JPH03501621A - チオール反応性架橋試薬 - Google Patents
チオール反応性架橋試薬Info
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- JPH03501621A JPH03501621A JP50946089A JP50946089A JPH03501621A JP H03501621 A JPH03501621 A JP H03501621A JP 50946089 A JP50946089 A JP 50946089A JP 50946089 A JP50946089 A JP 50946089A JP H03501621 A JPH03501621 A JP H03501621A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、構成員が各々さらに少なくとも1個の別の反応性官能基に共有結合し
ている少なくとも1個のチオール反応性官能基を含む、新しい種類のチオール反
応性架橋試薬、およびその製造方法に関する。特に、本発明は、置換2−シクロ
ペンテン−1,4−ジオンその製造方法、およびそれらの架橋試薬としての用途
に関する。
発明の背景
架橋試薬は、既知であシ、かなりの範囲のこのような試薬が市販されている。広
義において、架橋試薬は、−緒に共有結合している2個またはそれ以上の反応性
官能基を含む。共有結合は、直接であってもよいが、多くの場合、反応性官能基
は、架橋基にそれぞれ共有結合することによって離れている。反応性官能基は、
同一または異なってもよい(いわゆるホモまたはへテロ官能架橋試薬)。
架橋試薬の1つの応用は、ポリペプチドまたは蛋白質が他の化学物質に共有結合
している複合化合物の製造にある。このよつな抱合体化合物の例としては、エフ
ェクター分子、例えば薬剤または毒素ちるいは酵素またはキレート化された放射
線不透過あるいは放射性の金属原子のような信号生成化学物質に共有結合された
抗体および抗原分析物に共有結合している酵素がちる。
蛋白質、特に抗体または抗体断片内のチオール基をエフェクター分子に結合する
チオール反応性架橋試薬の使用に著しい興味がちる。アミノ反応性活性化された
エステルのような異なった官能基に共有結合されたチオール反応性官能基を有す
るヘテロ官能試薬がこの目的に用いられている。従って、一般にまずへテロ官能
架橋試薬を、蛋白質の結合が望まれるエフェクター分子と反応させる。これは、
例えばエフェクター分子上のアミノ基を架橋試薬上のアミノ反応性官能基と反応
させることによって行ってもよい。次いで、蛋白質上の遊離スルフヒドリル基を
架橋試薬上のチオール反応性官能基と反応させて、望まれる抱合体化合物を生じ
る。
マレイミドをチオール特異性官能基として用いるヘテロニ官能チオール反応性架
橋試薬(すなわち2個の反応性官能基を有するヘテロ官能架橋試薬)は、知られ
ている。このような試薬の特別の例は、抗体または抗体断片および酵素または細
胞毒化合物を含む複合分子の製造に用いられているm−マレイミド−ベンゾイル
−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS )である( 0’5ull
ivan、 M、J 、ら、(1979)アナリテイカル・バイオケミストリー
(A、nal、 Bユochen )。
〜420、Youle、 R−J−ら(1984)、プロシーディンゲス・オシ
・ナショナル・アカデミイー・オシ・サイエンシズ・オシ・デ・ユナイテッド・
ステーク・オシ・アメリカ(PNAS us* )、77.5483〜54B6
)。
マレイミドをベースとするヘテロ官能架橋試薬の植種の誘導体も知られている。
しかしながら、マレイミド試薬は、非常に反応性でアシ、シかも容易にマレアミ
ド酸に加水分解する。一般にこれらは、特に得られた分子が確実に各抱合された
基1個のみを有するように、複合分子の製造に必要なことが多い−および化学量
論量で用いる場合にスルフヒドリル基に低い特異性を有する。
α−八フロ酸誘導体チオール特異性官能基を用いるヘテロニ官能チオール反応性
架橋試薬も知られている〔例えば、米国特許第4671958号明細書を参照さ
れたい〕。マレイミド試薬よシも反応性は少ないが、これらは、容易に相轟する
α−ヒドロキシ酸誘導体およびその互変異性体に加水分解する。アルデヒド互変
異性体は本質的に非特異性であシ、しかもα−ハロ酸綽導体のチオール基に対す
る全特異性を減少する。
前記の既知のへテロニ官能チオール反応性架橋試薬の低特異性によって、反応生
成物の複合体混合物が生じ得る。この複合体混合物は、チオール反応基と蛋白質
の非チオール基−!たは結合した化学物質の非特異性反応から生じる。例えば、
既知のチオール反応基は、複合体重合生成物を生じ得るアミンに対する競合反応
性を通例示す。望ましくない副反応は、結合された化学物質が飽和環窒素(例え
ば大環状キレート化配位子において)のような第2アミンを有する場合に特に不
利である。これらの混合物の分離が困難であるのみでなく、複合化合物は、生体
内用では、絶対純度が最も重要である。
チオール反応性官能基が芳香族窒素複素環と結合したビニル基であるチオール反
応性架橋試薬もまた記載されている〔国際特許第WO/88105435号明細
書〕。
本発明者らは、チオール反応性官能基が置換シクロペンテンジオン基である、新
しい種類のチオール反応性架橋試薬を今や見いだした。本発明による化合物は、
既知のマレイミドチオール反応性架橋−試薬と比較してスルフヒドリル基に対し
て者しく優れた特異性を有し、しかもチオールとすぐれた速度で有利に反応する
。
従って、本発明の1面によれば、本発明者らは、式:
〔式中、又は−(CH2)n−または−(CH2)mCH=CH−基(但しnは
1,2または3の整数であシ、かつmは0またはgl数1である)であシ、
Yは架橋基であシ、
Rは反応性官能基であり、かつ
R1は01〜4アルキル基である〕
の化合物を与える。
弐(110化合物の基Xは一〇H2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−1
−CH=CH−または−CH2CH=CH−であってもよい。
式(11の化合物においては、Yによって示される架橋基は、化合物の全体的有
用性に影響することなく、広範囲の可能性内で変化してもよい。従って、一般に
、Yは任意の2価の有磯基であってもよいが、但し弐(11の化合物で企図され
た任意の架橋反応において妨害すると考えられる官能基が実質的に含まれない。
従って、弐(11の化合物におけるiYは、−〇−または−S−から選ばれた1
個またはそれ以上のへテロ原子あるいは1個またはそれ以上の−N(R2)−(
但し、R2は水素原子またはC]〜6アルキル基である) 、−CON(R”)
−1−N(R2)Co−1脂環式、芳香族またはへテロ芳香族基によって場合に
よシ中断された場合によジ置換された脂肪族ヒドロカルピル穎であってもよい。
従って、例えばYは1種またはそれ以上の一〇−電たけ−S−原子あるいは05
〜8シクロアルキレン(例えばシクロペンチレンまたはシクロヘキシレン)、C
6〜12芳香族(例えばフェニレンまたは置換フェニレン)、05〜】0ヘテロ
芳香族(例えばフラニル、ピリジル)、−N(R2)−、−CON(R2)−ま
たは−N(R”)Co−基によッテ任意に中断された場合によジ置換された直鎖
または分枝C1〜2゜アルキレン、C2〜20アルケニレンまたハ02〜20ア
ルキニレン鎖であってもよい。
Y鏡上に存在してもよい置換基の例としては、ノ・ロデン原子、例えばフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素原子SるいはCユ〜6アルコキシ(例えばメトキシまた
はエトキシ)、ヒドロキシ、ニトロ、−N(R’0R4)(但しR3は水素原子
または01〜6アルキル基であシ、かりR4はC1〜6アルキル基であシ、例え
ば−NHCH3あるいは−N(CH3)2である〕あるいは置換アミド、ffI
えば式%式%
整数であシ、R5は水素原子またはC1〜6アルキル基、例えばメチルでろ9、
そしてR6は場合によジ置換されたC1〜6アルキル基である〕から選ばれた基
がある。
R6が置換されたアルキル基の場合、これは例えば1個またはそれ以上のアミノ
または環式アミン基によって置換されたアλキル基であってもよい。
式(1)の化合物におけるRによって示される反応性官能基は、チオール、アミ
ノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族またはへテロ芳香族基と
反応できる任意の基であってもよい。芳香族基としては、例えば、フェノール基
がろる。ヘテロ芳香族基としては、例えばイミダゾリル基がある。
従って、Rは、例えば・・ロデン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子ある
いは一3H、−NH2、ヒドラジン(−NHNH2) 、またはその誘導体〔例
えば−N(CH3)NH2、−NHCONHNH2、−NHC9NHNH2また
はフェニルヒドラジン〕、−NCO、−NC8、−NHOH、−COR7[但し
R)は塩素または臭素原子のようなハロゲン原子あるいはN3.01−6アルコ
キシ、例えばメトキシ、C6〜12アリールオキシ(例えばニトロフェニルオキ
シまたはジニトロフェニルオキシ)、イミジルオキシ(例えばスクシンイミジル
オキシ)あるいはイミダゾリルオキシ基である〕、イミド、例えばマレイミド、
式Heシ1−C(Heシ2)=CH2(但し同一または異なってもよいHatl
およびHeF、2は各々窒素含有複素環式基、例えばピリゾル基であるか、ある
いはHeF、”は窒素含有複素環式基でろってそしてHem”は水素原子である
)のビニル基、例えば式のビニルピリゾル基あるいは式
I
(式中 HAはさきに定義された通9である)のジオンであってもよい。
式(1)の化合物における基R1は、例えばメチル、エチル、グロぎル(例えば
n−プロピル)あるいはブチル(例えばn−ブチル)基であってもよい。
一般に、式(1)の化合物において、架橋基Yは、場合により1個またはそれ以
上の一〇−または一8一原子あるいはシクロヘキシレン、フェニレン、−NH−
、−N(CH3)−1−CONH−または−〇〇N(CH3)−基によって場合
により中断された場合により置換されfc01〜1oアルキレン、C2〜10ア
ルケニレンあるいはC2〜loアルキニレン鎖が好ましい。この型の領土に存在
してもよい特に有用な置換基としては、置換アミド基、特に式−(CH2)っC
0N(R5)(R6)の基がある。
式(1)の化合物におけるRは基−COR7(但し、R7は01〜6アルコキシ
、特にメトキシ、C6〜、2アリールオキシ、特ニニトロフェニルオキシまたは
ジニトロフェニルオキシ、イミジルオキシ、特にスクシンイミジルオキシあるい
は
が好ましい。
弐(1)の荷に有用な化合物は、Rが一00R7であり、かつR7がニトロフェ
ニルオキシまたはスクシンイミジルオキシのものまたはRが
〔但し式(1)の化合物におけるR1はメチルが好ましい〕のものである。
本発明による化合物の1つの特別の詳は式(1)〔式中Xは−(CH2)−また
は−(CH2)mCH=CH−基(但し、nは2または6の整数であり、かつm
は0または整数1である)、Yは共有結合または架橋基であり、Rは反応性官能
基であシ、かつR1はC1〜4アルキル基である〕を有する。
本発明による特に有用な化合物は、2−(3−カルボキシプロパン−1−イル)
−2−メチル−4−シクロペンテン−1,3−ジオン、そのスクシンイミドエス
テルおよび置換誘導体、
2−(3−カルボキシプロパン−1−イル)−2−メチル−4−シクロペンテン
−1,6−ジオン、そのp−ニトロフェニルエステル2よび置換誘導体および1
.2−エタンジイルビス[,2−(3−アミノカルボニルプロパン−1−(ル)
−2−メチル−4−シクロペンテン−1,6−ジオン〕2よびその置換誘導体で
るる。
前記化合物の置換誘導体としては、鎖Yについて前記の置換基を有するものがあ
る。
式(1)の化合物は、蛋白質、例えば抗体または抗体断片のような分子を薬剤、
毒素およびキレート化された放射線不透過または放射性金属原子のようなエフェ
クター分子あるいは他の蛋白質、炭水化物あるいは他の生物に存在する分子に架
橋して、診断または治療に使用する複合化合物(Conjugaシe Comp
ound )の形成に有用である。使用時には、本発明の化合物は、逐次反応お
よび既知のへテロまたはホモ官能チオール反応性架橋試薬の使用に記載のものと
類似の方法を用いて、架橋される分子と反応してもよい。従って、式(1)の化
合物における官能基Rは、まず前記のエフェクター分子、蛋白質、炭水化物筐た
は愼の生物に存在する分子と反応して、チオール特異性シクロペンテンジオン基
が、蛋白質のような第2の分子におけるチオール基との反応に利用できる複合体
(Conjugate )を形成できる。
基X、Y、Rお工びR1が特記しない限υ前記に定義された通ジでらる式(1)
の化合物は、下記のプロセスによって製造できる。下記の反応の若干において望
ましくない副反応′t−避けるために、出発原料に存在し、しかも最終製品に望
まれるが反応自体に関与する必要のない官能基を保護することは必要であろう。
従来の保護および脱保護操作を使用してもよい。
従って、例えば弐(1)の化合物は、式(2)の中間体ジオンを、フェニルセレ
ニルハライド、例えばフェニル上1/ニルクロリドと反応させ、次いで、過酸化
水素または過ヨウ素酸塩のような酸化剤を用いて酸化することによって製造でき
る。
この反応は、エステル、例えば酢酸エチルあるいはエーテル、例えばテトラヒド
ロフランのような環状エーテルのような有機溶媒またはこれらの混合物中で任意
の適当な温度、例えば10″C〜30°Cのような0°C〜50℃において行う
ことができる。
慣のプロセスにおいて、式(1)(式中、Rは一〇〇R7である)の化合物は、
場合によってジシクロへキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下
に、ノ・I:Iデン化された炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中で
、0℃〜50℃の範囲内の温度において、式(31
の相当するカルボン酸またはその活性化された誘導体(例えば)・ライドまたは
無水物)をアルコールR70Hと、反応させることによって製造できる。
この反応は、式〔l)(式中、Rは−COR’であシ、かつR7はアリールオキ
シまたはイミジルオキシである)の化合物の製造において特に適当である。
式1.31の中間体は、新しい化合物であり、シかも本発明の別の1面を形成す
る。
’il」のプロセス1において、式(I)〔式中、Yは−C0N(R2)−およ
び−NCR2)Co−基によって中断された架橋基である〕の化合物は、ジアミ
ンH2NY3NH2(式中yl 、y2およびY3は−RKなって架橋基Yを形
成する)の存在下式(41
の酸を、RY2C○2H’1)tRと反応させることによって製造できる。
この反応は、カップリング剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
に、ノ・ロデン化された炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中におい
て温度、例えば0゛C〜50°Cにおいて行うのが好ましい。
式(2)(式中、Xは−(CH2)m−CH=CH−基でるる)の中間体は、ハ
ロゲン化さnた炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中において、適当
な温度、例えば0℃〜30’Oにおいて式(5)
のアルデヒドをイリド、例えば式(R8)3P=CI(2−Y−R(式中 R8
はアリール、例えばフェニル基である)と反応させることによって製造できる。
この反応において用いるイリドは、適切な容易に入手できる出発原料から標準操
作を用いて製造できる。
式15)のアルデヒドは、ジクロロメタンのような溶媒中における、低温、例え
ば−78°Cにおいて、式(6)のジオンを、オゾンによるオゾン分解に付し、
次いで硫化ジメチルのような還元剤による処理によって製造できる。
式(6)のジオンは、既知の化合物であるか″または既知の化合物の製造(で用
いられるものと類似の方法によって製造できる。
式(2)(式中、Xは−(CH2)n−基で6C1がっnは2または6の整数で
ある)の中間体は、エステル、例えば酢酸エチルのような溶媒中において炭素の
ような組木上のパラジウムまたは白金の存在下に和尚する式(2)〔式中、又は
−(CH2) CH=CH−テh ル) (D 化合物’l”、例えば水素によ
って水素添加することによって製造できる。
式(2)(式中、Xは−cH2−であシ、Yは共有結合であシ、かつRは基−C
OR7である)
の中間体は、式(6)(但し、mは整数1である)のジオンを前記のようなオゾ
ン分解に付し、次いで、クロム酸または*g(NHs)2+のような銀錯体のよ
うな酸化剤を用いて、中間体酸(すなわちRが−CO2Hである化合物)に酸化
し、次に式(3)の化合物からの式(1)の化合物の製造について的記のアルコ
ールR’OHとの反応によって製造できる。式(2)(式中、Xは−CH2−で
あり、Yは共有結合であplかっRは−COR7以外である)の他の中間体は、
Rが−COR7またはC02Hである相当する化合物から、本明細書において記
載されたようなカルボキシルまたはエステル化されたカルボキシル基の従来の変
成方法によって製造できる。
式(3)および(4)のφ間体酸は、相当するエステル〔例えば、式(1)(式
中、Rは一〇OR’であplかりR7は01〜6アルコキシ基である〕から、ジ
クロロメタンのような溶媒中における酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理に
よって製造できる。
付定の実施預様の記載
下記の例は、本発明を具体的に説明する。温度は、すべて℃である。
中間体1
2−7 !Jシル−−メチルシクロペンタン−1,3−ジオン
2−メチルシクロプロノぐノー1.3−ジオン(0,22モル)を水酸化ナトリ
ウム溶液〔水(1761/)中NaOH(D、22モル)〕に溶解し、次いで臭
化アリル(0,26モル)を徐々に加えた。反応混合物を60゜に3日間加熱し
、冷却し、次いでCH2Cl2中に抽出した。CH201,2抽出液を一緒にし
、飽和NaHCO3で洗浄し、(MgSO4上で)乾燥し、ろ過し、次いで真空
中で濃縮した。得られた黄色油を、20aのv】greuxカラムを用いて蒸留
した。標記化合物(収率69%)を、101°〜106°(水ポンプ圧力)にお
いて捕集した。
中間体2
2−フォルミルメチル−2−メチルシクロペンタン−1,3−ジオン
中間体(1) (0,07モル)をCH2Cl2 (20ml )に溶解し、次
いで一78°においてオゾン分解した。オゾン分解の完了時に、過剰の硫化ジメ
チルを加え、次いで反応混合vDを放置上て室温に温めた。この反応混じに中1
闇体6の製造に用いた。
中間体2(0,062モル)をCH2(J2 (2Q ml ) K溶解し、0
°に冷却し、次いでcH2c’2(5Q ml ) 中ノtert−i トキシ
カルボニルメチレントリフェニルポスホラン(f]、074モル)を徐々に加え
た。次いで反応混合物を室温において1夜攪拌し、次に真空中で濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーを用いる精製を行って(固相−シリカゲル、溶
離剤=1;1ジ用いたイリドがメトキシカルボニルメチ1/ントリフエニルホス
ホラン(0,074モル)であった以外ハ、中間#−4
一イル)−2−メチルシクロペンタン−1,5−ゾ中1m”J 不5 fa)
(0,037モル) ’e昨(41zチル(250m! )に溶解し、次いで活
1生炭上の肚媒童のパラジウムを加えた。次いで、反応混合物をParr水素添
加器に入れた。水素の吸収が停止した時に、反応混合物をろ過し、次いで真空中
で濃縮して、定量的収率で標記化合物を得た。
製造した。
例1(〜の化合物(4,76×10−3モル)をCH2Cl2(10’niに溶
解し、久いてトリフルオロ酢酸(9,52X 10−3モル)を加えた。反応混
合物を10時間還流し、その後この反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(Id相=シリカケ9ル、溶離剤=に1ゾエチルエー
テルニ40°〜600石油エーテル〜5:1ゾエチルエーテル:40°〜600
石率−78%)を得た。
融点110°〜111゜
実測分析値: C,61,64;H,6,3D条C1081204に必要なイ直
: c、61.21;H,6,16%中間体4(a)(D−018モ/’ )
k酢酸エチル(4Qm?)に溶解し、次いでフェニルセレニルクロり )”
(0,026モル)を添加した。反応混合物を室温において1夜攪拌した。次い
で、この反応混合物を水洗し、次いでテトラヒドロフラン(2Dm/)を酢酸エ
チル層に添加した。反応を00に冷却し、次いで10%H2O2(2,g当量)
を添加した。室温において2時間攪拌後、反応混合物を水洗し、次いでNaHC
O3で飽和した。次に、酢酸エチル層を乾燥しくMg504)、ろ過し、次いで
真空中で濃縮した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィーによるnIg’
i行って(ml相;シリカゾル、溶離剤=(1:1)ジエチルエーテル:40°
〜60°石油工標記化合物(収率41%)を中間体4(b)から同様に製造した
。
(a)2−(3−カルボキシプロパン−1−イル)−2−メチル−4−シクロペ
ンテン−1,6−ジオン、スクシンイミドエステル
中間体5(’1.53X10−3%ル)’fr、CH2Cl2 k溶媒とじて用
いてN−ヒドロキシスクシンイミド(1,84X 10−3モル)と反応させた
。反応混合物を室温において2時間攪拌した。次いで、この反応混合物をろ過し
て、沈殿した尿素を除去し、次に得られたCH2CZ2溶液を真空中で濃、縮し
て、粗スクシンイミドエステル全生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフ
(−によって精製して(固相=シリカゲル、溶離剤(1:3)ジエチルエーテル
: CH2Cl2) 、標記化合物(収率51%)を得た。
融点104°〜106゜
実1]1分析値’ Cl37−24”、H2S、25+N、4−68%C14H
15NO6に必要な値’ C’、57.33;H,5,15;N、4.77%狙
エステルを、同様に中[4体5から製造した。エーテル全周いてCH201,2
から粗エステルを沈殿し、次いで得られたm1体をエーテル中で粉砕して標記化
合物(収率69%)を得た。
融点97°〜98゜
実測分析値: C,6C1゜71 ;H,4,98;N、4.53%C16H1
5NO5に必要な値: C,60,56:H,4,76:N、4.41%中間体
5 (2,OX 10−3モル)をCH2(J2 (10n/)に溶解し、次い
でエチレンジアミン(1,OX 10−3モル)を添加した。これに次いでジシ
クロへ中ジルカルボジイミン(2X 10−3モル)を添加した。反応混合物を
室温において19時間攪拌し、次いでろ過し、次に真空中で濃縮した。得られた
褐色油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(固相=シリ
カゾル、溶離剤= (9: i ) CH2CZ2:メタノール)、標記化合物
を得た(収率26%)。
融点99°〜101゜
実測分析値: C,63,03;H,6,99;N、6.5 %C22H28N
206に必要な値: C,63,44;I(,6,77;N、6.72%PCT
/G:i 89100925
111Tl+IllIllalAIIM11□6汽NI−2−
Claims (10)
- 1.式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼(1)〔式中、Xは−(CH2)n−または −(OH2)mCH=CH−基(但しnは1,2または5の整数であり、かつm は0または整数1である)であり、 Yは架橋基であり、 Rは反応性官能基であり、かつ R1はC1〜4アルキル基である〕 の化合物。
- 2.Yが−O−または−S−から選ばれた1個またはそれ以上のヘテロ原子ある いは1個またはそれ以上の−N(R2)−(但し、R2は水素原子またはC1〜 6アルキル基である)、−CON(R2)−、−N(R2)CO−、脂環式、芳 香族あるいはヘテロ芳香族基によつて場合により中断された場合によつて置換さ れた脂肪族ヒドロカルビル鎖である、請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 3.Rがチオール、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族 またはヘテロ芳香族基と反応し得る基である、請求の範囲第1項または第2項に 記載の化合物。
- 4.Rがハロゲン原子または−SH、−NH2、ヒドラジン(−NHNH2)あ るいはその誘導体、−NCO、−NCS、−NHOH、−COR7〔但しR7は 水素原子またはN3、C1〜6アルコキシ、C6〜12アリールオキシあるいは イミダゾリルオキシ基である〕、イミド、式et1−C(Het2)=CH2( 式中、同一または異なつてもよいHet1およびHet2は各々窒素含有複素環 式基であるか、あるいはHet1が窒素含有複素環式基であつてそしてHet2 は水素原子である)のビニル基あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R1はC1〜4アルキル基である)のジオンから選ばれた基である、請 求の範囲第3項に記載の化合物。
- 5.Rが基−COR7(但し、R7はc1〜6アルコキシ、C6〜12アリール オキシ、イミジルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼基である) である、請求の範囲第4項に記載の化合物。
- 6.2−(3−カルボキシプロパン−1−イル)−2−メチル−4−シクロペン テン−1.3−ジオン、そのスクシンイミドエステルおよび置換誘導体。
- 7.2−(3−カルボキシプロパン−1−イル)−2−メチル−4−シクロペン テン−1,3−ジオン、そのp−ニトロフエニルエステルおよび置換誘導体。
- 8.1,2−エタンジイルビス〔2−(3−アミノカルボニルプロパン−1−イ ル)−2−メチル−4−シクロペンテン−1,3−ジオン〕およびその置換誘導 体。
- 9.反応性官能基Rがエフエクター分子または蛋白質、炭水化物あるいは他の生 物に存在する分子に共有結合され、かつチオール特異性シクロペンテンジオン基 はチオール基との反応に利用できる、請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 10.式(2) ▲数式、化学式、表等があります▼ のジオンをフエニルセレニルハライドと反応させそして得られた生成物を酸化す ることを特徴とする、式(1)の化合物の製造方法。
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