3−(2−ベンゾトリアゾリルオキシ)ノロピオ
ニルビンクリスチン3−(2−り0ロエチル)カルがキ
サミド a−C(5−トリリルオキシカルボニ)プロピオニルロ
イロンジン5−(1−ピロリジル)カルボキサミド 4I −デオキシVL83−へミグルタレートロイロシ
ン5−へミアジイート ビス[a、 −(4−デスアセチルV LB ) )サ
クシネト ビス[a−(a−デスアセチルVLB5−カルボキサミ
ド)]マレエート 前式中2がOR、OH、NH2、NHNI−12又はo
−Cl〜3アルキルである本発明の化合物はマウスの
移植腫瘍に対する抗腫瘍活性化合物として有用である。
して製造した。この化合物に次の物理的特性を有してい
た: Rず(Si02.1 : i EtOAc/Me01−
1)=[1、25赤外吸収極大部位: 5400.54
50,1759゜1680Crr1 核磁気共鳴(CDCI3’):9.88.8.03゜7
.53,7.12.6.55.6.10,5.85゜5
.46.5.27.5.79.5.60.2.60゜0
.88.0゜81 ppm 例 5 4−fスフ−1=+ルV LB (1、4f )?二塩
化メチレン(50d)に溶かした。アジピン酸(3t>
′t−加えてからジシクロへキシルカルボジイミド(3
f)を加えた。この反応混合物を無水雰囲気下に約24
時間周囲温度に保った。次に反応混合物’tFL、てフ
ィルターケーキ會二塩化メチレンで洗った。二塩化メチ
レンを蒸発して残留物を生成させ、これをシリカダル上
クリマドグラフィにより純化し溶出剤として1:1酢酸
エチル/メタノール混液ヲ用いた。クロマトグラフィに
よる主生成物はメチルVLB4−アジポエートであった
がこれは明かにクロマトグラフィ操作過程で未反応ジシ
クロへ中ジルカルボジイミド及びメタノールの存在によ
り生成されたものである;収量=220ダ; 核磁気共鳴、極大3 、63 (CHxO−新規メチル
エステル);質量スペクトラム;極大910(M+)9
24(M+14)、879,852,355,154下
記の諸化合物は式■によって示される化合物の範囲の例
示である。これらの化合物の命名に当り次のことを配慮
した:原のインドール−ジヒドロインドールダイマーが
新規官能基により代替され念こと;即ち4−アセトキシ
は4−サクシノオキシにより代替され、又は5−メチル
カルがキシレートはカルボキサミドで代替され、離脱基
を除いたこと。例えば4−デスアセチルVLB4−?ク
シネートの代りにVLB4−サクシネートと命名し、又
は4−デスアセチル−6−ジスメトキシ−カルボニルV
LB5−カルボキサミド4−4j/シネートの代りにビ
ンデシン4−サクシネートト命名した: 4′ −デオキシ−4−C5−(1−サクシンイミドオ
キシ)プロピオニルVLB 4′ −デオキシ−4−(5−エトキシカルボニル)ノ
ロピオニル−1−フォルミルロイロンシン 4′−デオキシ−1−7オルミルロイロシジンー4−マ
レエート 4′−デオキシ−1−7オルミルー4−(5−アジドカ
ルがニル)プロパノイルロイロンヅン 4−(4−t−ブチルオキシカルボニル)ブチニルロイ
ロジン 4−(5−(1−フタルイミドオキシ)〕パレリルピン
グラスチチンック酸 4−(5−メトキシカルボニル)fロピオリルピンクリ
スチンイック酸 4−[3−(2−ベンゾトリアゾリルオキシ)ノロピオ
ニルビンクリスチン3−(2−り0ロエチル)カルがキ
サミド a−C(5−トリリルオキシカルボニ)プロピオニルロ
イロンジン5−(1−ピロリジル)カルボキサミド 4I −デオキシVL83−へミグルタレートロイロシ
ン5−へミアジイート ビス[a、 −(4−デスアセチルV LB ) )サ
クシネト ビス[a−(a−デスアセチルVLB5−カルボキサミ
ド)]マレエート 前式中2がOR、OH、NH2、NHNI−12又はo
−Cl〜3アルキルである本発明の化合物はマウスの
移植腫瘍に対する抗腫瘍活性化合物として有用である。
2がサクシンイミドオキシ、フタルイミドオキシ、 S
r +CI、N5*ベンゾトリ了ゾリルオキシ、トシル
オキシ、ベンゼンスルフォニルオキ−/ 又u )タン
スルフォニルオキシである化合物ハ既述の通り抗体接合
体の製造に有用である。
r +CI、N5*ベンゾトリ了ゾリルオキシ、トシル
オキシ、ベンゼンスルフォニルオキ−/ 又u )タン
スルフォニルオキシである化合物ハ既述の通り抗体接合
体の製造に有用である。
前式Iにおいて2がOR、OH、NH2,NHNH2又
Id O−CI、s アルキルである化合物の核分裂
阻止剤としての有用性、分裂中期における分裂停止能力
に関する証明は標準操作法に従って測定された。
Id O−CI、s アルキルである化合物の核分裂
阻止剤としての有用性、分裂中期における分裂停止能力
に関する証明は標準操作法に従って測定された。
第1表は該測定結果を示す。第1表において第1欄は化
合御名%第2欄は該化合物の媒質中濃度を示しこれは分
裂中期の分裂停止能を証する。
合御名%第2欄は該化合物の媒質中濃度を示しこれは分
裂中期の分裂停止能を証する。
第1表
一ト硫酸塩
VLB 4−へミグルタレート硫酸塩 0.2上
記化合物中の酸物も又マウスの移植腫瘍に対する活性を
有する。これについての情報を第■表に示す。同表中第
1欄は化合物名、第2欄は腫瘍名、第3欄は投与量(m
z/kp)、第4欄は腫瘍抑制率(憾)を示す。P15
54Jは白血病。
記化合物中の酸物も又マウスの移植腫瘍に対する活性を
有する。これについての情報を第■表に示す。同表中第
1欄は化合物名、第2欄は腫瘍名、第3欄は投与量(m
z/kp)、第4欄は腫瘍抑制率(憾)を示す。P15
54Jは白血病。
6 C3HEDUリン・臂性肉腫でアル。 ・
第n表 化合物名 腫 瘍 投与量阻止率係ビンデシン
4−へミサ 6G、5HED 12 48ク
シネート 25
985g io。
第n表 化合物名 腫 瘍 投与量阻止率係ビンデシン
4−へミサ 6G、5HED 12 48ク
シネート 25
985g io。
6C5HED 18 10口
36 10’0
72 有害
ビンクリスチン4−ヘミ P153AJ 20
65サクシネート硫酸塩
40 8560 94 80 96 6C3HED 20 100 40 100 60 100 B□ io。
65サクシネート硫酸塩
40 8560 94 80 96 6C3HED 20 100 40 100 60 100 B□ io。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) 下式: %式% 〔但し式中Rは4−アセトキシ又は4−ヒドロキシ抗m
s性二量体化インドールージヒ・ド9インドールアルカ
ロイドから誘導された二量体化インドール−ジヒドロイ
ンドール基で、sす、 zij ORであり、Rは同じ
か又は異るものであってOH,QCアルキル、NHNH
NH2、カル1〜3211 がキシ活性化基(zl)或はカルボキシ保護基(z2)
であり、XはC直鎖アルキレン。 1〜4 C2,6分岐鎖アルキレン” 2.v4了ルケニレン。 Cアルキニレン、Cシクロアルキレン、3〜43〜6 フェニレン、ヒドロキシ置換01N4アルキレン又は直
接結合である〕を有する化合物及びその塩。 +2) 基Rが下式l: 1 (1) 1 [但シ式中R2d H、CH,又HCHO’t”あl、
RとR5とが別個に存在している場合にはR5はHであ
シ、R3及びR4のうちのひとつにエチルであって他F
iH又ij OHであシ:R4とR5とがそれらに付着
する炭素原子(複数)と共に存′在している場合にはオ
キシラン環全形成し、そしテR31rixfルテあす;
R’ i C0OH、C00Cし\6 アルキル又はC0R6であり:R6ばNH2,NH−C
IN3アルキル、NH−CH2CH2Ct、 1−ピ
ロリジル、1−ピペリジニル、又はNH−CH2CH2
YCH5であったY#:tS又は0である〕を有し、2
がOH,QC,〜37h*ル、 OR,Z 又UZ
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 (3) 2が0R1OH又はocl〜3アル4ルである
特許請求の範囲第2項記載の化合物。 (4)zがSr、C4,N サクシンイミドオキシ
、1 フタルイミドオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、メタ
ンスルフォニルオキシ、トシルオキシ又ハベンゼンスル
フオニルオキシで、!る%FFi求の範囲第2項記載の
化合物。 (5)zがCCt3CH201CB「、cH2o%cH
2IcH2o%N20%オキシ、メチルベンジルオキシ
、t−1チルオキシ、アリルオキシ、メトキシベンジル
オキシ、ニトロベンジルオキシ、フェナシルオキシ、ニ
トロフェナシルオキシ、メトキシフェナシルオキシ、メ
チルフェナシルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチル
オキシ、トリメチルシリルオキシである特許請求の範囲
第2項記載の化合物。 (6)xがC4,4アルキレンである特許請求の範囲第
2〜5項のうちのいずれかに記載の化合物。 (7)特許請求の範囲第1項記載の化合物及び製薬年上
許容可能希釈剤又は担体を含有することを特徴とする製
薬学的処方物。 (8) 下式: %式% (但t、式中AH2”t’あり、5hz2、OC1〜3
アルキル又はORであり、或はAと8とは共に一〇−結
合を形成する)の化合物を4−ヒドロキシニ量体化イン
ドール−ジヒドロインドール即ちRQHと反応させ、任
意にCアルキル或−〜3 けz2基を離脱させて遊離酸(但し2はOHである)を
得るか、又は下式: %式% の化合物を活性化して化合物(但し2は2 である)を
生成させ、任意にこの化合物とアンモニア、ヒドラジン
或は01〜.アルカノールとを反応させて化合物(但し
2はN82% NHNH2又はoC1〜6アルキルであ
る)を得ることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載
の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8308856 | 1983-03-30 | ||
GB8308856 | 1983-03-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59184189A true JPS59184189A (ja) | 1984-10-19 |
Family
ID=10540515
Family Applications (1)
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