JP2930965B2 - Ｃ―３位に脂肪鎖を有するビンカ誘導体の複合体 - Google Patents

Ｃ―３位に脂肪鎖を有するビンカ誘導体の複合体

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JP2930965B2 JP1027744A JP2774489A JP2930965B2 JP 2930965 B2 JP2930965 B2 JP 2930965B2 JP 1027744 A JP1027744 A JP 1027744A JP 2774489 A JP2774489 A JP 2774489A JP 2930965 B2 JP2930965 B2 JP 2930965B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、癌治療用の薬物ビンカアルカロイドとして
使用される薬物−キャリア複合体に関する。これらの薬
物は、腫瘍細胞の増殖のみならず、造血細胞及び腸上皮
細胞の場合のように高い分裂速度を有する正常細胞の増
殖をも阻止するという特徴を有している。しかも、これ
らの薬物は他の組織に対する毒性作用を有しており、各
々心毒性及び神経毒性がある。
現在最も使用されているビンカアルカロイドの誘導体
は、ビンブラスチン及びビンクリスチンである。
ビンブラスチン及びビンクリスチンは、ニチニチソウ
（Catharanthus Roseus）の葉から抽出される２種の二
量体誘導体である。ビンデシンは、ビンブラスチンから
出発して得られる半合成二量体である。これら３種の誘
導体は、様々なタイプの癌性疾患の治療に際して人医学
上現在最も多く使用されている。この使用は、ビンブラ
スチンの場合がホジキン病、乳及び肺腫瘍のような、ビ
ンクリスチン及びビンデシンの場合がリンパ肉腫、リン
パ芽球白血病及び慢性リンパ芽球白血球の急性転換のよ
うなヒト腫瘍に対するそれらの極めて明瞭な活性によっ
て裏付けられている。しかしながら、これらの物質の使
用はそれらの神経学的及び血液学的毒性によって制限さ
れている。ビンクリスチン及びビンブラスチンの新規低
毒性誘導体の開発をもくろむリサーチプログラムが数年
間にわたり続けられてきた。ビンカアルカロイドの多数
の誘導体が、更に有効な抗腫瘍薬理活性を得る目的で合
成された。かかる目的でビンカアルカロイド誘導体を高
分子キャリアとカップリングさせるために、治療活性を
高める一方で固有毒性を減少させた向標的薬物の概念的
アプローチに従い、本発明の方法が開発されたのであ
る。例えば、本発明で提案されたキャリアは、肝細胞及
びヒトヘパトーマ細胞によって選択的に認識されるガラ
クトシル化ヒトアルブミンである。無菌かつ無発熱物質
条件下でヒトに投与しうるこの新糖タンパク質（neogly
coprotein）を産生するための技術は完成されている。
最終的に、ヒトヘパトーマ細胞に対して高い親和性及び
良好な選択性を有するモノクローナル抗体を分泌するハ
イブリドーマが得られた。モノクローナル抗体との複合
化も行われた。
更に正確には、本発明はインドール−ジヒドロインド
ールタイプビンカアルカロイドの誘導体と向標的剤との
新規複合体に関する。
本発明による癌化学療法問題に対するアプローチの特
異性は、抗腫瘍剤の選択性を高め、その一方で作用をう
けることが望まれる細胞によってできるだけ特異的に認
識されるキャリアにそれらをカップリングさせることを
事実上目的とした向標的薬物の概念にある。投与された
ほぼすべての薬物がその標的に到達するという事実から
得られる更に大きな活性に加えて、このアプローチは抗
腫瘍剤の毒性を著しく低下させることを目的とする。こ
のアプローチは、薬物及びそのキャリア間に介在する化
学結合のタイプに依存している。実際上、本発明の結合
は、単純な希釈作用による非共有結合複合体の解離を避
けることが可能な共有結合であって、それらの細胞外生
物学的液体中におけるそれらの安定性及びリソソーム酵
素存在下におけるそれらの可逆性にも基づいて選択され
た。好ましくは、開発された薬物／キャリア複合体は一
方で腫瘍細胞の表面上に存在する特異的部位により認識
されねばならないが、他方でそれらは細胞内に取込まれ
てリソソームに応答しなければならない。
したがって、本出願では、処理されるべき標的細胞に
活性物質を選択的に向かわせる特異的高分子キャリアを
向標的剤として指摘するつもりである。一般的に、これ
らのキャリアはAHgal等のタンパク質、EGF等の成長因子
又はタンパク質断片、特に免疫グロブリン又は免疫グロ
ブリン断片である。例えば、ここで関連する癌の場合に
は、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体が特に適して
いる。
前記のように、本発明における向標的系、即ち複合体
は、向標的剤及び活性物質に加えて、これら２種の化合
物間における共有化学結合の存在を必要とする。これ
は、例えばCOOH及びNH2のような、活性物質の末端化学
基と、向標的剤の相補的化学基間の結合である。それは
２種の化合物間の結合を確実化する化学基又は分岐鎖で
あればよい。
向標的化概念に伴う様々な要素が有しているにちがい
ない特徴に関する記載は、本出願人により出願されたフ
ランス特許出願第85 10 234号に見られる。
ビンカアルカロイド誘導体は、抗腫瘍剤として更に活
性で、更に選択的かつ低毒性である複合体の形の物質と
いう観点からの製造に関して、多数の調査、研究及び特
許の主題であった。
現在までのところ、インドール−ジヒドロインドール
二量体対タンパク質のカップリングは実質上２つの経路
で考えられてきた。
１）Ｃ−４位におけるカップリング ａ）ビンカアルカロイド骨格の４位における炭素上のヒ
ドロキシル基から誘導されるエステル基を介する（欧州
特許出願第124,502号）。これはヘミスクシネート分岐
鎖を介してビンデシンを免疫グロブリンとカップリング
させることを要した。
ｂ）特にルクセンブルグ特許出願第86 212号における特
にAla−Malのようなマレオイルアミノ酸タイプの二官能
性有機誘導体を介する。
しかしながら、これら２つのタイプによる他のＣ−４
カップリングも欧州特許出願第121,388号及び第123,441
号に見られる。
２）Ｃ−３位におけるカップリング ａ）ビンデシンは、欧州特許出願第56,322号においてア
ジド誘導体を介して直接免疫グロブリンにカップリング
された。
ｂ）欧州特許出願第206,666号、第206,667号もヘミスク
シネートタイプの分岐鎖を介して免疫グロブリンに結合
されるビンブラスチンヒドラジドのカップリングについ
て提案している。
本発明では、本出願人により出願されたフランス特許
出願第86 000 364号及び第86 17 412号に記載されてい
る新規誘導体から出発してビンカアルカロイド誘導体の
新規複合体を得ることについて提案している。
実際に、本発明の主題は、ポリペプチド性の高分子キ
ャリアに共有結合を介してＣ−３位で結合せしめられた
少なくとも７個の脂肪族炭素原子の脂肪鎖（detergent
chain又はfatty chain）を有するビンカ（インドール−
ジヒドロインドール）誘導体の複合体である。
更に具体的には、本発明の主題はＣ−３位において少
なくとも７個の脂肪族炭素原子の脂肪鎖を有するビンカ
（インドール−ジヒドロインドール）アルカロイド誘導
体の複合体であって、上記鎖はアミド（−CONH−）結合
を介してポリペプチド性の高分子キャリアの遊離アミノ
基にカップリングされたCOOH基によりその末端において
置換されている。
更に具体的には、下記式Ｉを有する複合体である： 上記式中、 （R1、R2）は（−Et、−OH）又は（−Ｈ、−Et）を表
わし； R4は−Ｈ、−Me又は−CHOを表わし； R3は−OH又は を表わし； Ｒは を表わし； Ａは−NH−、 及び の中から選択されるか、あるいはＡは−NH−及び 又は−NH−及び で終結するタンパク質構造中に属するアミノ酸の二価基
であり； alkは直鎖又は分岐鎖上のC1−C7二価炭化水素鎖を表
わし； Ｒ′は少なくとも７個の脂肪族炭素原子を有する脂肪
族炭化水素基を表わし； Ｒは 結合を介してキャリアＴの遊離アミノ基にカップリング
されたＲ′の末端−COOH基に由来する 基によって置換されており；したがって、−Ｒ−Ｔは （Ｔ＝−NH−Ｐ）で示すことができる。
脂肪族炭化水素基の中では、下記基： ・直鎖又は分岐鎖状C1−C20アルキル、及び ・直鎖又は分岐鎖状C1−C20アルケニル が挙げられるが、これらの基は直鎖であることが好まし
い。これらの基が置換されている場合には、それらは鎖
の末端で置換されていることが好ましい。
alk基としては、１以上の基OH、NH2もしくはCOOHで置
換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖状C1−C7、好まし
くはC1−C5炭化水素基が挙げられる。
Ａがタンパク質構造中に属するアミノ酸の二価基であ
る場合に、それが不斉炭素原子を有するときには、それ
はＤ体でも又はＬ体であってもよい。
基ＡはGly、Ala、Val、Leu、Ilu、Phe、Ser、Thr、Ly
s、Lys−OH、Arg、Asp、Asp−NH2、Glu、Glu−NH2、Cys
−SH、Met、Tyr、Trp又はHisに由来するが、Alaが好ま
しい。
これらの基が結合基以外の基として存在する場合に
は、それらは例えばCbz（カルボベンジルオキシ）基の
ようなタンパク質化学において公知の保護基で保護され
ていてもよい。
R3＝−OHかつＡ＝−NH−である複合体が特に挙げられ
る。
式Ｉの複合体の中では、（R1、R2）＝（−Et、−OH）
かつR4＝Meである複合体も更に特に挙げられる。
特に有利な複合体は、−Ａ−Ｒ′が−NH−（C
H2）11、−NH−（CH2）17及び−NH−（CH2）７−CH＝CH
−（CH2）８の中から選択される場合に得られる。
好ましくは、高分子キャリアはタンパク質、新糖タン
パク質及びIgG免疫グロブリン又はそれらの断片の中か
ら選択される。
タンパク質又は新糖タンパク質としては、 ・牛アルブミン血清、 ・ガラクトシル化ヒトアルブミン、及び ・EGF（上皮成長因子）のような成長因子 が挙げられる。
事実上、２つのタイプのキャリアが特に挙げられる。
第一は、ガラクトース残基を有しかつ肝細胞及びヒトヘ
パトース細胞の表面上に存在するレセプターによって認
識される新糖タンパク質である。
他方、腫瘍細胞の場合には、もう一つのタイプのキャ
リアとしてモノクローナル抗体がこのケースにおいて挙
げられる。このアプローチは抗原／抗体反応の選択性と
いう点で効果的であり、腫瘍細胞がそれらの原形質膜上
に多かれ少かれ特異的抗原を有しているいう仮定に基づ
いている。抗体がそれに対して産生される第一の抗原は
器官特異的抗原である。これは薬物／キャリア複合体の
捕捉を単一細胞型に限定させるが、しかしながら抗原を
有する正常細胞への複合体の接近を妨げない。第二のタ
イプの標的は、腫瘍に関連する抗原から構成される。悪
性転換時に再出現する胎児性細胞の表面上に存在する抗
原又は正常細胞の表面上に非常に少数でしか存在しない
が癌進行中に著しく数が増加する抗原もこのカテゴリー
内に含まれる。ある場合において、これらは感染しかつ
形質転換された細胞の表面上に出現するウイルス源の抗
原であってもよい。標的として考えられる第三のタイプ
の抗原は、腫瘍細胞の特異的抗原から構成される。この
対象は種としてまだ検討中であるけれども、特異的抗原
は癌転換中に出現して腫瘍細胞の表面上に現われうるよ
うである。このような抗原に対する抗体が理想的なキャ
リアである。機能上腫瘍特異性と考えられる抗原の例と
しては、Ｂ型白血病又はリンパ腫のある細胞によって運
ばれる表面免疫グロブリンのイデォオタイプがある。
したがって、肝細胞及びヒトヘパトーマ細胞によって
選択的に認識されるガラクトシル化ヒトアルブミンがキ
ャリアとして挙げられる。
ヒトヘパトーマ細胞に対して高い親和性と良好な選択
性とを有するモノクローナル抗体の中では、フランス特
許出願第85 10 234号に記載された抗体CT−Ｍ−01が使
用可能である。
また本発明は、 １）カップリングされるべきＣ−３ビンカアルカロイド
誘導体が： ａ）下記式のヒドラジド： をＣ−３位において対応アジドを形成させるために亜硝
酸塩と反応させ、 ｂ）該アジドを下記式のアミン： Ｈ−Ａ−Ｒ′−COZ （Ｒ′の末端にCOOH基は、特にベンジル基のようなＺタ
ンパク質化学において公知の保護基の形で保護されてい
る） と反応させ、かつ ｃ）工程ｂ）後に得られる誘導体においてＲ′の末端CO
OH基から保護基を除くことによって製造され； ２）工程ｃ）で得られる誘導体が： ａ）工程1c）で得られる誘導体中のCOOH基を−COZ′
（Ｚ′は下記ｂ）の結合を形成しうるペプチド化学にお
いて公知の反応し易い基である）の形に活性化し、 ｂ）ポリペプチドキャリアの遊離アミノ基と共有のアミ
ド結合を形成させることによってポリペプチドキャリア
とカップリングされることを特徴とする複合体の製造方
法に関する。
Ｚ′は、ボダンスキー（Bodanszky）Y.S.クラウスナ
ー（Y.S.Klausner）及びM.A.オンデッテイ（M.A.Ondett
i）、ペプチド合成、第二版（1976年）、ジョン・ウィ
リー＆サンズ（John Wiley ＆ Sons）、特に第85−136
頁で記載されているように当業界で公知の基である。
Ｚ′としては、（−N3）基、ハロゲン、特に臭素もしく
は塩素、又は式R5COO（R5は、例えば、C1-4アルキルの
ような脂肪族又は芳香族基である）のアシルオキシ基、
アルコキシ基、好ましくはC1-4アルコキシ基又はアリー
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシも
しくはベンゼンスルホニルオキシ、イミダゾリル基又は
Ｎ−アシルヒドロキシルアミン誘導体の基が挙げられ
る。例えば、Ｚ′はスクシンイミドオキシ、フタルイミ
ドオキシ又はベンゾトリアゾリルオキシである。好まし
い例は、Ｎ−アシルニドロキシルアミン基、特に１−シ
クロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミドメト−ｐ−トルエンスルホネートもしくは1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて又はクロロギ
酸イソブチルから得られるような混合無水物を介して製
造されるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルであ
る。
Ｚ′がイミダゾリル基である場合にそれはジイミダゾ
ールカルボニル基を用いて製造され、Ｚ′がR5COO（R5
はC1−C4アルキル、特にエチル及びイソブチルである）
である場合にそれは１−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−1,2−ジヒドロキノリン及びクロロギ酸イソブチ
ルを用いて各々製造される。
反応は下記のように行われる。ヒドラジドは例えば1N
HCl等の酸媒体中MeOHのような溶媒に溶解され、溶液は
冷却され、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩が加えら
れ、しかる後pHが重炭酸ナトリウムのような弱塩基で調
整され、こうして酸アミドが得られるが、これは塩化メ
チレンのような非混和性溶媒で抽出される。
分離後、乾燥かつ濃縮されたアジドは望ましい生成物
に対応するアミン（Ｈ−Ａ−Ｒ′−COZ）で処理され、
粗生成物が反応混合物から分離されて、必要であれば精
製される。
得られたアミドは、いずれかの適切な方法によって反
応媒体から分離される。
次いで、保護されたCOOH基を有する誘導体は保護基を
除去させるために処理され、例えばそれは10％パラジウ
ム炭存在下メタノール中で水素添加に付される。
最後に、タンパク質とのカップリングは５〜25℃の温
度、例えば室温及び7.5〜9.5、好ましくは８〜９のpHに
おいて水性媒体中で行われることが好ましい。カップリ
ングは、ビヒクルタンパク質の遊離アミノ基、例えばリ
ジン基のアミノ基において生じる。
更に、本発明は請求項９記載の方法で用いられた中間
生成物を経由してＣ−３位に少なくとも７個の脂肪族炭
素原子の脂肪鎖を有するＣ−３ビンカ誘導体に関する
が、上記鎖は請求項９記載の方法の工程2a）によりその
末端においてCOZ′基で置換されている。
また本発明は、薬物としての複合体の用途、並びにこ
れらの複合体を含有しかつ薬学上許容される賦形剤、担
体又はビヒクルを含有した医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、特に白血病、全身性ホジキン病、
あるリンパ腫、肉腫又は癌腫のような悪性腫瘍形成の治
療に際してそれらを特に有益なものとする抗腫瘍性を事
実上有している。
本発明の他の特徴及び利点は、第１〜３図で説明され
る下記実施例から明らかとなるであろう。
実施例１ Ｎ−（11−カルボキシウンデシル）−４−デアセチルビ
ンブラスチン−３−カルボキサミド（化合物No.2060）
の製造 本プロセスは後記合成経路Ｉに関して記載されてい
る。
Ａ）Ｎ−（11−カルボベンジルオキシウンデシル）−４
−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキサミド
（３） デアセチルビンブラスチン（１）のヒドラジド〔その
製造法はコンラッドら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー、第22巻、第391頁、1979（Conrad et
al.,Journal of Medicinal Chemistry,22、391（197
9））に記載されている〕0.600g（0.78ミリモル）をメ
タノール12ml及び1N HCl36ml含有混合物に溶解する。溶
液を０℃に冷却し、しかる後乾燥NaNO20.123g（1.78ミ
リモル）を撹拌下で一度に加える。13分間後、溶液のpH
を冷飽和NaHCO3溶液で8.5に調整する。
デアセチルビンブラスチンの酸アジドをCH2Cl215mlで
４回速やかに抽出し、しかる後NaCl飽和溶液で洗浄す
る。
抽出液をNa2SO4で乾燥し、容量20mlに濃縮する。12−
アミノドデカン酸ベンジル（２）0.354g（1.16ミリモ
ル）をCH2Cl2溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌す
る。薄層クロマトグラフィーでは主成分を出現する（Rf
＝0.46;メタノール：塩化メチレン5:95）。
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーに
付し、溶離液として酢酸エチル：メタノール（96:4）の
混合物を用いる。適切な分画を合わせ、溶媒を除去し
て、Ｎ−（11−カルボベンジルオキシウンデシル）−４
−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキサミド450m
l（収率55％）を得るが、これは下記物理的特性を有し
ている。
Rf:0.46（シリカ、CH2Cl2:CH3OH95:5） MS:質量分析（DCI、イソブタン）1043（M+＋１）、1057
（M+＋14＋１）、1025、1011、999、985、966、951 NMR:（CDCl3、200MHz）:9.52（OH,1H）、8.03（NH,1
H）、7.51（H,H4,H−12′）（2H）、7.45−7.04（芳香
族化合物,7H）、6.61（Ｈ−12,1H）、6.07（Ｈ−9,1
H）、5.83（Ｈ−14,H−15,2H）、5.12（CH2−Ph,2H）、
4.19（Ｈ−17,1H）、3.96（Ｈ−17A′,1H）、3.77（OCH
3,3H）、3.58（OMe,3H）、3.35（Ｈ−２）、2.79（Ｎ−
CH3）、2.64（Ｈ−21） IR:（KBr,cm-1）:3460、2930、2858、1734、1660、161
4、1508、1460、1228、740 分子式:C62H83N5O9 分子量:1041.617 Ｂ）Ｎ−（11−カルボキシウンデシル）−４−デアセチ
ルビンブラスチン−３−カルボキサミド（４） メタノール25ml中Ｎ−（11−カルボベンジルオキシウ
ンデシル）−４−デアセチルビンブラスチン−３−カル
ボキサミド（３）400mg（0.38ミリモル）の溶液を微量
の10％パラジウム炭存在下室温大気圧下で水素添加に付
す。15時間撹拌後、NH3飽和メタノール2mlを加え、溶液
をデカライト（Decalite）で濾過する。フィルターをメ
タノール10mlで２回洗浄する。
濾液を減圧下で濃縮する。次いで、得られた残渣をシ
リカクロマトグラフィーに付し、エーテル、メタノール
及び15Nアンモニア水50/49.5/0.5の比率からなる溶離液
混合物を用いて精製する。
適切な分画を合わせ、溶媒を除去して、Ｎ−（11−カ
ルボキシウンデシル）−４−デアセチルビンブラスチン
−３−カルボキサミド307mg（0.32ミリモル）を得る。
収率84％ 酢酸エチル及び石油エーテルの混合物で摩砕後、下記
物理的特性を有する非晶質白色粉末の形で生成物を得
る。
Rf:0.36（シリカ、CH2Cl2:CH3OH90:10） MS:（DCI）952、892、809、749、709、663、651、610、
598、571 NMR:（CDCl3、200MHz）:8.02（NH,1H）、7.52（Ｈ−11,
H−12,2H）、6.49（Ｈ−12,1H）、6.07（Ｈ−9,1H）、
5.81（Ｈ−14−15,2H）、4.15（Ｈ−17,1H）、3.77（OM
e,3H）、3.58（OMe,3H）、3.33（Ｈ−２）、2.79（Ｎ−
Me）、2.58（Ｈ−21） IR:（KBR cm-1）:3460、2925、2853、1719、1660、161
3、1501、1460、1229 分子式:C55H77N5O9 分子量:951.57 無水エタノールにＮ−（11−カルボキシウンデシル）
−４−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキサミド
（４）（110mg）を溶解し、２％エタノール性メタンス
ルホン酸を加えることによって、ビスメタンスルホン酸
塩を製造する。溶液を減圧下で濃縮する。蒸留水3mlを
残渣に加え、得られた溶液を凍結乾燥させ、ビスメタン
スルホン酸塩133mgを得る。
実施例２ Ｎ−（11−カルボキシウンデシル）−４−デアセチルビ
ンブラスチン−３−カルボキサミド（４）及びガラクト
シル化ヒト血清アルブミン間の複合体 乾燥ジオキサン（2mg）中クロロギ酸イソブチル（16
μ）の溶液をジオキサン（80ml）に溶解されたＮ−
（11−カルボキシウンデシル）−４−デアセチルビンブ
ラスチン−３−カルボキサミド（97mg）及びトリエチル
アミン（17μ）に10℃撹拌下で滴下する。15分間撹拌
後、有機混合物を0.15Mリン酸緩衝液（pH8.5）中ガラク
トシル化ヒト血清アルブミン溶液185ml（5.4mg/ml）に
撹拌下で滴下しながら加える。
混合物を室温で15時間撹拌する。次いで、９％NaCl溶
液で平衡化されたG25ゲルで濾過することにより、それ
を精製する。
溶出ピークを回収し、ミリパック40（Millipak40）
（0.22μ）で濾過し、容量16mlまで濃縮し、滅菌する。
タンパク質含量はローリー（Lowry）法により測定
し、アルカロイド含量は放射能測定により調べる。
こうして製造された複合体は、ガラクトシル化アルブ
ミン１モルにつきＮ−（11−カルボキシウンデシル）−
４−デアセチルビンブラスチン−３−カルボキサミド6.
2モルを含んでいる。
化合物2060（V3−（CH2）11−COOH）をANgalにカップリ
ングさせる技術の開発 最大の薬物／キャリアモル比を有しその一方でモノマ
ー体としてできるだけ最良の高分子キャリア収率を維持
した複合体を得ることが望まれる。
薬物／キャリアモル比のある閾値を超えると、キャリ
アの重合が非常に急速に生じて、それを使用可能にさせ
てしまう。この重合はタンパク質の認識特性に影響を与
えるようである。
実施例３ 3.1 白血病P388に対する化学療法活性 実施例１及び２のVLB複合体誘導体の抗腫瘍活性を測
定する試験は、下記方法に従いマウスで行われた。
3.1.1. 活性パラメーター ２つの活性パラメーターが用いられた。
“I.L.S."パラメーターは下記式に従い百分率として
延命期間を表わし； （Ｔ（日数）は治療マウスの平均延命期間であり、Ｃ
（日数）は参照マウスの平均延命期間である。）“長期
生存数”パラメーターはその百分率として60日目に計算
値が求められた。
3.1.2. 腹腔内投与 雌性BDF1マウスを０日目に白血病P388細胞106個で腹
腔内感染させた。翌日、化合物2060を腹腔内投与した。
ガラクトシル化ヒトアルブミン（AHg）にカップリン
グされた誘導体2060の複合体は下記の顕著な結果を示し
た。
雌性BDF1マウスに腹腔内移植された白血病P388に対する
2060−AHg複合体の化学療法活性（腹腔内106個細胞、１
日目に腹腔内処理） 3.2 HepG2ヘパトーマに対する化学療法活性 約2mm3断片のHepG2ヘパトーマを０日目に剃毛されたB
alb/c雌性マウスの背側に左右対称に皮下移植した。腫
瘍が所定量（約500mg）に達したときに、治療剤を静脈
内投与した。腫瘍量の増加を時間の関数として追跡し
た。下記式から腫瘍量を求めるために、腫瘍の直径を測
定した。
ｘ日目の腫瘍量／治療初日の腫瘍量の比率を時間の関
数としてグラフにプロットした（相対量又はRM/T）。
投与された製品は、コントロールの９％NaClと15、20
及び25mg/kgの各用量の2060−AHgal複合体である。第１
図のグラフは、時間の関数として平均相対量を示してい
る。治療剤は、静脈注射で５回各々26、33、40、47及び
54日目に投与した。
第１図の結果によれば、調べられた３つの用量のうち
一部が有意の腫瘍増殖阻害を示す。
HepG2の場合、腫瘍について非常に大きな不一致が観
察され、時々特定量の腫瘍が一定時点で進行を止めてい
る。これはコントロール系の場合に観察される。実際
に、コントロールの平均相対量は開始値の25倍に達する
まで増加している。最大の腫瘍をもつマウスは死亡し、
しかる後平均値の低下が観察される。その後は進行を停
止したヘパトーマに相当する非常に低い値まで下落す
る。実際に、通常平均値は０まで下落する。
複合体の効果に関して、非常に明瞭な腫瘍量増加阻害
が観察される。治療中止後、腫瘍再増殖が観察される。
治療動物の生存数は、コントロールの場合よりも多い。
実施例４ 4.1 血清中における2060−AHgal複合体の安定性 2060−AHgal複合体を80％ヒト血清又は９％NaCl（生
理学的血清）の存在下37℃でインキュベートした。
様々なインキュベート時間Ｔの経過後、血清アルブミ
ン5mg添加の後で、２倍容量のアセトニトリルによって
非分解タンパク質を沈殿させた。
サンプルを４℃で１時間インキュベートした後、これ
らを遠心分離し、液体シンチレーションで一部を計測す
ることにより上澄液の放射能を調べた。
可溶分放射能値は分解複合体の測定値である。下記第
１表で示された値は、可溶分放射能（トリチウム化ビン
カ）の百分率である。
第２図でも再現されている第１表の結果は、血清中に
おいて複合体が良好な安定性を有することを示してい
る。
4.2 リソソーム酵素による2060−AHgal複合体の分解 複合体を5mMシステイン、40mM酢酸緩衝液及びリソソ
ーム酵素（T.S.）又は水の存在下37℃でインキュベート
した。
様々なインキュベート時間Ｔの経過後、血清アルブミ
ン5mg添加の後で、２倍容量のアセトニトリルによって
非分解タンパク質を沈殿させた。
サンプルを４℃で40分間インキュベートしかつ3000rp
mで40分間遠心分離した後、液体シンチレーションで一
部を計測することにより上澄液の放射能を調べた。可溶
分放射能値は分解複合体の測定値である。
第１表及び第３図で示された可溶分放射能値の百分率
は、約80％の複合体がリソソーム酵素（T.S.）で分解さ
れたことを示している。
実施例５ Ｎ−（11−カルボキシウンデシル）−４−デアセチルビ
ンブラスチン−３−カルボキサミドのモノクローナル抗
体（IgG CTM 01タイプ）へのカップリング 乾燥ジオキサン（0.5ml）中クロロギ酸イソブチル
（2.8μ）の溶液をジオキサン1mlに溶解したＮ−（11
−カルボキシウンデシル）−４−デアセチルビンブラス
チン−３−カルボキサミド（16mg）に10℃で撹拌下滴下
する。15分間撹拌後、有機混合物をpH8.5の0.1Mリン酸
緩衝液中モノクローナル抗体溶液（8.5mg P/ml）20mlに
撹拌下で滴下する。
混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、pH7.5の９％N
aCl溶液で平衡化されたセファデックスG25ゲルで濾過す
ることにより、それを精製する。溶出ピークを集め、限
外濾過により濃縮し、滅菌する。
タンパク質含量はローリー法で測定し、アルカロイド
含量は放射能測定により調べる。
こうして製造された複合体は、モノクローナル抗体１
モルにつきＮ−（11−カルボキシウンデシル）−４−デ
アセチルビンブラスチン−３−カルボキサミド１モルを
有している。
【図面の簡単な説明】
第１図は、様々な用量の複合体2060AHgalで処理されたH
epG2ヘパトーマに関して、時間の関数として相対的腫瘍
量を示しており； 第２図は、本発明の2060AHgal複合体の血清中における
安定曲線を示しており； 第３図は、リソソーム酵素による同一複合体の分解曲線
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/76 Ｃ０７Ｋ 16/00 16/00 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 アンドレ トロエ ベルギー国．3009 ウィンクセル ‐ ヘレント，プレディクヘレンベルグ 29 (56)参考文献 特開 昭62−175486（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−136529（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 14/00,14/76, C07K 14/485,16/00 C12P 21/08 A61K 39/395 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｃ−３位において少なくとも７個の脂肪族
    炭素原子の脂肪鎖を有するビンカ（インドール−ジヒド
    ロインドール）アルカロイド誘導体の複合体であって、 該鎖がアミド（−CONH−）結合を介してポリペプチド性
    の高分子キャリアの遊離アミノ基にカップリングされた
    COOH基によりその末端において置換され、該誘導体が下
    記一般式I: ［式中、 R1又はR2の一方は−Etであり、他方は−OH又は−Ｈであ
    り； R4は−Ｈ、−Me又は−CHOを表し； R3は−OH又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−CH3を表し； Ａは−NH−、又は−NH−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で終結
    するタンパク質構造に属するアミノ酸の二価基、或いは
    −NH−及び−Ｃ（＝Ｏ）−NH−であり； ＲはC7乃至C20の脂肪族炭化水素基を表し； NH−ＰはNH2Pキャリアの残基を表し、ここで、NH2は該
    キャリアの遊離アミノ基を表す］であることを特徴とす
    る複合体。
  2. 【請求項２】R3がOHであり、及びＡが−NH−であること
    を特徴とする請求項１記載の複合体。
  3. 【請求項３】R1又はR2の一方は−Etであり、他方は−OH
    であり、及びR4がMeであることを特徴とする請求項１又
    は２記載の複合体。
  4. 【請求項４】−Ａ−Ｒが−NH−（CH2）11、−NH−（C
    H2）17、−NH−（CH2）７−CH＝CH−（CH2）８から選択
    されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記
    載の複合体。
  5. 【請求項５】高分子キャリアがタンパク質、新糖タンパ
    ク質又はこれらの断片から選択されることを特徴とする
    請求項１乃至４のいずれかに記載の複合体。
  6. 【請求項６】該キャリアが牛アルブミン血清、ガラクト
    シル化ヒトアルブミン、又はEGFのような成長因子から
    選択される請求項５記載の複合体。
  7. 【請求項７】該キャリアがモノクローナル抗体のような
    IgG免疫グロブリン及びこれらの断片から選択されるこ
    とを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の複合
    体。
  8. 【請求項８】該キャリアがCTM−01モノクローナル抗体
    の調製法に従って調製したモノクローナル抗体であるこ
    とを特徴とする請求項７記載の複合体。
  9. 【請求項９】１）カップリングされるべきＣ−３ビンカ
    アルカロイド誘導体が、 ａ）下記式のヒドラジド； をＣ−３位において相当するアジドを形成するために亜
    硝酸塩と反応させ、 ｂ）該アジドを、置換基ＲのCOOH基をＺタンパク質化学
    で公知の保護基で保護した下記式のアミン； Ｈ−Ａ−Ｒ−COZ と反応させ、及び ｃ）工程ｂ）で得られる誘導体の置換基ＲのCOOH基から
    保護基を除去することにより製造され； ２）工程ｃ）で得られる誘導体を、 ａ）工程1c）で得られる誘導体のCOOH基を−COZ′形と
    なるように活性化し、ここでＺ′はペプチド化学で公知
    の標識基であり、ｂ）ポリペプチドキャリアの遊離アミ
    ノ基と共有アミド結合を形成させることによって、ポリ
    ペプチドキャリアとカップリングされることを特徴とす
    る請求項１乃至８記載のいずれかの複合体の製造方法。
  10. 【請求項１０】活性成分として請求項１乃至８のいずれ
    かに記載の複合体を含有する抗腫瘍医薬組成物。
  11. 【請求項１１】注射可能な形態であることを特徴とする
    請求項10記載の抗腫瘍医薬組成物。
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