SU1326196A3 - Способ получени производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных алкалоидов Vinca, в частности сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигид- ройндолалкалоидов общей формулы HjCO-C CH2-CHj O- -WHi j-C-OH о о .. где R С(0)ОСН или C(0)NH5; R СИj или С(0)Н, или их солей, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут введением группы -С(0)- -(04)2-С(0)-ОН с помощью ангидрида  нтарной кислоты в соответствующий спирт (этерификаци ) в среде инертного органического растворител  при 0-50 С. Испытани  новых алкалоидов показывают способность к подавлению роста опухолей на 48-100% при дозах 12-80 мг/кг. 2 табл. ОТ

Description

см

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных бис-нн дольных алкалоидов, а именно произ- воДных сложных эфиров А-дезацетил- индолдигидроиндолалкалоидов общей форьгулы

--Ш2-СИ.

Qcox-co-: он

где R R R R R X Z

Z RI

COOCHj- или COMj-группа; CHj- или -СНО-группа; ОН;

CjHj;

- Н;

группа -CHj-CHj-; ОН,

или их солей, обладающих противоопу- Х(злевыми свойствами.

.Цель изобретени  - получение новых производных бис-индольных алкалоидов, обладающих преимуществами в фармако- логическом отношении перед природным бис-синдольньгм алкалоидом - винблас- тином.

Соединение структуры R-0-CO-CH - -СН,-COOK, например, обозначают ВЛБ- -А-гемисукцинатом, с опусканием термина 4-дезацетил, который- вл етс  общим дл  всех радикалов R.

Пример 1. Получение ВЛБ-4- -гемисукцината. Раствор ют 2 г 4-дез- ацетилВЛБ в пиридине и к полученному раствору добавл ют 2 г ангидрида  нтарной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Эту реакцию также провод т в температурном интервале 0-50°С. Летучие компоненты удал ют вакуум-перегонкой и остаток раствор ют в метиленхлориде. Метиленхлорид- ньй слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри , затем водой. Органический слой сушат и удал ют из него растворитель в вакууме.

Полученный таким образом ВЛВ-4-ге- мисукцинат обладает следующими физическими свойствами:

1326196

ИК-спектр: пики в 1737, 1615, 1460, 1434 см .

ЯМР-спектр (СВСЦ): 8,05; 7,54; 7,14; 6,58; 6,11; 5,83; 5,46; 5,28; 3,80; 3,78; 3,69; 3,62; 2,71; 0,92; 0,79 м.д.

Сульфат получают путем растворени  ВЛБ-гемисуквдната в безводном этаноле и 2%-ном зтанольном растворе серной кислоты, который добавл ют до рН 3,95, с последующей отгонкой летучих компонентов. Сульфат обладает следующими физическими свойствами: У.Ф. (HjO) максимум в 214, 268, 283, 312 нм.

ИК-спектр (КВг): пики в 3400 (широкий ), 1740 СМ .

Титрование (66% ДМФ): рК 4,80; 6,10; 7,80. . .

Описанную методику примен ют дл  получени  винкристин-4-гемисукцината из 4-дезацетилвинкристина. Выход 700 мг (из 1,95 г).

Соединение обладает следующими физическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 1740, 1684 см . ЯМР-спектр (CDClj): 8,77; 8,15; 8,11; 7,72; 7,54;, 7,18; 6,90; 6,83; 5,89; 5,39; 5,21; 4,69; 4,51; 3,86; 3,74; 3,67 м.д.

Сульфат получают путем добавлени  2%-ного раствора серной кислоты в этаноле к этанольному раствору свободного основани  (400 мг). Выход 330 мг. R -0,16 (силикагель, метанол ) .

Виндезин-4-гемисукцинат получают из 300 мг виндезина (4-дезацетилБЛБ 0-3 карбоксамид). Выход 290 мг.

Соединение обладает следующими физическими свойствами:

ИК: пики в 3450, 1733, 1693 см . ЯМР (CDCl): 8,07; 7,52; 7,10; 6,54; 6,08; 5,92; 5,49; 5,27; 3,70; 3,59; 3,46; 2,83; 0,91; 0,78 м.д.

Сульфат получают аналогично описанному . Из 200 мг свободного основани  получают 160 мг белого аморф- ного порошка. ТСХ R.0,56 (силикагель , метанол).

4 -ЭпидоксиВЛБ-4-гемисукцинат по

лучают из 4-дезацетил-4-зпоксиВЛБ (1080 мг) . Выход 540 мг. Rj::0,08 (SiOj, 1:1 этштацетат:метанол).

Винбластинова  кислота-4-гемисук- цинат из 4-дезацетил-винбластиновой кислоты обладает следующими физическими свойствами:

Rf-0,23 (SiO 1 сль, метанол),

Я№-спектр (CDClj): 8,05; 7,52; 7,11; 6,57; 6,06; 5,71; 5,26; 5,14; 3,75; 3,60; 2,82; 0,90; 0,76 м.д.

По описанной методике 4-дезацетил ВЛБ привод т во взаимодействие с ма- леиновым ангидридом с целью получени  ВЛБ-4-гемималеата.

Соединение обладает следующими фи зическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 1730,- 1590 см

ЯМР-спектр (CHC1.J ) : 8,61; 8,04; 7,50; 6,59; 6,48; 5,78 (J 12Н); 6,09; 5,7; 5,51; 5,3; 3,7,9; 2,70м.д

По описанной методике получают ВЛБ-4-гемиглутарат (700 мг из 3 г исходного вещества) со следующими физическими свойствами:

ИК-спектр: пики в 3450, 1736 см

ЯМР-спектр (CHClj): 8,07; 7,53; 7,13; 6,53; 6,13; 5,83; 5,45; 5,24; 3,80; 3,68; 3,63; 2,69; 0,91;0,81 м.д

,25 (SiOj, 1:1 этилацетат:метанол ) сульфат (выход 50%).

,08 (SiOj, 1:1 этилацетат:метанол ) .

Предлагаемые соединени  полезны как противоопухолевые соединени ,обладающие активностью против трансплантированных опухолей у мышей.

С целью доказательства ценности предлагаемых соединений указанной формулы, в качестве митотических ингибиторов, определ ют обычными методами их способность вызывать задержку метафазы.

В табл.1 представлены результаты исследовани .

Таблица 1

0,02

0,2

0,2

0,2

Концентраци , мкг/мл, показывающа  задержку метафазы :. 45

0,2

50

5g

Некоторые из предпагаемых соединений обладают также активтюстью против трансплантированных опухолей у мышей.

Результаты исследований приведены в табл.2, (P1534J обозначает лейкемию , а 6C3HED - лимфосаркому).

Таблица 2

Виндезин-4- -гемМсукцинат 6C3HED

ВЛБ-4-гемисук- цинатсульфат P1534J

6C3HED

Винкристин-4гемисукцинат

сульфат P1534J

12 25 50

18 36

72 18 36 72

20 40

60 80

6C3HED 20 40 60 80

48

98

100

57

Токсично

ti

100 100

Токсично

63

83

94

96 100 100 100 100

Из табл.2 следует, что вещества 5g обладают преимуществами по сравнению р известным лекарстврм винка-вин- бластйном (ВЛБ). Из испытаний, проведенных на лимфосаркоме 6C3HED, видно , что ВЛБ более токсичен, чём описываемые вещества. Таким образом, в Этом отношении описываемые вещества имеют значительное преимущество перед ВЛБ.

При Дозе 6 мг/кг ВЛН дает 99%-ное ингибирование опухолей, но,  вл  сь токсичным, приводит к смерти трех мышей в группе из дес ти испытуемых животных. В другом испытании при дозе 3 мг/кг ВЛБ дает 40% смертности (4 из 10).- Но при каких дозировках ВЛБ не -обеспечивает 100%-го ингиби- ровани  без смертельных исходов,

ВЛБ 4-гемисукцинат при дозировке 18 мг/кг не приводит к смерти от травлени  при 100%-ном ингибировании Виндезин-4-гемисукдинат и винкристин -4-гемисукцинат также не токсичны и обеспечивают 100%-ное ингибирование соответственно при дозировке 50 и 20 мг/кг.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидро- и (1долалкалоидов общей формулы .

   CHjO

   2 1

   где R - СООСН - или -CONH -группа; CHj- или -СНО-группа; ОН;

   R, - Ra 20

   c,Hj;

   25

   R

   Rf - Н;

   X - - группа -CHj-CHjZ - ОН,

   или их солей, отлича тем, что соединение общей подвергают взаимодействию нием формулы

   ,0

   х

   СН2

   .

   о

   ROCOX-CO-Z,

   где R . Редактор А.Шандор

   Составитель И.Федосеева

   Техред В.Кадар Корректор М.Ножо

   Заказ 3130/59 Тираж 371 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

   о

   в среде инертного органического растворител  при .