HU193283B - Process for production of bifunctional esther derivatives of 4-desacetil-indol-dihydroindole - Google Patents
Process for production of bifunctional esther derivatives of 4-desacetil-indol-dihydroindole Download PDFInfo
- Publication number
- HU193283B HU193283B HU841258A HU125884A HU193283B HU 193283 B HU193283 B HU 193283B HU 841258 A HU841258 A HU 841258A HU 125884 A HU125884 A HU 125884A HU 193283 B HU193283 B HU 193283B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
- Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent
Description
A találmány tárgya eljárás az új 4-dezácetil-indol-dihidroindol alkaloidok bifunkciós észter-származékainak előállítására.
A Vinca rosea-ból nyerhető alkaloidok, amelyek emlősökben gátolják a kísérletesen előidézett rosszindulatú daganatok növekedését, a gyógyszerkémia egyik legtermékenyebb területét képezik. A vinca növények leveléből közvetlenül kinyerhető hatásos daganatellenes alkaloidok közé tartoznak a VLB (vinblasztin, vinkaleukoblasztin), vinkrisztin (leukokrisztin), leurozin (vinleurozin), leurozidin (vinrozidin), leuroíormin (formilleurozin) és dezoxi-VLB A és B (4’-dezoxi-VLB és 4’-dezoxi-leurozidin).
A vinka-alkaloidok kémiai módosítását célzó szakterület csak lassan indult fejlődésnek, számos ok miatt. Elsősorban az adott vegyületek molekulaszerkezete annyira komplex, hogy a vegyészek csak nehezen találtak olyan reakciókat, amelyekkel egy funkciós csoport specifikusan módosítható, anélkül, hogy a molekula más funkciós csoportjait befolyásolnák. Másodsorban, a Vinca rosea extraktumokból nyert dimer alkaloidok nem rendelkeztek a kívánt kemoterápiás sajátságokkal, és csak szerkezetük felderítése után lehetett felismerni, hogy ezek a hatástalan vegyületek igen nagy szerkezeti hasonlóságot mutatnak, sőt még izomerek is egy vagy több hatásos alkaloiddal. Így jutottak arra a következtetésre, hogy ismert rákellenes alkaloidokban végrehajtott kis kémiai változásokkal mélyreható változásokat lehet elérni a vegyületek daganatellenes aktivitásában.
A fenti hátráltató tényezők miatt a Vinca roseából nyert indol-dihidroindol alkaloidok módosítása csak a molekula három helyzetére korlátozódott: a 3-as, 4’-s és 4-es helyzetű szénatomra. Elsőként a 3-as helyzetű szénatomon végrehajtott módosításokat tekintve megállapítható, hogy az indol-dihidroindol alapszerkezet legújabb és legeredményesebb módosításainak egyikét a 3-as helyzetű karboxamid-származékok előállítása jelentette, amelyek többsége hatásos tumorellenes szernek bizonyult (irodalmi utalások a 4 166 810. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a (Conrad és munkatársai, J. Med. Chem. 22, 391 (1979)/ irodalmi helyen találhatók). A 4-dezacetil-VLB-3-karboxamid (vindezin) számos európai országban kereskedelmi forgalomban van már, mint rákellenes szer. A fenti vegyület sok közönséges daganat — közöttük a csírasejt-tumorok — kezelése mellett bizonyos vinkrisztin-rezisztens leukémiák kezelésére is alkalmas. A 3-as helyzetű hidroxilcsoportot és a 3-as helyzetű észter funkciós csoportot izocianáttal reagáltatva előállíthatok a megfelelő oxazolidindion-származékok, amelyek egyikével, az N-klór-etil-származékkal (vinzolidin) jelenleg a klinikai vizsgálatok folynak. Az oxazolidindion-származékok Miller és Gutowski (RE 30 560. számú, 1981. már2 cius 31-én újból engedélyezett amerikai egyesült államok-beli szabadalom leírása) munkájából ismertek.
A molekula második módosítható helye a 4’-s helyzetű szénatom. A fenti helyzetben végrehajtott módosítások többségének eredményeként 3’,4’-anhidro-származékokat állítottak elő, a fenti származékok a vindolin és katarantin módosított Polonovski-reakcióval végrehajtott kapcsolásával (Potier és munkatársai, .1. C. S. Chem.Comm. 670, (1975)/, illetve a VLB vagy leurozidin dehidratálásával (Gutowski és Miller, 4 029 663. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) egyaránt előállíthatok. A dehidratálási reakció termékeként a 3’,4’-anhidro-származék mellett két exo-kettőskötésű izomer is keletkezik. A 4’-s helyzetű szénatom kémiai módosításának I alapját a fenti kettős kötések bármelyikének epoxidokká, diótokká, stb. történő funkcionalizálása jelenti.
Az indol-dihidroindol váz harmadik, sikeresen módosítható helye a 4-es helyzetű szénatom. Elsősorban az összes vinka-alkaloidban jetonlévő acetoxicsoport hidrolízisével nyerhetünk hatásos daganatellenes 4-dezacetil-származékokat. (A vindezin, egy 3-as helyzetű karboxamid szintén 4-dezacetil-származék). Hargrove (3 387 001 és 3 392 173 számú amerikai egyesült áJlamok-beli szabadalmi leírások) előállította a 4-dezacetil-VLB, 4-dezacetil-vinkrisztin, stb. 4-acil-származékait. A fenti új származékok egyike, a 4-klór-acetil-YLB, aminokkal — például dimetil - aminnal — reagáltatható, a reakció terméke, az N,N-dimetil-4-glicinil-VLB hatásos rákellenes szer. Egy másik módosítás során Write és Neuss (4 122 082 számú amerikai egyesült á lamok-beli szabadalmi leírás) a 4-dezacetil-VLB 4-hidroxi-csoportját 4-keto-csoporttá r oxidálta, és Thompson (4 195 022 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) a fenti ketont 4-epihidroxi-származékká (4a-hidroxi-csoport) redukálta, a kapott vegyület szintén rákellenes hatású.
Az indol-dihidroindol áthidalt dimerek — azaz olyan dimerek, amelyekben azonos vagy eltérő alkaloid-maradékok kapcsolódnak egymáshoz a 3-karboxi-csoporton keresztül, bisz-amid kötés útján — Conrad és Gerzon (4 199 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) munkájából ismertek.
A fenti indol-dihidroindol vinka-alkaloid dimereket azonban nem kapcsojták össze a molekula más helyzetében vinka-tetramerekké.
A VLB-t és vinkrisztint proteinekkel összekapcsolva radioimmun-vizsgálat céljára alkalmas anyagokat állítottak elő. Vinka-származékként 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot (dezacetil-vinblasztin-azid) és az annak megfelelő vinkrisztin-származékot használták a fenti célra (Conrad és munkatársai, J. Med. Chem.
22, 391 (1979); 41 935 számú európai szabadalmi leírás; valamint 4 203 898 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás).
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R jelentése egy dimer indol-dihidroindol alkaloidból származó (II) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R1 jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy formilcsoport R3 jelentése etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése etilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidrazinocsoport, karboxilcsoportot aktiváló szukcinimid-oxi-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és
X jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport.
A Z helyén hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, amino- vagy hidrazinocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek gátolják a transzplanált tumorok fejlődését egerekben, és mitózisgátló tulajdonsággal is rendelkeznek.
Ha az (I) általános képletű vegyületben Z jelentése aktiváló csoport, a fenti csoport szukcinimid-oxi- vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-csoport lehet. Abban az esetben azonban, ha a karboxilcsoportján aktíváit (I) általános képletű vegyületet Z helyén amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, az aktiváló csoport (acilező csoport, Z1) jelentése nem kritikus, és a fenti csoport a szakemberek által jól ismert bármely csoport, előnyösen valamely peptidkémiában használatos karboxil-aktfválócsoport lehet. A fenti csoportok összefoglalóan például a (Peptide Synthesis, szerkesztő: Bodanszky M., Klausner Y.S. és Ondetti M.A., 2. kiadás (1976) John •Wiley and Sons, 85-136 oldal) irodalmi helyen találhatók. Z1 jelentése többek között azidocsoport (-N3), halogénatom, például brómatom, előnyösen klóratom, vagy R7-COO- általános képletű acil-oxi-csoport — a képletben R7 jelentése alifás vagy aromás csoport, például 1-3 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy arit-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, vagy benzolszulfonil-oxi-csoport, imidazolilcsoport vagy N-acil-hidroxil-aminból származó csoport, például szukcinimid-oxi-, ftálimidil-oxi- vagy benzotriazolil-oxi-csoport — lehet.
A leírásban karboxil-védőcsoport (Z2) alatt olyan, a karboxilcsoport védésére szokásosan használt csoportokat értünk, amelyek a karboxilcsoport funkciót blokkolják vagy védik, míg a molekula más funkciós csoportjaival a kívánt reakciót lefolytatjuk. A fenti karboxil-védőcsoportok jellemzője, hogy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen hasíthatok. A karbonsavészter védőcsoportok az -OR7 általános képlettel írhatók le, a fenti képletben R7 jelentése terc-butil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, (2-4 szénatomos) alkanoil-οχί-metil-, 2-jód-etil-, ρ-nitro-benzil-, difenil-metil-(benzhidril-), fenacil-, 4-halogén-fenacil-, dimetil-allil-, 2,2,2-triklór-etil-, tri(l-3 szénatomos) alkil-szíl i! -, szukci'nimido-metilcsoport vagy más hasonló, észterezésre alkalmas csoport lehet. Más karboxil-védőcsoportok például a (Hasiam E.: Protective Groups in Organic Chemistry, 5. kötet) irodalmi helyen találhatók.
A karboxilcsoport aktiválására különösen alkalmasak például a klór-, brómatom, azidocsoport, imidazolilcsoport, (a) képletű szukcinimid-oxi-, (b) képletű ftálimid-oxi és a (c) képletű benzotriazolil-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-csoport vagy hasonló acilező csoportok. A karboxil-védőcsoport előnyösen 2,2,2-triklór-etoxi-, 2,2,2-tribróm-etoxi-, benzil-οχϊ-, metil-benzil-oxi-, t-butil-oxi-, allil-oxi-, metoxi-benzil-oxi-, nitro-benzil-oxi-, fenacil-oxi-, nitro-fenacil-oxi, metoxi-fenacil-oxi-, metil-fenacil-oxi-, difenil-metoxi-, tritil-oxi- (trifenil-metoxi-), trimetil-szilil-oxi-csoport vagy hasonló karboxil-védő-~ csoport lehet.
X jelentésére példaként a metilén-, etilén-, propilén-, butilén-csoportot, illetve vinilén-, propenilén — vagy buteniléncsoportot'említhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is, azaz a nem-toxikus szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforossavval vagy hasonló savakkal képzett sók, valamint a nem-toxikus szerves savakkal, például alifás monovagy dikarbonsavakkal, fenil-helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal vagy hidroxi-alkándisavakkal, aromás savakkal, alifás vagy aromás szulfonsavakkal stb. képzett sók is. A gyógyászatilag elfogadható sók például szulfát-, piroszulfát-, hidrogén-szulfát-, szulfit-, hidrogén-szulfit-, nitrát-, foszfát-, monohidrogén-foszfát-, dihidrogén-föszfát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, klorid-, bromid-, jodid-, acetát-, propionát-, dekanoát-, kaprilát-, akrilát-, formiát-, izobutirát-, kaprát-, heptanoát-, propiolát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuberát-, szebacát-, fumarát-, maleát-, mandelát-, butin-1,4-dioát-, hexin-1,6 -dioát-, benzoát-, klór-benzoát-, metil-benzoát-, dinitro-benzoát-, hidroxi-benzoát-, metoxi-benzoát-, ftalát-, tereftálát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, klór-benzolszulfonát-, xilolszulfonát-, fenil-acetát-, fenil-propionát-, fenil-butirát-, cifrát-, laktát-, β-hidroxi-butirát-, glikolát-, malát-, naftalin-1-szulfonát-, naftalin-2-szulfonát-, mezilát-sók vagy más hasonló sók lehetnek.
-3193283
Az (I) általános képletű vegyűleteket több lépéses szintézissel állíthatjuk elő. Első lépésben egy Hargrove [3 392 173. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás] módszere szerint előállított R-OH álta- 5 lános képletű 4-dezacetil-indol-dihidroindol-származékot — a képletben R jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű karbonsavanhidriddel — a képletben X jelentése a fen- 1Q ti — acilezünk, a reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Z jelentése hidroxilcsoport és R és X jelentése a fenti. A Z helyén 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) 15 általános képletű vegyűleteket az R-CO-X-COOH általános képletű félsavból állíthatjuk elő, szokásos, 1-3 szénatomos alkanollal végzett észterezési eljárással. Mivel az ROH általános képletű kiindulási anyagban jelen- 2o lévő észtercsoportok mind metil-észterek, alkanolként előnyösen metanolt használunk, így az átészterezésből származó problémák elkerülhetők.
Ha egy olyan (I) általános képletű vegyü- 25 let előállítása céljából, amelynek képletében R1 kárboxilcsoportot jelent, egy indol-dihidroindol-származékot borostyánkősavanhidriddel kell reagáltatnunk, a 3-as és 4-es helyzetű észtercsoportot először hidrolizálni kell — a hidrolízis terméke például VLB-ből kiindulva a 4-dezacetil-vinblasztinsav-, mint az a 4 012 390 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból kitűnik. A következő lépésben a 3-as helyzetű karboxilcso- -j5 portot valamely fentebb említett karboxil-védőcsoporttal védeni kell. A 3-as helyzetű karboxilcsoporton védett származékot, amely a 4-es helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt követően reagáltatjuk a savan- 4Q hidriddel. A kapott terméket kémiai átalakításokkal olyan (I) általános képletű származékokká alakíthatjuk, amelyek képletében Z valamely acilező csoportot jelent, feltéve, hogy semleges vagy bázikus reakciókörülmények között dolgozunk, ezáltal elkerülhetjük a 3-as 45 helyzetű karboxil-védőcsoport lehasítását.
Miután a kívánt terminális csoportot — vagyis Z-t — kialakítottuk, a 3-as helyzetű karboxil-védőcsoportot is eltávolíthatjuk, a reakció eredményeként olyan (I) általános képletű 50 vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése karboxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (la) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy aci- 55 lezőszerként egy (V) általános képletű félészter-félsavkloridot használunk. A klóratomot más acilező csoporttal is helyettesíthetjük, vagyis acilezőszerként általában egy (VI) általános képletű vegyületet használhatunk, 60 a képletben X jelentése a fenti és Z1 jelentése klóratom, brómatom, azidocsoport, szukcinimid-oxi-, ftálimid-oxi-, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi-, benzotriazolil-oxi-csoport, vagy más hasonló acilezőcso- 65 port lehet.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése aminovagy hidrazinocsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1) általános képletű „aktivált vinka-dimer (R csoport) 4-félsavat — a képletben Z jelentése előnyösen klóratom — ammóniával vagy hidrazinnal reagáltatunk. A félsavat egymást követően N-metil-moríolinnal és egy alkil-klór-formiáttal kezelve vegyes anbidridet állítunk elő. A vegyes anhidridet alkoholos ammóniával vagy hidrazinnal reagáltatva a kívánt fél-amidot kapjuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R1 karboxilcsoportot jelent, és Z jelentése amino- vagy hidrazinocsoport, a szokásos bázikus reakciókörülményeket alkalmazhatjuk, feltéve, hogy az R1 kárboxilcsoportot először védjük.
Az aktivált vinka-dimer-származékokat rövidszénláncú alkohollal reagáltatva (la) általános képletű félésztereket állíthatunk elő.
Az (Ic) általános képletű vegyületek — a képletben Z1 jelentése szukcinimid-oxi-csoport vagy egyéb aktiváló csoport — vagy a Z helyén amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletű, gyógyászatilag hatékony vegyületek előállítására használhatók, vagy immunoglobulinokkal, például poliklonális vagy monoklonális ellenanyagokkal összekapcsolva rádioimmun-vizsgálatok céljára alkalmas konjugátumokat vagy rákellenes hatású szereket állíthatunk elő belőlük.
A fenti konjugátumokat úgy állítjuk elő, hogy a poliklonális vagy monoklonális ellenanyagot a szokásos reakciókörülmények között — például vizes közegben 5-25°C hőmérsékleten, így szobahőmérsékleten, 7,5-9,5 pHtartományban, előnyösen 8,0-9,0 pH-értéken — reagáltatjuk egy (Ic) általános képletű vegyülettel. A reakció eredményeként az immunglobulin molekula szabad aminocsoportjához vagy csoportjaihoz - például egy lizin-maradékból származó aminocsoporthoz — egy vagy több vinka-alkaloidból származó csoport kötődik kovalens kötéssel. A kötődő csoportok száma a reaktánsok koncentrációjától és a reakcióidőtől függ, átlagosan 3 és 14 20 között változhat.
A fenti reakciót például úgy játszathatjuk le, hogy az (Ic) általános képletű vegyület megfelelő oldószerrel — például dioxánna! — készült oldatát lassan, cseppenként az immunglobulin pufferrel — például 0,34 mól/l-es borát pufferrel (pH 8,6) — készült oldatához adjuk. A konjugátumot gélszűréssel elválasztjuk, és telített ammónium-szulfátos oldatban tároljuk, amelyből például egy pufferoldattal — így foszfáttal pufferolt sóoldattal (pH 7,4) — szemben végzett dialízis segítségével újra könnyén oldatba vihetjük, de a konjugátumot 4°C-on hűtőszekrényben vagy -20°C-on lefagyasztva is tárolhatjuk.
-4193283
A fenti konjugátumok előállítására különösen alkalmasak az emberi vagy állati tumorral kapcsolatos antigénekre érzékeny monoklonális vagy poliklonális ellenanyagok, ilyenek például a (i) carcinoembrionális antigénnel immunizált kecskéből vagy juhból származó lg (ii) akut limfoblasztikus leukémia elleni nyúlszérumból származó lg, (iii) akut limfoblasztikus leukémia, akut mieloblasztikus leukémia, krónikus limfoblasztikus leukémia vagy krónikus granulocitás leukémia ellen termelődött különféle primer antiszérumokból származó lg, (iv) tüdőrákos anyaggal immunizált juhból vagy kecskéből származó lg, (v) humán végbélrák elleni ellenanyagokat termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (vi) humán melanoma elleni ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó lg (vii) humán leukémia sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (viii) humán neuroblasztoma sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (ix) humán mellrák-antigénekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (x) humán méhrák-sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (xi) humán csontrák-sejtekkel reagáló ellenanyagot termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg, (xii) tüdőrák sejtek ellenanyagát termelő egér hibridoma-sejtekből származó monoklonális lg.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező ROH általános képletű 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok vegyületek a két-dimenziós (III) általános képlettel jellemezhetők. A (III) általános képletben
R1 jelentése karboxilcsoport, (1-3 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy formilcsoport,
R3 jelentése etilcsoport vagy hidroxilcsoport,
R4 jelentése etilcsoport vagy hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom,
Azt a (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 metoxi-karbonil-csoportot, R2 metilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 etilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-VLB-nek (4-dezacetil-vinblasztinnak) nevezzük; azt a vegyületet, amelynek képletében R·1 metoxi-karbonil-csoportot, R2 formilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot, R4 etilcsoportot és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-vinkrisztinnek nevezzük; azt a vegyületet, amelynek képletében R1 metoxi-karbonil-csoportot, R2 metilcsoportot, R3 etilcsoportot,
R4 és R5 hidrogénatomot jelent, 4-dezacetil-dezoxi-VLB„B”-nek vagy 4-dezacetil-4’-dezoxi-leurozidinnek vagy 4-dezacetif-4’-epidezoxi-VLB-nek nevezzük; ha R1 jelentése metoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése formilcsoport, R3 jelentése etilcsoport és R4 és R5 hidrogénatomot jelentenek, 4-dezacetil-4’ - epidezoxi-vinkrisztinnek (4 - dezacetil-1 -forrni! - 1-dezmetil-4’-dezoxi-leurozidinnek) nevezzük; és az R1 helyén amino-karbonil-, R2 helyén metil-, R3 helyén hidroxil-, R4 helyén etilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület neve vindezin (4-dezacetil-VLB-3-karboxamid).
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 karboxilcsoportot jelent, a megfelelő sav-nomenklatura szerint nevezzük el, azaz 4-dezacetil-vinblasztinsav,4-dezacetil-vinkrisztinsav stb. néven említjük. Ami a 4-dezacetil-vinblasztinsav-származékok előállítását illeti, szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a 3-karboxi - csoportot valamely védőcsoporttal — például Z2 jelentésére fentebb már felsorolt csoportok egyikével — védeni kell a savanhidriddel vagy egyéb Z'-CO-X-COO-(l-3 szénatomos) alkil általános képletű acilezőszerrel végrehajtott reakció előtt, és a reakciótermékként képződő R-O-CO-X-COO-(l-3 szénatomos) alkil általános képletű vegyület második karboxil-védőcsoport alkalmazása nélkül kell hidrolizálni és egy acilező csoportot (-COZ1) — azaz
-COC1, -COBr, -CO-N3, szukcinimid-oxi-, stb. csoportot — hordozó félsavvá alakítani.
A (III) általános képletű kiindulási 4-dezacetil-alkaloid-származékok közül a VLB a 3 097 137 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a leukokrisztin (a továbbiakban vinkrisztin) a 3 205 220 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a dezmetil-VLB a 3 354 163 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a vindezin a 4 203 898 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a vinblasztinsav, vinkrisztinsav stb. a 4 012 390. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásból, a 4’-epivinkrisztin a 4 143 041. számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírásból ismert.
Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőinek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Az elnevezés megkönnyítése céljából egy R-O-CO-CHj-CHg-COOH általános képletű vegyületet például VLB-4-hemiszukcinátnak nevezünk, elhagyva az összes R csoport esetén általánosan használható „4dezacetil jelölést.
1. példa
VLB-4-hemiszukcinát előállítása g 4-dezacetil-VLB piridmes oldatához 2 g borostyánkősavat adunk. A reakcióelegyet 5
-5193283 szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. (A reakciót 0 és 50°C közötti hőmérséklet-tartományban folytathatjuk le). Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatva eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban felveszszük. A metilén-kloridos fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A cím szerinti termék fizikai állandói a következők: IR-spektrum vmax (cm-1):
1737, 1615, 1460, 1434;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
8,05, 7,54, 7,14, 6,58, 6,11, 5,83, 5,46, 5,28,
3,80, 3,78, 3,69, 3,62, 2,71, 0,92, 0,79.
A fenti vegyület szulfát-sóját úgy állítjuk elő, hogy a VLB-hemiszukcinátot vízmentes etanolban oldjuk, és a pH-t 5%-os etanolos kénsavval 3,95-re állítjuk, majd az illékony komponenseket elpárologtatjuk. A szulfát-só fizikai állandói a következők:
UV-spektrum (H2O) Kmax (nm): 214, 268, 283, 312;
IR-spektrum (KBr) vmax (cm'1):
3400 (széles), 1740;
Titrálás (66% DMF):
ρΚΜ0 = 4,80, 6,10, 7,80.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alább ismertetett vegyületeket is.
1,95 g 4-dezacetil-vinkrisztinből 700 mg vinkrisztin-4-hemiszukcinátot állítunk elő, a vegyület fizikai állandói:
IR-spektrum vmax (cm'1):
1740, 1684;
NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm):
8,77, 8,15, 8,11, 7,72, 7,54, 7,18, 6,90, 6,83,
5,89, 5,39, 5,21, 4,69, 4,51, 3,86, 3,74,3,67.
A fenti vegyület szulfát-sóját úgy állítjuk elő, hogy 400 rúg szabad bázis etanolos oldatához 2%-os etanolos kénsavat adunk. A sóképzés hozama 330 mg, Rf (szilikagél, metanol) =0,16
A vindezin-4-hemiszukcinátot 300 mg vindezinből (4-dezacetil-VLB-3-karboxamid) állítjuk elő, 290 mg hozammal. A vegyület fizikai állandói:
IR-spektrum vmux (cm'1):
3450, 1733, 1693 cm'1 NMR-spektrum (CDC13): δ (ppm):
8,07, 7,52, 7,10, 6,54, 6,08, 5,92, 5,49, 5,27,
3,70, 3,59, 3,46, 2,83, 0,91, 0,78.
A szulfát-sót a fentebb ismertetett módon állítjuk elő, 200 mg szabad bázisból 160 mg fehér amorf port nyerünk, vékonyréteg-kro» matográfiás Rf értéke (szilikagél, metanol) = = 0,56.
1080 mg 4-dezacetil-4’-epidezoxi-VLB-ből 540 mg 4’-epidezoxi-VLB-4-hemiszukcinátot állítunk elő, Rf (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol elegy) = 0,08.
A vinblasztinsav-4-hemiszukcinátot 4-dézacetil-vinblasztinsavból állítjuk elő, a vegyület fizikai állandói:
R/ (szilikagél, metanol) = 0,23 6
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
8,05, 7,52, 7,11, 6,57, 6,06, 5,71, 5,26, 5,14,
3,75, 3,60, 2,83, 0,90, 0,76.
4-dezacetil-VLB-t a fenti módon maleinsavanhidriddel reagáltatva VLB-4-hemimaleátot kapunk. A vegyület fizikai állandói: IR-spektrum vmax (cm1):
1730, 1590.
NMR-srektrum (CHC13) δ (ppm):
8,61, 8,04, 7,50, 7,12, 6,59, 6,48, 5,78, (J = = 12 Hz), 6,09, 5,7, 5,51, 5,3, 3,79, 2,70.
A VLB-4-hemiglutarátot is a fenti eljárás szerint állítjuk elő, 3 g kiindulási anyagból 700 mg kívánt terméket kapunk. A vegyület fizikai állandói:
IR-spektrum vmax (cm'1):
3450, 1736.
NMR-spektrum (CHC13): δ (ppm):
8,07, 7,53, 7,13, 6,53, 6,13, 5,83, 5,45, 5,24,
3,80, 3,68, 3,63, 2,69, 0,91, 0,81.
R/ (szilikagél, 1:1 arányú etilacetát-metanol elegy) = 0,08;
A szulfát-só R, értéke (szilikagél, etil-acetát) = 0,25 (hozam: 50%).
A 4-dezacetil-indol-dihidroindol vinka-dimerek fenti acilezési reakcióiban esetlegesen a 3-hidroxil-csoportok is acileződnek. A 3-acil-csoportok Hargrove [3 392 173. számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírás] módszere szerint nedves szilikagé 1 lel végzett kezeléssel távolíthatók el. A célvegyületeket a melléktermékként keletkezett 3-acil-származékoktól vagy egyéb melléktermékektől kromatográfiásan is megtisztíthatjuk, a kromatografálást célszerűen szilikagélen végezzük, eluensként etil-acetát-méta*1')! oldószerelegyet használunk.
2. példa
Aktíváit VtB-4-hemiszukcinát és konjugátum előállítása mg VLB-4-hemiszukcinátot 2 ml metilén-kloridban oldunk. Hozzáadunk 15 μΐ N-metil-morfolint és a kapott oldatot 0°C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk kb. 20 μΐ izobutil-klór-formiátot, majd 20 mg N-hidroxi-szukcinimidet. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 15 percen át forraljuk, majd az oldószert és az egyéb illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A kapott gumiszerű maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a proteinekkel való kapcsolásra. A kapott vegyület az (1) általános képlettel jellemezhető, a képletben R jelentése-a fentebb ismertetett VLB-ből levezethető csoport. A vegyület szisztematikus neve 4- [3-(l -szukcinimid-oxi-karbonil) ] propionil-VLB, fizikai állandói: IR-spektrum (CHC13) vmax (cm-1):
1741, 1718.
Második kísérlet során izoláltuk a VLB-4-hemiszukcinát és az izobutil-karbonsav vegyes anhidridjét, A vegyület.szerkezete a (2) általános képlet szerinti, a képletben R jelentése VLB-ből származó csoport, amely C-4 helyzetben kapcsolódik a vegyes anhidrid rész-6193283 hez. A ve gyű lei fizikai állandói a következők: IR-spektrum vmax (ςπι'1):
3450, 1738, 1820.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
8,05, 7,45, 7,15, 6,40, 6,10, 5,88, 5,42, 5,37,
4,00, 3,81, 3,76, 3,65, 2,74, 0,95.
350 μΐ 14,7 mg/ml koncentrációjú dimetil-formamidos aktivált VLB-4-hemiszukcinát-oldatot gyors keverés közben 2,0 ml 20,0 mg/ml koncentrációjú 0,34 mól/l-es borát-pufferrel (pH 8,6) készült kis sejtes tüdőkarcinoma elleni egér monoklonális ellenanyag-oldathoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd pH-ját 1 n hidrogén-klorid-oldattal 7,4-re állítjuk és centrifugáljuk. A terméket 2,0 x 22,0 cm-es (67,0 ml), foszfát-pufferes sóoldattal ekvilibrált Bio-Gel P-6 oszlopon gélszűréssel tisztítjuk. A kizárt csúcsot (9,7 ml) összegyűjtjük, majd 270 és 280 nm-en spektrometriásan mérjük a dezacetil-vinblasztin és protein tartalmat. A fenti módon előállított konjugátum 7,5 mól VLB-t tartalmaz 1 mól Ig-re számítva.
Az aktivált VLB-4-hemiszukcinátot — amelyben 1-szukcinimid-oxi-csoport az aktiváló csoport — az alábbi tökéletesített eljárással is előállíthatjuk.
g VLB-4-hemiszukcinátot 380 mg N-metil-morfolinnal elegyítünk 20 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 390 mg izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 0°C körüli hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kb. 45 percen át keverjük. Hozzáadunk 795 mg N-hidroxi-szukcinimidet, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és ionmentes vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett azonnal megszárítjuk. A szárítóanya· got szűréssel elválasztjuk, és a szúrletet vákuumban szárazra pároljuk. 900 mg maradékot kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint > 90% tisztaságú.
400 mg VLB-4-hemiglutarátot metilén-kloridos oldatban az eredeti eljárás szerint egymást követően N-metil-morfolinnal, izobutil-klór-formiáttal és N-hidroxi-szukcinimiddel kezelve 160 mg 4-[4-(l-szukcinimid -oxi-karbonil) ] -butiril-VLB-t kapunk.
540 mg 4’-épidezoxi-VLB-4-hemiszukcinátból a fenti eljárás szerint 360 mg 4- [3-(l-szukcinimid-oxi-karbonil) ] -propionil-VLB-t kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R/ értéke (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol elegy) 0,23.
A fenti eljárás szerint állítunk elő aktivált vindezin-4-hemiszukcinátot (más néven 4- [3-(l-szukcinimid-oxi-karbonil)j -propionil-vindezint) is. A termék fizikai állandói: IR-spektrum vmai (cm'!1;
3520, 347Q, 3400, 1810, 1791, 1744, 1744 és
1650 között széles váll;
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
8,08, 7,45, 7,15, 6,44, 6,12, 5,85, 5,48, 5,32,
3,79. 3,64, 3,58, 2,85, 2,84, 0,95, 0,78.
256 mg megfelelő kiindulási anyagból 140 mg 4-[3-(l-szukcinimid-oxi-karbonil)j-propionil-vinkrisztint állítunk elő.
IR-spektrum vmax (cm'1): 3460, 1810, 1785,
1744, 1718 és 1683.
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
8,79, 8,19, 8,14, 7,78, 7,41, 7,18, 6,97, 6,84,
5,92, 5,42, 5,35, 4,72, 4,52, 3,81, 3,78, 3,71,
2,85, 0,83.
3. példa
Metil-VLB-4-hemiszukclnát előállítása
200 mg VLB-4-hemiszukcinátot 10 ml ecetsavanhidridben oldunk. Hozzáadunk 5 ml jégecetet, majd 200 ml 5 csepp piridint tartalmazó metanolt. Az oldatot fél órán át hifijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk. Az illékony komponensek elpárologtatása után olajos maradékot kapunk. A maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot 14 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A bázikus vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktümokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után maradékként VLB-4-szukcinát-metil-észtert,’más néven 4-(3.-metoxi-karbonil)-propionil-VLB-t kapunk.
A metil-félésztert az alábbi tökéletesített eljárás szerint is előállíthatjuk.
1020 mg'VLB-4-hemiszukcinátot — melyet a 2. példában leírt módon N-hidroxi-szukcinimiddel aktiváltunk — 25 ml metanolban oldunk. A reakcióedényt nitrogénatmoszférában lezárjuk és fénytől is védjük. 18 óra elteltével az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetátból és 1:1 arányú etil-acetát-metanol elegyből kialakított grádienssel végezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítva sárgásbarna amorf por formájában 310 mg metil-4-hemiszukcinát-VLB-t kapunk. A szabad bázisból a szulfát-sót a szokásos módon állítjuk elő (2% kénsavat tartalmazó 2BetOH).
A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi metil-észtereket is: Metil-vindezin-4-hemiszukcinát
Rz (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol) = 0,5
IR-spektrum vmax (cm'1):
1735, 1699 Tömeg-spektrum:
867 (M-H, 836 (M-31), 808 (M-59) NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
9,94, 8,05, 7,52, 7,14, 6,98, 6,58, 6,12, 5,87,
5,53, 5,30, 3,79, 3,69, 3,62, 3,47, 2,74, 0.90,
0,81.
Metil-4’-epidezoxi-VLB-4-szukcinát-szulfát-só’,
R, (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol) = 0,55;
-7193283
Tömeg-spektrum:
866 (M+), 864, 880, 894, 908, 339 (M-vindolin maradék) 139.
IR-spektrum vmax (cm'1):
1743
NMR-spektrum (CDC13): δ (ppm):
8,03, 7,55, 7,16, 6,60, 6,10, 5,89, 5,46, 5,39,
3,82, 3,72, 3,64, 2,76.
4. példa
4-Szukcinil-VLB-amid előállítása g VLB-4-hemiszukcinátot kb. 25 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 200 mg N-metil-morfolint adunk nitrogén-atmoszférában, miközben a reakcióelegyet jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 200 mg izobutil-klór-formiátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd 0°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, sárgásbarna gumiszerű anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolos ammóniában oldjuk és nitrogénatmoszférában kb. 48 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az illékony komponensek elpárologtatása után maradékként a VLB-4-hemiszukcinát amidját kapjuk (a 4-szukcináton), amelyet az egyszerűség kedvéért 4-szukcinil-VLB-amídnak nevezünk. Az amid fizikai állandói az alábbiak:
IR-spektrum vműx (cm~*):
1738, 1685 Tömegspektrum:
867 (M+), 355, 154 NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
9,86, 8,04, 7,53, 7,12, 6,63, 6,10, 5,85, 5,48,
5,32, 3,81, 3,80, 3,73, 3,62, 2,72, 0,90, 0,82. 35
Rf (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol) = 0,38 szulfát-só:
Rf (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-metanol) = 0,33.
A megfelelő hidrazidot, vagyis a 4-szuk- 40 cinil-VLB-hidrazidot a fentiekhez hasonló módon állítjuk elő, metanolos hidraziddal, és lényegesen rövidebb reakcióidőt alkalmazva.
A vegyület fizikai állandói az alábbiak:
R/ (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát-meta- 4Inol) = 0,23.
IR-spektrum vmax (cm-1):
3400, 3450, 1739, 1680
NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
9,88, 8,03, 7,53, 7,12, 6,55, 6,10, 5,85, 5,46, 50
5,27, 3,79, 3,60, 2,30, 0,88, 0,81.
5. példa
Metil-VLB-4-adipát előállítása
1,4 g 4-dezacetil-VLB-t 50 ml metilén-kloridban oldunk. Hozzáadunk 3 g adipinsavat, 55 majd 3 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet vízmentes atmoszférában szobahőmérsékleten tartjuk kb. 24 órán keresztül, majd leszűrjük, és a szűrőt metilén-kloriddal mossuk. A metilén-klorid elpárologtatása után ka- 60 pott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 1:1 arányú etil-acetát-metanol elegyet használunk. A kromatográfiás eljárással kapott fő komponens a metil-VLB-4-adipát, amely nyilvánvalóan az átalakulat- g5 lan diciklohexil-karbodiitnid és metanol jelen8 létében a kromatografátás során keletkezik a hozam 220 mg.
NMR-spektrum:
3,63 (CH3O- új metil-észter);
5 Tömegspektrum csúcsok:
910 (M+), 924 (M+14), 879, 852, 355, 154.
A találmány szerinti eljárással előállít1Q ható az (1) általános képletű 4-(3-metoxi-karbonil) -propionil-vinkrisztinsav is.
Azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidroxil-, amino-, htdrazino-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, egérben transzplantált tomorok elleni szerként használhatók. Azok a vegyületek, amelyek képletében Z jelentése szukcinimid-oxi-csoport, ellenanyag-konjugátumok előál2q lítására használhatók.
A Z helyén hidroxil-, amino-, hidrazino-, vagy 13 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó , (1) általános képletű vegyületek mitózist gátló hatását és metafázist megszakító képes25 ségét standard módszerek szerint határozzuk meg. A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban közöljük. Az I. táblázat 1. oszlopában a vegyületek nevét, a 2. oszlopban a vegyületek azon koncentrációját tüntettük fel pg/ml-ben kifejezve, amely koncentrációban 30 az adott vegyület megszakítja a metafázist. I, táblázat
| Vegyület neve | Metafázis leállítását kiváltó koncentráció ( ug/ml) |
| 4-szukcinoil- --VLB-amid | 0,2 |
| Metil-VLB-4- hemiszűkeinát -szulfát | 0,02 |
| Meti1-vindez in-4-hemiszukcinát-szulfát | 0,2 |
| XrLB-4-h emig Ιοί arát-szulfát | 0,2 |
| Vindezin-4- -hemiszukcinát- -szulfát | . 0,2 |
A fenti vegyületek némelyike egérbe transzplantált tumorok ellen is hatásosnak bizonyult. A fenti vizsgálatok eredményeit a II. táblázatban foglaljuk össze, a táblázat 1. oszlopában a vegyület nevét, a 2. oszlopban a tumor nevét, a 3. oszlopban a dózisszintet mg/kg-ban és a 4. oszlopban a tumor növekedésének %-os gátlását tüntettük fel. A PI534J egy leukémia-tumort, a 6C3HED pedig egy limfoszarkómát jelent.
-8193283
II. táblázat
| Vegyület neve | Tumor | Dózis (mg/kg) | Z-os gátlás |
| Vindezin- -4-hemiszuk- cinát | 6C3HED | 12 | 48 |
| 25 | 98 | ||
| 50 | 100 | ||
| VLB-4-hemiszukcinát-szulfát | P1534J | 18 | 57 |
| 36 | toxikus | ||
| 72 | toxikus | ||
| 6C3HED | 18 | 100 | |
| 36 | 100 | ||
| 72 | toxikus | ||
| Vinkrisztin-4-hemiszukcinát-szulf át | P1534J | 20 | 63 |
| 40 | 83 | ||
| 60 | 94 | ||
| 80 | 96 | ||
| 6C3HED | 20 | 100 | |
| 40 | 100 | ||
| 60 | 100 | ||
| 80 | 100 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletü indol-dihidroindol-származékok — a képletben R jelentése egy dimer indol-dihidroindol alkaloidból származó (II) általános képletü csoport, az utóbbi képletben R1 jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport,
R2 jelentése metilcsopor.t vagy formilcsoport,
R3 jelentése etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése etilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidrazinocsoport, vagy szukcinimid-oxi-csoport vagy (1 -4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és
X jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport és R és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletü vegyületet — a képletben 40 X jelentése a tárgyi körben megadott — egy R-OH általános képletü dimer 4-hidroxi-indol-dihidroindol-származékkal — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk,
45 vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése szukcinimid-oxi-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-csoport és
50 R és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy R-O-CO-X-COOH általános képletü vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — N-hidroxi-szukcinimiddel vagy (1-4 szénatomos) al55 ki 1-klór-formiáttal reagáltatunk, és egy kapott vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénatomos
60 alkoxicsoport, és R és X jelentése a tárgyi körben megadott — ammóniával, hidrazinnal vagy 1-3 szénatomos alkanollal reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek
65 előállítására, amelyek képletében Z jelentése amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénato9
-9193283 mos alkoxicsoport, egy R 0-C0 X-COOH általános képletü vegyületet — a képletekben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — aktíválósszerrel reagáltatunk, és egy kapott vegyületet ammóniával, hidrazinnal vagy 1-3 szénatomos alkanollal reagáltatunk és egy a), b) vagy c) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984.03.29.)
2. Eljárás az (I) általános képletü indol-dihidroindol-származékok — a képletben R jelentése egy dimer indol-dihidroindol alkaloidból származó (II) általános képletü csoport, az utóbbi képletben R1 jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy formilcsoport,
R3 jelentése etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése etilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy szukcinimid-oxi-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és
X jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport és R és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletü vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — egy R-OH általános képletü dimer 4-hidroxi-indol-dihidroindol - származékkal — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése szukcinimid-oxi-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-ka rbonil-oxi-csoport és R és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy R-O-CO-X-COOH általános képletü vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — N-hidroxi-szukcinimiddel vagy (1-4 szénatomos) alkil-klór-formiáttal reagáltatunk, és egy kapott vegyületet kívánt esetben — olyan (l) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és R és X jelentése a tárgyi körben megadott — 1-3 60 szénatomos alkanollal reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, egy R-O-CO-X-COOH általános képletü vegyületet — a képletekben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — aktíválószerrel reagáltatunk, és egy kapott vegyületet 1-3 szénatomos alkanollal reagáltatunk, és egy a), b) vagy c) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1983.03.30.)
3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, és R és X jelentése az 1. igénypont sze- » rinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő R-OH és (IV) általános képletü kiindulási vegyü20 leteket használjuk.
(Elsőbbsége: 1983.03.30.)
4. A 2. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése 25 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és R és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy az aktíváit vegyületet 1-3 szénatomos alkanollal reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1983.03.30.)
5. A 2. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése szukcinimid-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként N-hidroxi-szukcinimidet hasz35 nálunk.
(Elsőbbsége: 1983.03.30.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben R és X jelentése az 1. igénypont szerinti és Z jelentése hidrőxil-, amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport —, vagy annak valamely gyógyászati45 lag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984.03.29.)
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben R és X jelentése a 2. igény55 pont szerinti és Z jelentése hidrőxil-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8308856 | 1983-03-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU193283B true HU193283B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=10540515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841258A HU193283B (en) | 1983-03-30 | 1984-03-29 | Process for production of bifunctional esther derivatives of 4-desacetil-indol-dihydroindole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596676A (hu) |
| EP (1) | EP0123441B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59184189A (hu) |
| KR (1) | KR900001165B1 (hu) |
| AR (1) | AR241594A1 (hu) |
| AT (1) | ATE57187T1 (hu) |
| AU (1) | AU560423B2 (hu) |
| BG (1) | BG40813A3 (hu) |
| CA (1) | CA1225395A (hu) |
| DE (1) | DE3483336D1 (hu) |
| DK (1) | DK167984A (hu) |
| EG (1) | EG16223A (hu) |
| ES (1) | ES8506733A1 (hu) |
| FI (1) | FI82939C (hu) |
| GR (1) | GR79898B (hu) |
| HU (1) | HU193283B (hu) |
| IL (1) | IL71365A (hu) |
| NZ (1) | NZ207674A (hu) |
| PH (1) | PH20036A (hu) |
| PL (2) | PL142818B1 (hu) |
| PT (1) | PT78321B (hu) |
| RU (1) | RU1774941C (hu) |
| SU (2) | SU1326196A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA842348B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476659A (en) * | 1982-11-09 | 1995-12-19 | The Scripps Research Institute | Cancerous B cell treatment using substituted nucleoside derivatives |
| GB2137210B (en) * | 1983-03-30 | 1986-11-19 | Lilly Industries Ltd | Immunoglobulin conjugates |
| EP0124502B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
| US4522750A (en) * | 1984-02-21 | 1985-06-11 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic compositions of transferrin coupled to vinca alkaloids |
| WO1986005491A1 (en) * | 1985-03-12 | 1986-09-25 | The University Of Vermont And State Agricultural C | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| EP0232693A3 (fr) * | 1985-12-16 | 1988-04-06 | La Region Wallonne | Conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| IL84842A0 (en) * | 1986-12-24 | 1988-06-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
| CA1339775C (en) * | 1988-06-10 | 1998-03-24 | Shuzo Matsushita | Antibody 0.5b to hiv-i gp 120 modified with toxic substance |
| US5095109A (en) * | 1989-06-08 | 1992-03-10 | University Of Vermont | Novel alkaloids |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| JP3100014B2 (ja) * | 1991-12-10 | 2000-10-16 | キヤノン株式会社 | 強誘電性液晶素子及び該素子の製造方法 |
| WO1994011003A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Scripps Research Institute | Cancerous b cell treatment using substituted nucleoside derivatives |
| IL121789A (en) * | 1996-10-03 | 2001-06-14 | Rohm & Haas | A medicinal product for inhibiting mammalian cell tumors |
| US20130178618A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-11 | William Allen Boulanger | Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| GB1541435A (en) * | 1975-02-04 | 1979-02-28 | Searle & Co | Immunological materials |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4075214A (en) * | 1976-05-17 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Preparation of leurosidine and novel leurosidine 4'-ethers and esters |
| US4087429A (en) * | 1976-10-20 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | 5' Acetoxy vinblastine 4' bis-sulfite |
| US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
| US4122082A (en) * | 1977-11-07 | 1978-10-24 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-4-oxovinblastine |
| US4195022A (en) * | 1978-03-27 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds |
| US4166810A (en) * | 1978-04-20 | 1979-09-04 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
| US4199504A (en) * | 1978-05-15 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| OA06421A (fr) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acides aminés et de peptides. |
| FI820020L (fi) * | 1981-01-12 | 1982-07-13 | Lilly Industries Ltd | Immunoglobulinkonjugater |
| EP0124502B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
| US4522750A (en) * | 1984-02-21 | 1985-06-11 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic compositions of transferrin coupled to vinca alkaloids |
-
1984
- 1984-03-26 EP EP84302003A patent/EP0123441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-26 DE DE8484302003T patent/DE3483336D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-26 GR GR74216A patent/GR79898B/el unknown
- 1984-03-26 DK DK167984A patent/DK167984A/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 US US06/593,442 patent/US4596676A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-26 AT AT84302003T patent/ATE57187T1/de active
- 1984-03-27 IL IL71365A patent/IL71365A/xx unknown
- 1984-03-27 CA CA000450615A patent/CA1225395A/en not_active Expired
- 1984-03-27 PT PT78321A patent/PT78321B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-27 AU AU26144/84A patent/AU560423B2/en not_active Ceased
- 1984-03-28 PH PH30464A patent/PH20036A/en unknown
- 1984-03-28 NZ NZ207674A patent/NZ207674A/en unknown
- 1984-03-28 EG EG201/84A patent/EG16223A/xx active
- 1984-03-28 AR AR84296129A patent/AR241594A1/es active
- 1984-03-29 BG BG8464892A patent/BG40813A3/xx unknown
- 1984-03-29 FI FI841259A patent/FI82939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-29 SU SU843715348A patent/SU1326196A3/ru active
- 1984-03-29 PL PL1984254899A patent/PL142818B1/pl unknown
- 1984-03-29 ZA ZA842348A patent/ZA842348B/xx unknown
- 1984-03-29 PL PL1984246932A patent/PL142754B1/pl unknown
- 1984-03-29 HU HU841258A patent/HU193283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-29 ES ES531080A patent/ES8506733A1/es not_active Expired
- 1984-03-30 KR KR1019840001689A patent/KR900001165B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 JP JP59063139A patent/JPS59184189A/ja active Pending
-
1986
- 1986-05-13 SU SU864027448A patent/SU1491341A3/ru active
-
1987
- 1987-09-01 RU SU874203227A patent/RU1774941C/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193283B (en) | Process for production of bifunctional esther derivatives of 4-desacetil-indol-dihydroindole | |
| JP2930965B2 (ja) | Ｃ―３位に脂肪鎖を有するビンカ誘導体の複合体 | |
| EP0153151B1 (en) | Transferrin-vinca alkaloid cytotoxic compositions | |
| US4870162A (en) | Conjugates of vinblastine, a process for their preparation and their use in therapy | |
| FI80383C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart immunoglobulinkonjugat. | |
| US5030620A (en) | Vinblastine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR900006908B1 (ko) | 면역글로불린 결합체 | |
| HU206377B (en) | Process for producing cytotoxic vinc-dimer conjugates and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4675400A (en) | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids | |
| CA1265135A (en) | Hydrazide imide derivatives of indole-dihydroindole alkaloids | |
| GB2181126A (en) | Novel pharmaceutical compounds | |
| GB2137202A (en) | Novel Pharmaceutical Compounds | |
| HUT54308A (en) | Process for producing immunoglobulin conjugates and medicaments comprising same | |
| KR850001919B1 (ko) | 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 | |
| JPS62246599A (ja) | ビンブラスチン及びその誘導体の新規複合体、その製造法並びに製薬学的組成物 | |
| HU196217B (en) | Process for production of new vinblastin-ensime-conjugates and their derivatives and medical compounds containing such substances | |
| US4159269A (en) | Preparation of oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |