JPH02196864A - ポリマー錯体、その製法、これを含有するｎｍｒ‐、レントゲン‐又は超音波‐診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ポリマー錯体、この化合物を含有する診断
剤並ひにこの化合物及び薬剤の製法に関する。 〔従来の技術〕 錯形成剤又は錯体もしくはそれらの塙勿医薬品中に使用
することは従来から公知である。その例として次のもの
が挙げらｔＬる： 医薬製剤の安定剤としての錯形成剤、雅俗性イオン（例
えばＳ）の適用の助剤としての錯体及びその塩、重金檎
又はその放射性アイソトープの４４１つ文混入の際の除
毒の九めの解毒剤としての、場合により無機及び／又は
有機塩基との４１としての錯形成剤及び錯体（有利にカ
ルンウムー又は嬰鉛−）、及び放射性同位体例えばシン
テグラフイ用の９９ｍＴＣの使用下での核医療における
助剤としての錯形成剤は公知である。 西ドイツ特許出願公開（ＤＥ−Ｏ８）ｍ３４０１０５２
号明ｉＪＢ書中には、診断剤、荷にＮＭＲ−診断剤とし
ての新規の常磁件錯塊が堤案きれている。 こルらの錯体又は錯塩は、かなり良好な昭容性であり、
常磁性イオンの充分に完全な排泄（Ａｕｓｓｃｈｅｉｄ
ｕｎｇ　）　ｆ保証する。しかしながら、この欠点は、
これらが非特異的に細胞外空間中に分配されており、従
って、例外的な場合にのみ、病理学的に変えられた組織
の認識の几めに適することである。 一方で、それぞれ好適な１〔後記参照）へのイオン結合
により、かつ他方で官能基又はキャリア分子としての作
用上する無害で、でさるかぎり組織特異性の分子への結
合により結合している錯形成剤の使用によりこの間ＭＩ
Ｌａ−解決する方法は、従来は、非富に限られてのみ成
功し之。 例えば、欧州特許出！Ｑ第８８６９５号及び同第１５０
８８４号明細書に記載されている錯体中の常磁性中心の
数は、組＃特異性画像形成の定めには充分ではない。 高分子中への錯形成単位の数個の導入により必要金属イ
オンの数？高めると、これは、常にこの高分子の智、相
性及び／又は特異性の、ｆｆ容不能な島影４と結び付い
ている（　Ｊ　、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ。 ２４．１１５８（１９８３））。 従って、多くの目的にとって、その親“相性及び／又は
％異性？失なうことなしに、錯体中にできるだけ多くの
数の必要金属イオンを含有し、安定で、易溶性であるが
、良好な紹容性で入手し易い錯化合物の！８要がある。 〔発明が解決しようとする課題〕 従って、本発明のＩＩＭは、この化合物及び薬剤を提供
し、かつできるだけ量率なそれらの製法を提供すること
である。 〔昧刈？埼決する手股〕 このａＩ和は本発明によＶ解決される。 １個のカルボン酸基を有し、アミド−ヒドラジド−及び
／又はアルキル化ちれ又はアシル化され几イミノーサブ
単位を有する配位子、原子番号２１〜２９．４２．４４
又は５７〜８３の元素のイオン少なくとも１個並びに場
合により無機及び／又＆工有機の塩基、アミノ酸又はア
ミノ醗アミドの嚇イオンよりなるポリマー錯体は、意外
にも、それらは、暦にこの使用に必要な数の全極イオン
を錯体中で安定に結合含有するので、ＮＭＲ−レントゲ
ン−及び超音波−診断剤の製造の友めに好適であること
が判明し友。 本発明のポリマーを工、ポリマー単位として、次の一般
式ｌの錯体形成性構造を有する：−ＮＥ！−ＣＨ−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−ＣＯ−ｋｆｉわし、ｒは０又は１の数値を表
わし、８は７〜２００００の整ａＶ、Ｓ、、＄２、Ｓ３
及びＳ４は、それぞれ、イミノ−フェニレン−フェニレ
ンオキシ−フエニレンイはノー　アミド−ヒドラジド−
エステル基、ｒＭ素、硫黄及び／又は窒素原子を有して
いてよく、ヒドロキシ−メルカプト−イミノ−エポキシ
−オキソ−チオΦンー及び／又はアミノ基で置換されて
いてよい直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ
２０−アル中しン基を表わし、Ｋは式：　ＩＡ、１８％
ＩＣ又は　ＩＤ 〔式中人及びＡ′はそれぞれ−Ｎ− −ＣＨ−又は Ｎ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ−（ＣＨ２）、−Ｎ１・ Ｈ２Ｘ Ｈ２Ｘ Ｈ２ｘ Ｃ）！２Ｘ （ＩＢ） の錯形成体を表わし、ここでｎ及びｍはそれぞれ０．１
．２．６又は４の数値であり、ｎとｍは合計して４を越
えない、ｋは１．２．３．４又は５の数値であり、１は
０．１．２．３．４又は５の数値であり、ｑは０．１又
は２の数値であり、Ｘは、相互に独立して、それぞれ基
−Ｃｏｏｌ（又はｖ′ヲ表わし、ここでＶ′は末端に１
個の官能ｆｅｔ有するか又はこの官能基を介して結合し
友１個の生体分子又は高分子を有する基■を表わし、こ
の際、この分子がｖ′を有する場合は、置換分Ｘの少な
くとも０．１４はＶ′を表わし、 Ｂ％Ｄ及びＢは同−又は異なるもので、それぞれ基”　
−（ＣＨ２）ｕ−（ＣＨ）ｙ−（ＣＨ２）１−　　ｋ表
わし、Ｒ２は水素又は［素及び／又は窒素原子を有して
いてよく、ヒドロキシ−及び／又はアミノ基で置換嘔れ
ていてよい直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和のＣ１〜
Ｃ２０−アルΦル基を表わし、Ｕは０．１．２．３．４
又を工５の数値であり、Ｖは０又は１の数値であり、こ
の際、日、Ｄ及びＥはそれぞれ、最低２で最大５の炭素
原子を有し、２は基−Ｃ−又は基ｘ２表わし　Ｂｌは直
接結合又は水素原子を表わし、Ｒ３及びＲ４は一緒にな
って、１〜２個のヒドロキシ−又は１〜３個のＣ１−ｃ
、−アルキル基で置換されていてよいジメチレン−又は
トリメチレン−メチン基を表わし、但し、Ｒ１が同時に
水素原子である場合には、Ｚ）Ｓａｌｔ：　−Ｃ−（１
）ミ’を表わし、Ｂ１１１同時に直接結合１！Ｉ−表わ
丁場合には２は基Ｘのみ七表わし、Ｗは水嵩、ビオチン
、アビジン、アビジン−ビオチン−抗体、アビジン−ビ
オチン−抗体−７ラグメント、基：　ｕ、、−ｖ、、−
ｘ、、を表わし、ここでＵｗｌ　ｖＷ及びＫｗは、それ
ぞれＵ。 ■及びＫに記載と同じものを表わし、ｖ′は基−ｃ−ｖ
’　１１−表わし、但し、Ｃ０ＯＨ基の１部分は、エス
テル及び／又はアミドとして存在していてもよい〕。 ｃｏ−アルキレン基とは直接結合を意味する。 有利なポリマー単位としては、−最大ｌαの錯形成性構
造が挙げられる： （ＣＨａ）４　　　　　　Ｗ ＮＨ（ｌα） 藝 に 本発明の薬剤Ｑ　ＮＭＲ−診断での使用を指示する場合
は、錯墳の中心イオンは常磁性であるべきである。これ
は、殊に、原子番号２１〜２９．４２．４４及び５７〜
７００元素の２価及び３価のイオンである。好適なイオ
ンは、例えば、クロム（Ｉｎ）−マンがン（１）−１鉄
（Ｉｌ）コバルト（ｌン−ニッケル（１）−２鋼（１）
−ブラヤオジム（Ｉ２　）−ネオジム（Ｉｎ）−サマリ
ウム＜ｍ）−及びイツトリウム（ＩＢ）−イオンである
。その強い磁気そ−メントに基づき、特にガドリニウム
（１）−チルビラＡ（１）−ジスプロシウム（ＩＢ）−
ホルミウム（ＩＢ）−エルビウム（ＩＩｌ）−及び鉄（
ｍ）−イオンが有利である。 本発明の薬剤を、レントゲン診断での使用を指示する場
合は、その中心イオンは、Ｘ−一の充分な吸収を得る九
めに、高い原子番号の元素から得るべきである。この目
的の友めに、原子番号２１〜２９．４２．４４．５７〜
８３の元素の中心イオン七有する生理学的に認容性の鋪
塙七含有する診断剤が有利であり、これは、例え＃ｆ２
ンタン（ＩＩｌ）−イオン及びランタニド列の前記イオ
ンである。 本発明によるポリマー錯体は、前記の原子番号の元素の
イオン少なくとも１個を含有する。 ■の表わ丁アルキレン基並びに１８　ａ及びＲ′の表わ
丁アル中ル基は直鎖、分枝鎚、脂埋式、芳香族又は芳香
脂肪族であってよく、２０個１での炭素原子を有してい
てよい。直鎖のモノー〜デカメチレン基並びに０１〜０
４−フルキレンフェニル基が有利である。例えば次のア
ルキレン基が挙げられるニ ーＣＨＩ−０−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２− −ＣＨ，−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ，−０−Ｃ６Ｈ，−ＣＨ
２−−Ｃ（−ＮＨ）−０−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−−（ＣＨ
ｓ）、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ，−０−Ｃ，Ｉ（、−Ｃ−Ｃ
６Ｈ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ２−−（ＣＨ
ａ　）４−ＮＥ（−Ｃ’ＥＩ、−ＣＦ！（ＯＨ）−ＣＨ
２−０−Ｃ’６Ｈ，−ＣＨ，−−（ＣＨ２）、−０−Ｃ
６Ｈ，−Ｃ）！２−−ＣＨ，−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）
３−０−ＣＦ（、−−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−１−
ＣＨ，−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）２−　−ＣＨ２−Ｃ’０
−ＮＨ（ＣＦＩ２）１０−−ＣＩ（２−ＣＯＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）２−８−　−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ
２）８−−ＣＨ，−ＣＯ−ＮＥＩ−（Ｃｔ（２）３−Ｎ
Ｈ−−（ＣＨ２）３−ＮＨ６ｖ″−アルキレン基の末喝
に存在する有利な冒能基は例えば次のものである：マレ
イ　イミドベンゾイル−３−スルホマレイ　イミドベン
ゾイル−４−（マレイ　イミドメチル）−シクロヘキシ
ルカルボニル−４−（３−スルホ−（マレイ　イミドメ
チル）−シクロヘキシル−カルボニル−４−（ｐ−マレ
イ　イミドフェニル）−ブチリル−３−（２−ピリジル
ジチオ）グロビオニルー　メタクリロイルー（ヘンタメ
テレン）アミド−ブロムアセチルヨードアセチル−３−
ヨードプロピル−２−ブロムエチル−３−メルカプトフ
ロビル２−メルカプトエチル−フェニレンインチオシア
ネート−３−アミノプロピル−ベンジルエステル−エテ
ルエステル−ｔ−ブチルエステル−アはノー　Ｃ１−Ｃ
，−フルキルアミノ−アミノカルボニル−ヒドラジノヒ
ドラジノカルボニル−マレイミド− メタクリルアミド−メタクリロイルヒドラジＪｔＪｋＭ
ニル−マレイミダｆカルボニルーハロｒノー　メルカプ
ト−、ヒドラジノトリメチレンヒドラジノカルボニル−
アミノジメチレン７ミ）’カルボニルー　プロムカルボ
ニルーフエニレンジアデニウムー　インチオシアネージ トー　セミカルバジド−チオセミカルバノド基。 明確にするため、いくつかの選択し九基を次に挙げるニ ーＣＨｓ−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ，）、ｃｏ、ｃｕ、ｃａ
ｎｓ、−Ｃ）１ｓ−Ｃ’６Ｈ４−０−ＣＩ、−ＣＯａＣ
Ｈ２Ｃ６Ｈ，、−ａＨ，−ｃ、Ｈ，−ｏ（ａｎ、　）Ｊ
ＳＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＨ，−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ，）
、−８Ｈ。 −ＣＨ黛−Ｃ，８４−０（Ｃ’Ｈ，）３ＮＨＮＨ２、−
ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨＩ）３Ｂｒ　　。 −ＣＨ，−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ！ｌ）、ＣＯＮＨＮＨ−
（ＣＨａ）５−ＮＨＮＨａ−ＣＨ，−Ｎ田”Ｉｆ　　−
ＣＨａ−８８，−Ｃ！Ｈ黛ＣＯＮＨＮＨ，、−（ＣＨ２
）３８Ｈ、−ＣＨ４−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨｌＣＯＢｒ　
。 −Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ　。 −ＣＨ，−Ｃ６Ｈ４−０ＣＨＩＡ−Ｃ−ＮＨ−（Ｃ）！
２）ａＮＨｓ、−ＣＨＩ−０−（ＣＨ２）ａ−ＮＨＮＨ
２、−ＣＨａ−０−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ！’！、、−Ｃ
Ｈ２−０−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ，−Ｃ６
Ｈ，−ＮＨ，、−Ｃ６Ｈ４−Ｎ２、−Ｃ６Ｈ，ＮＨＯ２
、 −ＮＨＣＯ−Ｎ）ｌ−ＮＨ２、 −ＮＨＣ８−ＮＨ−ＮＨ，、 −ＣＨ，−Ｃ６Ｈ，−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ３−
ＮＨ（ＣＨ２）ｌｏ−Ｃ−ＮＨＮＨ，、−ＱｗＱ−Ｑ■
Ｃ−Ｒ。 −Ｃ■Ｃ−ＣＨ−ＣＲＲ’ −（ＣＨ＋）ａｓＨ％　　−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｃ
６Ｈ，ＳＣＮ。 ０Ｅｌｉ（ＣＨ３）３ −Ｃ−ＣＲＲ’　　、　　　−ＣＨ２Ｂｒ　、　　−Ｃ
Ｈ２Ｊ　、　　−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２Ｂｒ　％−０８０
２０，）Ｉ、ＣＨ，、−８０２Ｃ１、−８０Ｃ１、−Ｃ
−Ｃ１、−Ｃ−０−Ｃ−Ｒ，−Ｃ−ＯＲ、−Ｃ−Ｎ３、
ここでＲ及びＲ′は同−又は異なるもので、それぞれ水
素、胞和又は不飽和の、場合によりフェニル基により置
換され几Ｃ１〜ＣａＯ−アルキル基又はフェニル基勿表
わ丁。 錯形成−基にの例としては、エチレンジアミン西酢酸、
フェニレントリアミン五酢酸、トランス−１，２−シク
ロヘキサンジアミン四酢酸、１．４，７．１０−テトラ
アゾシクロドデカン四酢ｄ、１．４．７−ドリアプシク
ロノナンー三酢酸、１．４．８．１１−テトラアゾテト
ラデカン四酢酸及び１　、５　、９−　）　ＩＪアゾシ
クロドデカン三酢へのそれが挙げられ、それは（それぞ
′ｒＬＫ中に含有されている）炭素原子又はカルボニル
基會介してポリマー単位の残基に結合している。所債の
場合には、カルボン酸の１部はエステル及び／又はアミ
ドとして存在していてよい。 本発明によるポリマー錯体の製造に好適なポリマーとし
て、例えば、ポリエチレンイミン、ポリリジン、ポリア
スパラギン酸、ポリエチレンイばノボリ酢酸エステル及
びポリアクリルエステルが挙げられる。 残りのアジド性水素原子（即ち中心イオンにより置換さ
れていないもの）は、場合によっては、全て又は部分的
に、無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の隣イオンに
より換えられていてよい。相応する酸基は全て又は部分
的にエステル又はアミドに変えられていてもよい。 好適な無＠陽イオンの例は、リチウムイオン、カリウム
イオン、カルシウムイオン及び殊にナトリウムイオンで
ある。有機塩基の好適な陽イオンは、特に１級、２級又
は３級のアミン例えばエタノールアミン、ジェタノール
アミン、モルポリ／、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグ
ルカミン及び殊にＮ−メチルグルカミンである。 アミノ酸の好適な陽イオンの例は、リジン、アルギニン
及びオルニチンのそれであり、それ以外の酸性又は中性
のアミノ酸のアミドである。 好適なエステルは有利に０１〜Ｃ６−アルキル基を有す
るものであり、例えばメチル−エテル−及びｔ−ブチル
基のそれである。カルボン酸基が少なくとも部分的にア
ミドとして存在すべき場合は、３級アミドが有利である
。基としては、炭素原子数５個１でを有する飽和、不飽
和の直鎖又は分枝鎖又は環状炭化水素がこれに該当し、
これは、１〜３個のヒドロキシ基又は０１〜０４−アル
コキシ基で置換されていてよい。 例としては次のものが挙げられる：メチルーエチルー　
２−ヒドロキシエチル−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）−エチル−１−（ヒドロキシメチル）−エ
チル−プロピル−インフロベニル−２−ヒドロキシプロ
ピル−６−ヒドロキシプロぎルー　２．３−ジヒドロキ
シプロピル−ブチル−イソブチル−インブテニル−２−
ヒドロキシブチル３−ヒドロキシブチル−４−ヒドロキ
シブチル−２−６＝及び４−ヒドロキシ−２−メチルブ
チル−２−及び３−ヒドロキシインブチル−２，３，４
−トリヒドロキシブチル−１，２，４−）リヒドロキシ
プテルーペンチルー　シクロペンテルー及び２−メトキ
ジエチル−基。アミド基は、アミド−窒素の挿入下に生
じるへテロ環式５−又は６−員環であってもよい。その
例としては次のものが旙げられる：ピロリジニル−−ペ
リジルー　ビラ・戸すシニルー　ぎロリニル−ｆ　９　
ｆ　ＩＪニル−ピペラジニル−モルホリニル−イミダ・
戸すジニルー　オキサゾリジニル−チアゾリジニル−環
。 本発明によるポリマー錯体は、その使用に必要な多数の
金属イオンヲ褐体中に安定に結合含有する。 例えば、技術水準として採用され、当業者によっては良
好な診断剤として認められたジエチレントリアミノ五酢
酸ＤＴＰＡのがトリニウム−錯体を用いる平衡−もしく
は逆錯体化 （Ｕｍｋｏｍｐｌｅｘｉｅｒｕｎｇ　）−試＠（欧州特
許ＥＰ第７１５６４号）で、本発明によるポリマー錯体
は、意外にも、この指数により決する全分子範囲（５〜
２０００ＫＤ）にわ７′？、す、それよりも安定である
ことが判る。 このポリマー錯体の認容性も例えば、組織特異性の福体
七ツマ−より優れている。 意外にも、ＩＩＩｊ＠形成の尺度會示すリラクシビテイ
（Ｒｅ１ａｘｉｖｉｔａｔ　）の値は大１い：Ｃｆ１Ｘ
、本発明のポリマーではがトリニウム−ＤＴＰＡに対す
る値よすも３〜１０００倍高い。これによジ、画像形成
時に一定の信号強度を得る比めには、七ツマ−に比べて
相応して少ない七ル涜の錯体が必要になる。 本発明のポリマー錯体のもう１つのｔ−ａｔな利点とし
ては、その排泄特性（Ａｕｓｓｃｈｅｉｄｕｎｇａｖｅ
ｒｈａｌｔｅｎ）が挙げられる。この際、使用目的に応
じて所望の排泄速度は、非常に所望かつ間草に、選択子
べき分子量にわたｖ１４節アろことができる。 本発明によるポリマー錯体は意外にも高い組ｍ特異性を
有する。例えばボリエテレンイｉ／−ポリ−ＤＴＰＡの
がトリニウム（Ｉ２　）−錯体（例１）のＮ−メチルグ
ルカミン酸溶液の静脈注射の後に数分で核磁気共鳴像で
、末梢腫瘍組織中の明瞭な造影強屓が得られ、これは、
長時間保持され、明白な診断上の改＊’ｉも九ら丁。 意外にも、本発明によるポリマー錯体を用いて、特別な
生体内で特殊なパルス−配列（Ｐｕ１ｇ−８ｅｑｕｅｎ
ｚｅｎ　）’を用いることなく血管を表示することもで
き、これにより、これに％に潅流剤として使用すること
ができる。 本発明のポリマーの製造は次のように行なうニアばノー
　イばノー及び／又は −　Ｃ−Ｆｌ−サブ単位を有するポリマー（ここでＦｌ
は除去しうる基を表わ丁）をアルキル化、アシル化、ア
ミド化及び／又はヒドラジン化により、ポリマー単位と
して一般式１′：Ｕ　　　　　　　　Ｗ’ （１′） Ｋ′ 〔式中Ａ、Ａ’、Ｕ、Ｖ、ｓｌ、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ２．８
及びｔは＠記のもの’ｋｆｆわし、Ｋ′は一般式％式％ Ｉｓ、Ｉｃ及びＩＤと同じであるが、置換分Ｘ及び２０
代りにそれぞれＫ′及びｚ′ヲ有し、Ｋ′は、独立して
、−ＣＯＯＨを表わし、２′は基−Ｃ−又は基Ｘ′ｔ−
表わす、但し、Ｃ０ＯＨ基の１部分はエステル及び／又
はアミドとして存在する）の錯形成体を表わし、Ｖは水
素、基−Ｕｗ−ｖｗ−Ｋ。 盆表わし、ＵＷ及びＶＷは前記のもの會表わし、鴫はだ
と同じもの七表わし、ｒ又は４−ｃ−ｖ”’ｋＷわし、
Ｖ″は末端に１個の官能性基七有する基ｖ１表わ丁〕の
構造を有する化合物に変じ、次いで、これを公知方法で
、所望に応じて原子帯号２１〜２９．４２．４４又は５
７〜８６の元素の金属酸化物又は金属塩の少なくとも１
棟と反応させ、かつ、所望の場合には、Ｋ′又はＷ′中
に含有される一Ｃ０２Ｈ−基の少なくとも１個を末端に
１個の官能基を有する所望のアルキレン基に変換し、場
合により、引き続き高分子又は缶体分子と結合させ、か
つ／又はビオチン−又はアビジン基に結合嘔セることに
より、で及び／又はｗ″ｌｔＫ及びＷに変じ、この際、
所定の反応工程（官能基の発生後にはじめて行なうこと
のできる高分子又は缶体分子−結合は例外として）ｔ、
任意の順序で実施することができ、場合によっては、引
き続き、こうして得次ポリマー錯体中になお存在するア
ジド性水素の全て又は１部分葡、無機及び／又は有機塩
基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イオンで置換する
かもしくは、相応する酸基の全て又は１部分をエステル
又はアミドに変じる。 この場合、ポリマー例えばポリエチレンイミン、ボリエ
テレンイミノボリ酢酸誘導体、ポリアクリルエステル又
はポリリジン（これは場合によｐ−Ｃ−Ｆｌ−基を有し
、Ｆｌは除去しうる基例えばＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、
ＯＣＨ３、ＱＣ２Ｈ５，０ＣＨ２Ｃ６Ｈδ、０Ｃ３Ｈ７
、メシレート又はトシレートである）から出発する。 これら化合物を公知方法でアミド化し、ヒドラジン化し
く　Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　％〜
１／６巻、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　％
８ｔｕｔｔｇａｒｔ　（１９５２）、６５４及び６７６
頁）、アシル化しくＪ。 Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＭｃＧｒａｗ　−Ｈ２ｌ　、　Ｈ
２版（１９７７）！１７７〜３８２頁）、かつ／又はア
ルキル化する （　Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　＊　
Ｖｌ　／　３巻Ｇａｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａ
ｇ　。 ８ｔｕｔｔｇａｒｔ　（１９５５）、１８７頁）。 錯形成体−単位に−Ｖもしくはに、　−Ｖｖの導入の九
めの基質として、−最大１’Ａ％　１’　Ｂ　。 １’Ｃ，１’Ｄ、　　ｌ″ＡＢ及びｌ／／ｃの化合物音
使用する： （１′Ａン （Ｉ’５） （１”Ａ、Ｂ） Ｈ２Ｘ ＣＦ（２Ｘ 軍 Ｈ２Ｘ Ｈ２Ｘ 〔式中１“舎工Ｖ又はｒに変換子べき置換基を表わし、
Ｒ３′及びＲ６′は、ｔｌを換基ゾ″孕有するＲ３及び
Ｒ４？、、表わし、ｚ′は活性カルボニル基ｋｆｉわ丁
〕。 活性カルボニル基の例としては、アンヒドリド、ｐ−ニ
トロフェニルエステルＡヒ酸りＯＩＪドが挙げられる。 錯形成体単位を導入するために行なうアルキル化もしく
はアシル化は、所望のＫ　−Ｖ−もしくは〜−ｖｗ−置
換基（除去しうる基に結合している）を有するか又はこ
れから、所望の置換基が場合により、後続反応での変性
の後に、この反応により生ぜしめられる試薬を用いて実
施する。最初に記載の例として、ハａ　／Ｆ’　＝ド、
メシレート、トシレート及びアンヒドリドが挙げられる
。第２の基には、例えばオキシラン、ティラン、アジラ
ン、α、β−不飽和カルボニル化合物又はそのビニル＠
縁体、アルデヒド、ケトン、インチオシアネート及びイ
ンシアネートがこれに属する。 後続反応の例としては、エステル離脱、水素化、エステ
ル化、酸化、エーテル化及びアルキル化が挙げられ、こ
れらは当業者に公知の文献記載の方法で実施される。 遊離体（ｇｄｕｋｔ　）として会費な化合物１′は公知
である（例えば、欧州’［’ＦＦｆ３ＦＦ間第０１５４
７８８号明細書）か又は相応するポリアミン（この際、
存在する冨能基は保護されていてもよい）から、−最大
ｌ： ＨａｌＣＨ２ＣＯＯＹ （Ｉｔ） 〔式中Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素を表わし、Ｙは酸保
護基を表わ丁〕のエステルを用いるアルキル化により製
造することができる。 この反応は、極性の中性溶媒例えはジメテルホルムアは
ド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチル燐隙トリア
ミド中で、酸結合剤例えば３級アミン（例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ぎりジン、１．５−ジアゾビシクロ（４，３，０）−ノ
ネン−５（ＤＥＩＮ）％　１　、５−ジアゾビシクロ〔
５゜４．０〕−ウンデカン−５−（ＤＢＵ　）　）、ア
ルカリ金編−アルカリ土類金鵜炭＃！塩、又は−１炭酸
塩（例えばナトリウム−マグネシウムカルシウム−バリ
ウム−カリウム−炭 酸塩又は−複炭酸塩）の存在で、−１０°Ｃ〜１２０℃
特に０〜５０℃の温度で行なう。 酸保護基Ｙとしては、低級アルキル−アリール−及びア
ルアルキル基例えばメチル−エチル−プロピル−ブチル
−フェニル− ベンジル−ジフェニルメチル−トリフェニルメチル−ビ
ス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基並びにトリアル
キルシリル基がこれに該当する。 保祷基Ｙの離脱は、肖萼考に公知の方法で、例えば加水
分解、０〜５０℃のｍ度で水性アルコール溶液中でのア
ルカリを用い、又はｔ−ブチルエステルの場合は、トリ
フルオロ酢酸會用いるアルカリ性鎗化により行なう。 活性化されたカルボニルｌＩｊ導体１“（例えば混合無
水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、アシル
イミダゾール、トリメチルシリルエステル）の製造は、
文献公知の方法（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　、　Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅ
ｍｉｅ　、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ
　、　　８ｔｕｔｔｇａｒｔ　。 ８５巻（１９８５）６３３３１、Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ
。 １２．１５７貞（１９６２）〕により行なうか又は実験
部分に記ｄＲでれている。 遊離体としての一般式１’Ａのポリアミン−ポリ酸の製
造のｔめに会費な適当なポリアミンは、文献公知の方法
（例えばカナダ特許第１１７８９５１号、Ｆｕｒ、　１
．　Ｍｏ２．　Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　
１９８５、同様にして製造され、この際、アミノ酸から
出発し、これ

【場合によりエチレンアミン置換されｔア
ミン（例えばＮ−（２−７ミノエチル）−カルバミン酸
ベンジルエステルで）に変じ、引続き（場合によっては
保護基の離脱の後に）、還元（有利にジボラン又はリチ
ウムアルミニウムヒドリドを用いて）して、所望のアミ
ンにする。 一般式１’Ｂの化合物で得る友めのポリアミン−遊帷体
全合成し交い場合には、還元の前にこのようなアミドを
極性浴剤例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド又はジメトキシエタン中、５０〜２５０℃葺利に７
０〜１５０℃の温度で（場合によって奢工圧力答器中）
、エテルオキサメートとの反応によりα−アミ７基の所
で１１させて、中間体としての３−アゾ−２−オキソ−
ゲルタール酸ジアミド誘導体ケ得ることが必要である。 １′Ｃもしくはｌ”Ｃｋ得るための遊離体として必壺な
環状ポリアミンの製造は、２塊の反応取分（このうち−
１’Ｃの合成の場合は−の１方はＶＬＬＩ　　−置換さ
れている）の塩化により行なう。 この環化は、文献公知の方法で、例えば、Ｏｒｇ、　５
ｙｎｔｈ、　　５８．８６（１９７８）、Ｍａｃｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｐｏ１ｙｅｔｈｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ
　、　　ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ　、　　Ｂｅｒ
ｌｉｎ　、　　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ　、　ＮｅＷ　Ｙ
ｏｒｋ１９８２、Ｃｏｏｒｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、
　　３．３　（１９６８）、Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　　
１９７６．９１６に記載の方法で実施し、反応成分の１
方は、鎖末端に２個の除去しうる基を有し、他方は、こ
すＬらの踪去しうる基を親核的に排除する２個の窒素原
子を有する。例として、末端位に場合により１飼又は２
個の窒素原子？η゛するジブロム−ジメシルオキシー　
シトシルオキシ−又はジアルコキシカルボニルアルキレ
ン化合物と末端位に場合によりアルキレフ基の１個又は
２個の付加的な窒素原子を有するジアゾアルキレン化合
物（＋’ｃの合成の場合は、その２個の反応成分Ｙ″の
１方は置換ちれている）との反応が挙げられる。 窒素原子は場合により保護嘔れており、例えばトシレー
トとして、後続のアルキル化反応の前に文献公知の方法
で、ｌｆｔされる。 ジエステル金塊化反応で使用する場合は、こうして得ら
れたジケト化合？！Ｉ？当業者に公知の方法で、例えば
ジボラン音用いて還元丁べきである。 Ｖ中で又は末端に高分子又は生体分子への結合に好適な
官能基１個上官する［換基Ｖ′に変えることのできる＃
、！ｌ！１基ｙ／／／としては、特にヒドロキシ−及び
ニトロベンツルー、ヒドロキシ−及びカルボキシアルキ
ル−並びに炭素原子数２０個１でｔ有するチオアル中ル
基が好適である。これらは、当業者に公知の文献に記載
の方法（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ２、　　３３
．６７４（１９８５）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　
ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１〜５９、Ｗｉｌｅ
ｙ　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ　、　　Ｉｎｃ、Ｈｏｕｂｅ
ｎ　　−Ｗｅｙｌ　。 Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ　、■巻Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅ
ｒｌａｇ　、　　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　、　　Ｊ。 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　９２．１４１６．１９８２）で、
所望の置換基（例えば、官能基としてのアミノ−ヒドラ
ジノ−ヒドラジノカルボニル−エポキシド−アンヒドリ
ド−メタクリロイルヒドラジノカルボニル−マレイミド
アミドカルボニル−、ハロゲノ−ハロケ９ノカルポニル
ーメルカプトー　インチオシアネート基）に変じられ、
この際、ニトロベンジル基の場合には、差当り、接触的
水素化（例えばＰ、Ｎ、　Ｒｙｌａｎｄｅｒ　。 Ｃａｔａ、１ｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　
ｏｖｅｒ　ＰｌａｔｉｎｕｍＭｅｔａｌｓ　、　　Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　　１９６７　）によりアミ
ノベンジル誘導体に丁べきである。 芳香族又は脂肪族基に結合したヒドロキシ−又をエアミ
ノ基の変換の友めの例は、無水の、中性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホ
キシド中で、酸結合剤例えば水酸化ナトリウム又はアル
カリ金ｐｉ　−又はアルカリ土類金属炭酸塩例えば炭酸
ナトリウム、−マグネシウム、−カリウム、−カルシウ
ムの存在で、０〜各溶剤の沸点特に２０〜６０℃の＠度
で実施されろ、一般弐ｍ：Ｎｆ−Ｌ−Ｆｕ 〔式中Ｎｆは親核性基例えばＣｔ％　ｓｒ、工、ＣＨ２
Ｏ６Ｈ４３０３又は　ＣＦ３５ｏ３（Ｈ表わし、Ｌは脂
肪族、芳香族、芳香脂肪族の分校、直鎖又は塊状の【帽
阜子数２０１での炭化水素基音光わし、Ｆｕは所望の末
端官能性基である〕の基質（場合によっては保護された
形で存在）との反応である（西ドイツ特許出願公開第３
４１７４１３号）０ 一般弐Ｉ２の化合物の例としては、次のものが堪げられ
る： Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨ２，５ｒ（ＣＨ２）３０）１．　
ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＢｒＣＨ２Ｃｏ２Ｂｕ　、　
ＣｌＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２、Ｂｒ（ＣＨ２）４Ｃ０２Ｃ
２Ｈ３、ＢｒＣＨ２Ｃ０Ｂｒ　ｓ　　ＢｒＣＨ２ＣＯＮ
Ｈ２、ＣＩＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＢｒＣＨ２ＣＯＮＨ
ＮＨ２、 ＢｒＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２ カルボキシ基の変換は、例えば、カルボジイミド法（Ｆ
ｉｅｓｅｒ　、　　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　　Ｉ　Ｑ、１４２）によ
り、混合無水物を経て（Ｏｒｇ、　Ｐｒｅｐ、　Ｐｒｏ
ｃ、　Ｉｎｔ、　　７．２１５（１９７５））、又は活
性エステルｔ−経て［Ａｄｖ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｐａｒｔ　Ｂ、　　４７２　］実施することができろ
。 環化のための出発物質として必要なアミンの製造は、文
献公知の方法で行なう。 Ｎ−保護さｆ−Ｌ７ｔアミノ酸から出発して、部分的に
保護され次ジアミンとの反応（例えばカルボジイミド法
による）、保護基の離脱及びジボラン還元により、トリ
アミンが得られる。 アミノ酸から得られるジアミン（Ｂｕｒ、　Ｊ。 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　　’
ｌ　１．６６６（１９８６））と２モル重のＮ−保護さ
Ａ九ω−アミノ酸との反応で、適当な後処理の後にテト
ラミンが得られる。 双方の場合に、Ｎ−原子の間の炭素原子の数は、カップ
リング成分として使用し友ジアミンもしくはアミノ酸の
揮類により決定可能である。 こうして得られ次ポリマー化合物の錯形成体単位にもし
くはＫＷｔ−介して導入嘔れる酸基の１部分は、所宅の
場合には、当業者に公知の方法で、例えば、エステル−
アミド−ヒドラジド−又は生体分子又は高分子への結合
に好適である他の基に変じることにより、更に官能化す
ることができる。 こうして得られる配位子（並びに錯体）は、生体分子又
は高分子に結合していてよ（、そのうち、これらは、被
検組織に又は組織部分中に増加することが公知である。 このような分子の例は、酵素、ホルモン、デキストラン
、ポルフィリン、プレオマイシン、インシュリン、グロ
スタグランジン、ステロイドホルモン、アミノ糖、アミ
ノ酸、ペプチド例えばポリリジン、蛋白質（例えばイム
ノグロブリン、モノクローナル抗体、レクチ／）又はリ
ポイド（リポソームの形でも）である。特に、アルブミ
ン例えばヒト血清アルブミン、抗体例えば＠瘍関連抗原
に特異的なモノクローナル抗体又は抗ミオシンとの接合
体を挙げるべきである。生物学的高分子の代りに好適な
合成ポリマー例えばポリエチレンイミン、ポリアミド、
ポリ尿素、ポリエーテル及びポリチオ尿素を結合するこ
ともできる。 ｃｎから形成される１剤は、例えば、腫瘍−及び硬塞−
診断で並びにＩｌＩ瘍治療での使用の几めに好適である
。モノクローナル抗体（例えばＮａｔｕｒｅ　　２５６
．４９５．１９７５ンは、ポリクローナル抗体に比べて
、これは抗原決定因子にとって特異的であり、特定の結
合親和性を有し、均質であｔ）（従ってその純粋製造は
着るしく簡単）、細胞培養で多重に製造可能である。 それ自体としては、例えば腫瘍表現の友めに、モノクロ
ーナル抗体もしくはそのフラグメントＦａｂ及びＦ　（
ａ　ｂ’　）２が好適であり、これは、例えば胃慟、胸
部、肝臓、膀胱、生殖腺及び黒色腫のヒト腫瘍に対して
特異的である（　ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒ
ｅｐｔｓ、　　６８　、　３１７．１９８４、Ｂｉｏ　
８ｃｉ、　　３４．１５０．１９８４）か、又は癌胎児
性抗原（ＣＥＡ　）　、ヒトコリオフ９ナトトロピン（
β−−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨＣＧ
　）又は他の抗＠瘍抗原例えばグリコプロティンに対向
する（　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、　Ｊ。 Ｍｅｄ、２９８．１３８４．１９７６、米国特許：ＵＳ
−Ｐ＠４３３１６４７号）。特に、抗−ミオシン、抗−
インシュリン−及び抗−フィブリン−抗体も好適である
（米国特許第４０３６９４５号）。 結％癌は、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンで錯化嘔れ九
ポリエチレンイミンーポリ−ＤＴＰＡ−ポリヒドラジド
と抗体１７−ＩＡとの接合体（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ　、　
Ｕ、Ｓ、Ａ　）　’（用いて、ＮＭＲ−診断により検出
できる。 肝臓検査もしくは１産婆診断の丸めに、例えばリポソー
ムとの接合体又は挿入化合物が好適でアリ、Ｃｆｔ４！
、例えば単一ラメラ（Ｕｎｉ１５Ｌｍｅ２＆）又は複数
２メラ状の（ｍｕｌｔｉｌａｍｓ２ａ　）ホスフアテジ
ルコリンーコレステロールービシケル（Ｖｉｓｉｋｅｌ
　）として使用される。 所望の高分子又は生体分子への金属の結合は、従来は、
例えばＲｅｖ、　Ｒｏｕｍ、　Ｍｏｒｐｈｏｌ、　Ｅｎ
ｂｒｙｏＬ。 Ｐｈｙｓｉｏ、、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ　　１９８
１．１８．２４１及びＪ、　Ｐｈａｒｍ、　８ｃｉ、　
　６Ｆ３．７９（１９７９）に記載の方法で、例えば、
高分子の親核恰基例えばアミノ−フェノール−スルフヒ
ドリル−アルデヒド−又はイミダゾール基とポリマー錯
体又は配位子の活性誘導体との反応により行なり九。活
性化嘔れ九誘導体としては、例えば、無水物、酸クロリ
ド、混合無水物（例えばＧＪ、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ　ｕ
ｎｄ　Ｋ、Ｌ、Ｔｕｃｋｅｒ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。 Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　　１９
７７．５８１）、活性化エステル、ニトレン（Ｎ１ｔｒ
ｅｎｅ　）又はインチオシアネートがこれに該当する。 逆に、活性化高分子とポリマー錯体又は配位子とｔ反応
させることもできる。蛋白質との接合の九めに、例えば
構造：　Ｃ６Ｈ４Ｎ２”　　Ｃ６Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ２、
Ｃ５Ｈ，ＮＨＯ２又４Ｘ　Ｃ６Ｈ４０Ｃ−Ｃ６Ｈ４−Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ２Ｃｏの置換基も使用さ
れる。 しかしながら、結合のこの方式は、接合体の錯体安定性
の不足もしくは特異性不足の欠点を付随する（例えばＤ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｉｍａｇｉｎｇ　　８４．５６　
：　８ｃｉｅｎｃｅ　　２２０．６１３．１９８３：Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　１．１２
５．１９８４）。 これに反して、本発明による接合体形成は、Ｋ及び／又
はＷ中に存在する官能基を介して行なう。この場合、高
分子内の結合位置上に、数百１での金属イオンが結合す
ることができる。 抗体−接合体の場合に、錯体又は配位子への抗体の結合
は、結合親和性及び抗原への抗体の結合親和性を消失又
は低減してはならない。このことは、１１１蛋白質のＦ
ｃ一部中もしくはＦａｂ又はＦ（ａｂ’）２−７ラグメ
ント中の炭水化物分への結合又は抗体もしくは抗体フラ
グメントリ硫黄原子への結合により行なうことができる
。 最初の場合に、１ず塘単位會酸化分解してカップリング
可能なホルミル基を住せしめるべきであ、る。この酸化
は、化学的方法で、酸化剤例えば過沃素酸、過沃素酸ナ
トリウム又は過沃素酸カリウムを用い、文献公知の方法
（例えばＪ、　Ｈｌｓｔｏｃｈｅｍ　ａｎｄ　Ｃｙｔｏ
ｃｈｓｍ、　　２２．１０８４．１９７４）ｅ、１−１
００％に１〜２０Ｉｖ／ＭＪの濃度の水溶液中で、かつ
０．００１〜１０ｍモル特に１〜１０ｍモルの散化剤の
濃度で、約４〜８の一一範囲で、０〜３７℃の温度及び
１５分〜２４時間の反応時間で行なうことができる。 酵素的方法でも、この酸化は、例えば、酵素濃度１０〜
１００単位／ｌ１１ｔのが２クトースオキシダーゼ會用
い、基質濃度１〜２０〜／　ａｔで、−（Ｉｆ　５〜７
で、１〜８時間の反応時間及び２０〜４０℃の温度で冥
施することができる（例えばＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、　　２５４．４４５．１９５９）。 酸化によＶ失じるアルデヒドに、適当な官能基紮有する
錯体又は配位子例えばヒドラジン、ヒト９シト、ヒドロ
キフルアミン、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及
びチオセミカルバジドを、０〜５７℃で１〜６５時間の
反応時間及び約５．５〜８の一一値で抗体濃度０．５〜
２０Ｗ＃９／ａ！！及び錯形成体と抗体アルデヒドのモ
ル比１：１〜１０００　：　１で結合させる。引続き接
合体の安定化の九めに、例えばホウ水素化ナトリウム又
はシアノホウ水素化ナトリウムを用いる二重結合の還元
により行ない、この際、還元剤は、１０〜１００倍過剰
で使用する（例えばＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　　
２４．４３５９．１９７９）。 抗体−接合体の形成の第２の可能性は、免疫グロブリン
分子のビスルファイド橋の注意深い還元から出発し、こ
の際、抗体分子のＨ−鎖の間の敏感なジスルファイド機
が離脱され、抗原結合領域の５−８−結合は、無傷の１
１残り、実際に、結合親和性及び抗体の特異性は低下し
ない（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　１８．２２２６、Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ　、　Ｍｏ１．１．８ｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ　、　Ｂｌａｃｋｗｅ２　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　、　　１９
７３　、Ｃｈａｐｔｅｒｌｏ）。内ｓＨ鎖領領域この遊
離のスルフヒドリル−基を１次いで、錯形成体又は金属
錯体の適当な官能基と、０〜３７℃、−値約４〜７、反
応時間３〜７２時間で、抗体の抗原−結合領域に影響し
ない共有結合の形成下に反応させる。 適当な活性基としては例えは次のものが挙げられる： ハロゲンアルキル−ハロゲンアセチル−ｐ−水銀ベンゾ
エート基並びにミカエル付加反応に供される基例えばマ
レインイミド、メタクリロ基（例えばＪ、　Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｗ、　８ｏｃ、　　１０１．３０９７．１９７
９）。 抗体フラグメントとポリマー錯体もしくは配位子との結
合の几めに、付加的に、一連の、好適な、屡々市場で入
手されるりンカー（Ｌｉｎｋｅｒ：例えばＰｉｅｒｃｅ
　％Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ａｎｄ　ＧｅｎｅｒａｌＣａｔ
ａｌｏｇｕｅ　　１９８６参照）（これは、フラグメン
トリ８Ｈ−基に対しても、ポリマーのアミノ−もしくは
ヒドラジノ基に対しても反応性ある）を添加する。 例としては次のものが挙げられる： ｍ−マレイミドベンゾイルーＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル（ＭＢＢ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−
Ｎ−スルホスクシンイミドエステル（スルホ−ＭＢＢ）
、Ｎ−スクシンイミジル−（４−（ヨードアヤチル）−
アミノ〕安息香酸エステル（８ＩＡＢ　）　、スクシン
イミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキ
サン−１−カルボン酸エステル（８ＭＣＣ）　、スクシ
／イミジル−４−（ｐ−マレイミドフェニル）−酪酸エ
ステル（８ＭＰＢ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２
−ピリジルジチオ）−プロぎオン酸エステル（８ＤＰＤ
　）　、４−　（３−（２＊　５−ジオキソ−３−ピロ
リニルノープロピオニルオキシ〕−３−オ中ノー２，５
−ジフェニル−２，３−ジヒドロチオフェン−１，１−
ジオキシド。 非共有方式の結合も結合の九めに使用でき、この際、イ
オン結合もファンデルワールス結合及び水素橋結合も、
変更部分と強度（８ｔａｅｒｋｅ）（鍵−鍵穴−原理）
で、結合に寄与することができる（例えは、アビジン−
ビオチン、抗体−抗原）。高分子における大空洞中の小
錯体の挿入結合（ホスト−ゲスト：　ｈｏｓｔ　−ｇｕ
ｅｓｔ　）も可能である。 この、結合原理は、１ず、２官能性の高分子を作り、こ
の際、唾瘍抗原に対する抗体−ハイプリドームを１本発
明による錯体に対する′ａ２の抗体−ハイプリドームと
融合させるか又は双方の抗体’ｋ　ＩＪンカーにより化
学的に相互に結合させ７ｂ（例えば、Ｊ、　Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　ＩＱｌ、３０９７（１９７９
）に記載の方法でンか又は、ｖＩ場抗原に対する抗体を
場合によっては、リンカ−によりアビジン（もしくはビ
オチン）に結合重せる（　Ｄ、Ｊ、　Ｈｎａｔｏｗｉｃ
ｈ等のＪ、　Ｎｕｃｌ。 Ｍｅｄ、２８．１２９４（１９８７）］、抗体の代りに
、その相応するＦ（ａｂ）−もしくはＦ　（ａｂ’）ｓ
　−７ラグメント七使用することもできる。薬物学的使
用の九めに、筐ず２官能性高分子を注入し、これを目的
場所に増加させ、次いで、一定期間をおいて本発明の錯
化合物（場合によってはＣオチンもしくはアビジンと結
合して）ｔ−生体内で目的場所に結合させ、そこで、七
の診断又は治療作用を発揮させることができる。更に、
他の結合法例えば、ＰｒｏｔｏｉｎＴａｉｌｏｒｉｎｇ
　Ｆｏｏｄ　Ｍ＠ｄ、　ｔＦａｕｓ　（Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ＊　８ｏｃ。 ８ｙｍｐ−３（１９８５ン３４９に記載の可逆放射能標
識（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｒａｄｉｏｌａｂａｌｉｎ
ｇ　）も使用することができる。 いわゆる固相−結合により、抗体−接合体もしくは抗体
フラグメント−接合体の特に簡単な製法が提供される：
抗体を例えばガラスカラム中に存在する固定相（例えば
イオン交換体ンに結合させる。アルデヒド基の放出に好
適な順次の溶剤でのカラムのテアぎ、洗浄、官能化嘔れ
九錯体（もしくはリガンド）の溶液でのテアぎ、洗浄（
リガンドを使用する場合は、なお金属塩含有溶液でのテ
アぎｔ行ない、もう１度丁丁ぐ］及び最後に接合体の溶
離により、非常に高い接合体収率が得られる。 この方法は、接合体の任意の量の自動的及び連続的襄造
七可能にする。他の結合工程もこの方式で実施すること
ができる。 例えば、パパイン還元／２官能性リンカ−／官能化錯体
もしくはりがンドの順序で、フラグメント−接合体を製
造することができる。 このように杉皮された化合物を引き続き、高速−蛋白質
−液体クロマトグラフィ装看でのイオン交換体を連子ク
ロマトグラフィにより精製するＯ 本発明による金属錯体の製造は、西ドイツ特許出願公開
（ＤＢ−０８）第３４０１０５２号明細書に開示されて
いるような方法で行ない、この際、原子番号２１〜２９
．４２．４４．５７〜８３の元素の金＠酸化物又は金属
塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、壇化物又は硫酸塩
を水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エ
タノール又はインプロパツール）中に浴か丁か又はＭｌ
＠させ、当量の錯形成性りがンドの溶液又は懸濁液と反
応させ、引続き、所望の場合には、酸−もしくはフェノ
ール基の存在アジド性水素原子を無機及び／又は有機塩
基又はアミノ酸の陽イオンにより置換する。 この場合、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マ
グネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物
、炭酸塩又は重炭酸場）及び／又は有ｇ＆塩基例えば特
に１級、２級及び３級アミン例えばエタノールアミン、
モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ、Ｎ−ジ
メチルグルカミ／並びに塩基性アミノ酸例えばリジン、
アルギニン、及びオルニチン又はアミドからの中性又は
職のアミノ酸を用いて中和を行なう。 中性の錯化合物の製造の友めには、例えば、水溶液又は
懸濁液中の酸性錯塩に中性点に運する１での情の塩基ｋ
　ｔＡ１加することができる。得られる溶液を引続き真
壁中で濃縮乾燥さセるＣとができる。屡々、生じ友中性
塩を水と混ざりうる溶剤例えば低級アルコール（メタノ
ール、エタノール、インプロパツール等）、低級ケトン
（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２−ジメトキクエタン尋）の添加によ
り沈殿嘔せ、易単離性かつ良好に？１２ａしうる結晶塩
を得ることが利点である。所１の塩基を反応混合物の錯
形成の間に所望の塩基を添加し、これによジ１反応工程
を節約することか特に有利であると立証された。 酸性の錯化合物が数個の遊離のアジド基を含有する場合
は、逆イオンとして無機及び有機陽イオンを含有する中
性混合塩を製造することが有利である。 これは、例えば次のように行なうことができろ：水性懸
濁液又は溶液中の錯形成性配位子音中性イオンを生じる
元素の酸化物又は塩と、かつ中和に必要な有ｅｉｒＡ基
の半分と反応させ、生じる錯塩を単離し、所望の場合に
は精製し、次いで、完全に中和する筐で必要な量の宵！
！塩基を加えろ。塩？ｔｉ、ｔａ加の順序は逆転するこ
ともできる。 中性の錯化合物を得る他の可能性もあり、これは、錯体
中の警笛酸基の丁べて又は１ｆｆｌＳｋ例えばエステル
又はアミドに変えることよりなる。 これは、完成ポリマー錯体での後続反応（例えば遊離の
カルボキシ基と硫酸ジメチルとの充分な反応による）で
、適当に誘導体化され７を基質の使用によっても、−最
大１’Ａ、　　ｌ’Ｂ、　　Ｉ’Ｃ１１’Ｄ、１“ＡＢ
、１”Ｃ（例えばＮ３−　（２、６−ジオキソモルホリ
ノメチル）　−Ｎ’　−（エトキシカルボニルメチル）
−３，６−ジアデオクタンジ酸）の錯形成体単位に−Ｖ
　　もしくはＫＷ−Ｖｗ七導入することができる。 抗体及び錯体からの接合体は、生体内での使用の前に、
弱い錯形成体例えばクエン酸ナトリ９ム、エチレン−ジ
アミン四酢酸ナトリウムとのインキュベーションの後に
、弱く結合し足金―原子紮除（ために透析させる。 本発明による医薬品の製造は、同様に公知方法で行なう
：本発明による錯化合ｗＪ（場合によってはがレヌス製
剤に慣用の添加物の株加下に〕を水性媒体中に懸濁させ
るか又は溶解′２！セ、弓続きこの懸濁液又は＃Ｑｋ場
合により滅菌する。 好適な添加物は、例えば、生理学的に無害の緩衝剤（例
えばトロメタミン：　Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎ　）、錯
形成体（例えばジエチレントリアミン五酢酸）の少量添
加物又は必要な場合には、ｍ解質例えは塩化ナトリウム
又は必要な場合には酸化防止剤例えはアスコルビン酸で
ある。 経腸適用又は他の目的のために、水又は生理学的塩溶液
中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液が１ましい場合
には、これをザレヌス製剤に慣用の助剤（例えばメチル
セルロース、乳糖、マンニット）及び／又は界面活性剤
（例えばレクチ／、Ｔｗｅｅｎ（ＰＪＭｙｒｊ（Ｒ））
及び／又は矯味矯臭用の芳香物質（例えばエーテル性油
）’ＩＭＩｉ以上と混合する。 原則的に、本発明による薬剤は、錯塩を単離せずに製造
するＣとも可能である。この場合、本発明による頃及び
堪醪液が錯結合されｔ毒性作用金属イオンを実際に不含
であるようにケレート形成を行なうことに、轡に考慮し
て使用丁べきでるる。 このことは、例えば呈色指示薬例えはキシレノールオレ
ンジを用いて、装造工程の間のコントロール滴定により
硼保することができる。従って、本発明は、錯化合物及
びその堪の染法にも関する。単離された錯塩の精製を最
後に葎実に行なう。 本発明による医薬品は、■利に錯塩の形の金属１μモル
〜１モル／ｌ’ｅ含有し、一般に、金属０．００１〜５
ｍモル／体重１１ｃ９の童で適用する。これらは、経腸
及び非経暢適用される。 本発明の薬剤は、核スピン断ｔｔｔｉ撮影用の造影剤と
しての要件を満たしている。これらは、経口又は非経１
１Ｆ適用後に信号強度の上昇により核スピン断層撮影で
得られる儒のその描出力を改良するために好適である。 更に、これらは、体にできるだけ少量の異物質χ与える
ために必快である高い作用及び検査に無害な特性を保持
するために必要である艮好な認容性を示す。 本発明の薬剤の良好な水浴性は、高濃度溶液を製造可能
にし、これにより循環系の弯曲負荷Ｉ＋−認容可能な限
界内に保持し、体液による稀釈ｔＷａ償することｔ可能
にする。即ち、ＮＭＲ−診断剤は、ＮＭＲ−スペクトル
分析法に対するよすも１００〜１０００倍良好に水溶性
であるべきである。更に、本発明による薬剤は、生体内
での高い安定性だけでなく、生体内での意想外に高い安
定性ｉも有し、錯体中に非共有結合している（自体有害
）イオンの放出又は交換を、造影剤が完全に再び排泄さ
れる時間内で、きわめてゆっくり行なわれる。 一般に、ＮＭＲ−診断剤として使用する定めに本発明の
薬剤勿、金４　ｏ、ｏ　０１〜５ｍモル／体重切、有利
に０．００５〜０．５ｍモル／体重匈の酸で適用する。 使用の祥ｍ＋は、例えば　ＬＪ。 Ｗｅｉｎｍａｎｎ等によるＡｔｎ、　Ｊ、　ｏｆ　ＲＯ
６ｎｔｇ６ｎＯ１０ｇ７１４２．６１９（１９８４）に
論じられている。 組ｌｉ＆特異性ＮＭＲ−診断剤の特に少量適用（１叩／
体重切以下ンは、例えば、神膓及び心臓硬塞の検査のた
めに使用可能である。 更に、不発明による錯化合物は、有利に、フット−及び
感受性−試薬として使用することかで＠る。 本発明の薬剤を工、同様にＸ線造影剤として好適であり
、この際、特に従来慣用の沃素含有造影剤に比べても診
断のために笑質的に好適な薬剤反応速度論’ｃｈＭＲさ
せる。特に、これらはデジタルサブトラクション用の高
い線電圧範囲での好適な吸収Ｉ＃件に基づき特に重帯で
ある。 一般に、Ｘ−線診断剤として使用するための本発明の薬
剤は、例えばメグルミン−ジアドリプエート（Ｍｅｇｌ
ｕｍｉｎ　−Ｄｉａｔｒｉｚｏａｔ　）と同様に、金Ｊ
ｌ！０．１−５ｍモル／体ＶＸＩＣ９、有利に金暢ｒＪ
、２５〜１ｍモル／体１ｒ榴の墳で適用される。 Ｘ線造影剤の使用の詳細は、例えは、Ｂａｒｋ４ｅのＲ
ｏｎｔｇｅｎｋｏｎｔｒａｓｔｍｉｔｔｅｌ　、　Ｇ、
　Ｔｈｉｅｍｅ　。 Ｌｅｉｐｚｉｇ　（１９７０）及びＰ、　Ｔｈｕｒｎ、
　Ｅ。 Ｂｕｅｃｈｅｌｅｒ　ｆ）　Ｅｉｎｆｕｅｈｒｕｎｇ　
ｉｎ　ｄｉｅＲｏｅｎｔｇｅｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ、
　Ｇ、　Ｔｈｉｅｍｅ、　８ｔｕｔｔｇａｒｔ。 Ｎｅｖｒ　Ｙｏｒｋ　（１９７７）に記載嘔れている。 本発明による薬剤は、七のｔ４１字的インピーダンスが
、体げ及び組峨のそれよりも高いので、殊に騰／＃液の
形でＳｔ波診断の診断剤としても好適である。これは、
一般に、０．１〜５ｍモル／体１Ｋｋｇ％に０−２５〜
１ｍ−ｖニル／体）ｌＪｃ９　の量で連用される。 超音波診断の使用の詳細は、例えばＴ、Ｂ。 Ｔｙｌｅｌｅｒ等によるＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｉｍａ
ｇｉｎｇ　ｅ　　５　％３２３（１９８１）、Ｊ、１．
　ＨａｆｔのＣ１ｉｎｉｃＣ１１ｎｉｃａｌＲｃｈｏｋ
ａｒｄｉｏ、　　Ｆｕｔｕｒａ、　Ｍｏｕｎｔ　Ｋｉａ
ｃｏ。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　　１９７８　及びＧ、　８ｔｅｆｅ
ｎのＲｃｈｏｋａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｅ　、　　Ｇ、
　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　／Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ　　１９８１に記載ちレテイル。 全体として、診彫ｒ及び治療用の医薬中での新しい可能
性を開拓する新規ポリマー錯体を合成することが成功し
次。本発明は、特に医学的診断学での新しい画像形成法
の開発を提供する。 −最大１′のポリマー錯体は、抗体の製造のｔめのハプ
テンとしても使用できる。抗体製造用のハプテンの詳細
は、例えば、８．８ｅ２によるＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　
、　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄＩｍｍｕ
ｎｉｔｙ　３７２、Ｈａｒｐｅｒ　ａｎｄ　ＲＯＷ　Ｐ
ｕｂｌ、第３版に記載されている。 〔実―例〕 次の実施につき、本発明を詳述する。 例　　１ ａ）０−ベンジル−Ｎ−）リフルオルアセチルチａシン ０−ベンジルチロシン１１２．５　ｇ（０，４１１Ｉモ
ル）を無水メタノール１リツトル中に懸濁させ、室温で
トリエチルアミン５８．９１１７　（０，４２モル）を
加える。トリフルオル酢酸メチルエステル６７ａｌＪ（
０，５３モル）の添加後に、室温で１３０時間、水の排
除のもとに攪拌する。未反応の出発物質を分離し、酢酸
エステル／塩酸水溶液で振出することによって揮発性成
分を除去する。酢酸エステル相を、活性炭を用いて脱色
する。溶剤の蒸発後に、無色の結晶１２０．７．９（理
論値の８０憾）が得られる。 融点：１４９〜１５０℃ 分析：計算値：　Ｃ５８，８５Ｈ４，３９Ｎ　３．８１
０　１７．４２　　Ｆ　１５．５１ 冥ＩｊｌＪ値：　０５８．７８　　Ｈ４，２９Ｎ　３．
７９Ｆ　　１５．５７ ｂ）Ｏ−ヘンシル−Ｎ−）リフルオルアーｔ＋ルチａシ
ン−（２−カルボペンｆ中シアξノエチレン）−アミド Ｏ−ベンジル−Ｎ−）リフルオルアセチルチロシン（例
１　ａ　）　１８．５１　（５０−４７１１モル）を無
水テトラヒドクフラン２００ＩＱに溶かし、トリエチル
アミン７−を加え、その後クロル１ギ酸エチルエステル
４．８　Ｍｅ　（５０１１１モル＞ｔｍ加し、この際ａ
度を一１０℃以下に保持する。添加終了後に、このｉ１
１度で３０分間攪拌し、再度同量の予め冷却したトリエ
チルアミンを加え、ジメチルホルムアミド１００ν中Ｎ
−（２−７ミノエチル）−力ルバミン酸ベンジルエステ
ル−塩酸ｆｆ１１１−６９　（５０，４ｍモル）の水冷
溶液を滴加する。さらに−１０℃で３ｏ分間攪拌し、そ
の後攪拌しながら室温にした後、１０分間３０℃に加温
する。その後、回転蒸発器で溶剤を除去し、氷水７５０
ｄ上に注ぐ。結晶を吸引ろ過し、冷水で洗浄し、乾燥さ
せる。収ｔは２６．９．９　（理論値の９４％）である
。 融点：１８９−１９０℃ 分析二計算値：　Ｃ６Ｌ８７　　Ｈ５，１９Ｎ　７．７
３０　１４．７１　　Ｆ　１０．４８ 実測値：　Ｃ６１，９０Ｈ５，０８Ｎ　７．７７Ｐ　１
０．４３ Ｃ）Ｏ−ベンジルチロシン−（２−カルボベンゾ中ジア
ミノエチレン）−アミド ０−ベンジル−Ｎ−トリフルオルアセチルチａシン−（
２−カルビベンデ中ジアミノエチレン）−アミド（ｆ２
　ｂ　）　２５−９Ｊｉｌ　（４７，８ｍモル）をエタ
ノール３００ｄ中にＩＩＩ！濁させ、水素化ホウ素ナト
リウム７．２Ｉ（１９１Ｆ１１モル）を少量ずつ加える
。室温で一晩攪拌した後、アセトン５０ｒＬｔを加え、
溶剤を除去し、水５００―を加え、酢酸エステルで数回
抽出する。有機相は乾燥および濃縮後に、融点１４５℃
の白色結晶１８．８　ｇ（理論値の８８％）になる。 分析二計算値：　ｃ　６９．７７　　Ｈ６，５３Ｎ　９
．３８０１４．２９ 実測値：　ｃ　６９．７９　　Ｈ６，５５Ｎ　９．３５
ａ）チａシン−（２−アミノエチレン）−丁ミド 例１Ｃの化合物４２．３１　（９４−６ｍモに’）をメ
タノール１．１を中に溶かし、１０優パラジウム−炭２
Ｉｉを添加し、攪拌下に、水素吸収が行なわれなくなる
まで水素添加する。触媒をろ別し、溶剤を蒸発させる。 加熱しながらメタノール中に溶かし、エーテルで沈澱さ
せる。無色結晶１７ｇ（理論値の８６憾）が得られる。 融点＝１３８〜１４１℃ 分析二計算値：　Ｃ５９，１７Ｈ７，６７Ｎ　１８．８
１０１４．３３ ′５！測値：　Ｃ５９，２５Ｈ７，５１Ｎ　１８．９０
ｅ）　　３−ア９’−１−（４−ヒトａ−１ｐジベンジ
ル）−ペンタン−１，５−ジアミン、３堪酸塩例１ｄＯ
化合物６−５５１　（２９，３ｍモル）を乾燥テトラヒ
トミフラン１３０―中にＳ濁させ、絶えず攪拌しながら
、ジヴラン流（ジエチレングリコールジメチルエーテル
７５Ｍ中のホウ水素化ナトリウム５．８　ＩＩおよびト
リ７ツ化ホウ素−エーテレートー錯体５４ｊｌＪから成
る）を窒素とともに溶液中にゆっくりと吹き込む。６０
℃で一晩攪拌し、その後２０℃でメタノール３０１を温
和し、水冷下に塩化水素を導入するＯその後短時間沸騰
させ、吸引ろ過する。３堪酸塩が無色結晶（８，０４＃
　：理論値の８６憾）で得られる。 融点：２５０℃（分解） 分析二計算値：　Ｃ４１，４５Ｈ６，９５Ｎ　１３．１
８ｏ　５．０２　　ｃｔ　３３．３７ 実測ＩＩ　：　Ｃ４１，３７Ｈ６，８９Ｎ　１３．１４
Ｃ１３３，５１ ｆ）３．６．９−）リアず−４−（４−ヒトミキシベン
ジル）−３，６，９−）リス−（１−デトキシカルポニ
ルメチル）−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−メチル）−
ジエステル 例１ｅによる化合物２．０７　ｌＩ（６，５ｍモル）お
よび炭酸水素ナトリウム５．２Ｉをジメチルホルムアミ
ド（水素化ナトリウム上で乾燥）６０シ中に入れ、ジメ
チルホルムアミド３０ゴ中の３５゛Ｃでゾロム酢ｐ−ｔ
−ゾチルエステル６．３４１　（８２，２７１モル）を
温和する。さらに３５℃で２．５時間攪拌し、その後出
発物質は薄層クロマトグラフィーに１り検出されえない
。沈殿した臭化ナトリウムをろ別し、およびろ液を濃縮
する。残分に水を加え、エーテルを用いて数回抽出する
。（燥および濃縮後、エーテル伸出物をシリカゾルカラ
ムを通し未使用のゾａム酢酸−ｔ−ブチルエステルから
精製する。無色油状物３．５４　ＩＩ（理論値の６８．
８幅）が得られる。 分析：計算値：　Ｃ６３，１３Ｈ８，９１Ｎ　５．３８
０２２．５６ 実測値：　Ｃ６３−２１Ｈ８，９０Ｎ　５−４２ｇ）６
．６．９−トリアｌ’−４−（４−ベンジルオ中シカル
ザニルメト牛ジベンジル）−６゜６．９−）リス−（ｔ
−７”トキシーカルボニルメチル）−ウンデカンジ酸−
ビス−（ｔ−メチル）−ジエステル 例１ｆＫよる化合物１−９８９　（２−５４ｍ　％ル）
を、水素化ナトリウム（パラフィン中８０憾）７０９（
２，５５１１モル）と、攪拌しながら徐々に乾燥テトラ
ヒドロフラン５０１Ｌｔ中で一緒にし、その後重重で、
無水テトラヒドロフラン２０１中のデーム酢酸ペンシル
エステル０．５４　ｇ（２，５４ｍモル）を温和する。 −晩攪拌した後、沈殿した臭化ナトリウムを吸引ろ過し
、ｓｌＭし、ジエチルエーテル中に入れ、水で洗浄する
ことによって残りの無機成分を除去する。硫酸マグネシ
ウムを通して乾燥した後、溶剤を除去し、シリカゲルカ
ラムを通過させて精製するＯ無色のシロップ１．３５Ｉ
Ｉ（１，４５ｍモル）（理論値の６２％）が得られる０ 分析二計算値：　Ｃ６４，７０Ｈ８，５６Ｎ　４．５２
０２２．４ 実−１値：　Ｃ６４，９１Ｈ８，３１Ｎ　４．５５ｈ）
３．６．９　　−　　ト　　リ　　ア　ヂ　−　　５．
６．９　　−　　ト　　リス−（ｔ−シトキシカルざニ
ルメチル）−４−（４−カルボキシメトキシ−ベンジル
）−ウンデカンジ虐−ビス〜（ｔ−メチル）−ゾエステ
例１ｐにる化合物７．８３　Ｆ　（８，４３ｍモル）を
無水テトラヒドロフラン７Ｑｍｌ中に溶かし、１０％パ
ラジウム−炭１．４ｇの存在下に水素吸収が行なわれな
くなるまで水素化する。吸引ろ過後、溶剤を回転蒸発器
で除去し、物質を０．ｒ）１トルで乾燥させる。無色油
状物４．２９　（収叶：理論値の７４幅）が得られる。 分析：　ａｔ算ｎｌ　：　Ｃ６１，６２Ｈ８，５３Ｎ　
５．Ｏｆｏ　　２４．８１ 実ｆｉｌ［：　ｃ　６１．７３　　Ｈ８，５３Ｎ　５．
１０１）ポリ−＜４−（２，６−ジー〔ビス−（カルボ
キンメチル）−アミノ））−４−（カルボキンメチル）
−丁ず−ヘキシル〕−フェノキシアセチル〉−ポリエチ
レンイミン ｆｆ１２ｈＫｊる化合物７．１６．９　（８，５−％ル
）に、テトラヒトＵフラン８０ｉ／中で、それぞれテト
ラヒドロフラン２ＱＵ中に溶かしたクロルキ゛酸イソブ
チルエステル１，２８１！（９，４ｍモル）おｚひトリ
エチルアミンＬ９９　（１８−８７＋１　モル）を０℃
で撹拌しながら加える。 １時間後、冷却保持下に、ポリエチレンイミ７　（Ｐｏ
ｌｙｍｉｎ　ｗａｓｓｅｒｆｒｅｉ”　）　５３３−２
〜（モノマーサブユニット１２．４　ｍモルに相当）の
水溶液を添加し、１拝しながら重錘にする。沈澱した塩
をろ別し、溶剤を蒸発除去し、残分を加温に工ってヤ酸
１５０扉ｔで壱かす。６０℃で６時間後、氷水２リツト
ル中に注ぎ、透析ばせる。 α結乾燥後、白色微晶性粉末４．３５　、ｌｉ’が残存
する。 分析：　ｃ　５１．７５　　Ｈ６，０３Ｎ　１０．５４
ｊ）がトリニウム−錯体 例１１のポリマー錯形成体２．３６　Ｆを、稀アンモニ
ア溶液ヲごく少雪ずつ温和しながら水６０μ中に溶かし
、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液＜　ＰＨ４，５＞中
の酢酸がトリニウム１ＭｆｆＩ液３．９２１Ｍｔ加えこ
の際、−一埴を棒アンモニアｍｇ、の添加によって５．
５以上の値に保持する。 透析し凍結乾燥させる。白色結晶粉末２．９６９が残存
する。 分析：　Ｃ４１，２６Ｈ４，４１Ｎ　８．３９　　Ｃ）
ｄ　２０．６７ｆｆ　ト１７　ニウム−錯体のナトリウ
ム塩ポリマー錯体１．８ｇを、攪拌下）よＵＩＮｉＱ性
ンータ゛溶液を添加しながら水２Ｑｍｌに溶かし、この
ｅ、ＰＨ値は７．５を上回って：・；ならない（使用せ
４．７６ｍ１）。凍結乾燥後にナトリウム塩が白色Ｑ紬
ド晶形で残る。収普く１．８９．９で′ちる。 分析：　Ｃ３９，Ｄ　　Ｈ３，９２Ｎ　７．９４　　Ｎ
ａ　５．７１Ｇｄ　　１９．５４ この錯体のＮ−メチルグルカミン塩 このがトリニウム錯体２．１６ｇを水５０ｍ１．中に入
れ、１ＭＮ−メチルグルカミン水溶液を用い９ト値７．
３〜７．４の間に価？する。消費堆ｒ！６．２ｍｌであ
る。１結屹燥後、無色の結ａ　３．３７２が残る。 分４ｆＴ　’　Ｃ４２，６２Ｈ４−２１Ｎ　８−１２　
　Ｇｄ　１５−９例　２ ポリ−＜４−Ｃ２，６−ゾー（ビス−（カルボキシメチ
ル）−アミノ）−４−（カルボキシメチル）−アヂーヘ
キシル〕−フェノキシアセチル〉−ポリエチレンイミン
−ポリ−（２−（マレイミド）−エチレンアミド〕 例１によって得られた錯体生成体３．８１　ｇを、炭酸
カリウム１１０ＩＩ９を添加しながら水８ｍｅ中に溶か
し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　１５０ｔｎｌ
を急速に補充する。その後、ＤＭＳＯ１ｄ中の＠ａｌジ
メチル２ＤＯ’ｎ９を加工、３０分間６０′ｃに加温す
る。その後、２−（マレイミｒ）−エチルアミン１．３
．９　（９，３”１モル）を添加し、ざらに３０分間８
０°Ｃに加温し、３倍着の水中に注ぎ入れる。透析およ
び凍結乾燥後に、白色の結晶性物質４．Ｏｙが残る。Ｕ
Ｖ−分光分析に１クマレイミド７８．９　ｍｙ　（０，
８ｍモル）／物質ダの含分が測定される（＝２８［］ｎ
ｍ）。 分析：　Ｃ５１，７５Ｈ６，０３Ｎ　１０．５６が（＋
１　リニウム−錯体お工ひその塩が、例１ｊに記載の工
うに得られる。 ｃ　　４１．２８　　Ｈ４，４１Ｎ　８．４２　　Ｃ）
ｄ　２０．６３Ｃ３９，０２Ｈ３，９２Ｈ７，９６Ｎａ
　　５．７　０ｄ　　１９−４ＯＮ−メチルグルカミン
−塩 ｃ　　４２．６３　　Ｈ４，２１Ｎ　　８．１４　　ｏ
ａ　　１！１．８８もう１つの方法 反応を前記の指示に従って実施するが、錯形成体の代わ
りに例１ｊからの完成Ｇｄ−錯体を使用する。この工う
にして同様の後処理の後に、同様に誘導された錯体が得
られる。Ｇｄ　２０．６百肴モを含有するがトリニウム
錯体７．８５１７から、アミドエチレン（マレイミド）
−基を有する錯体７．７８　Ｆが得られる。生成物はが
トリニウム含分２０．１１情幅および物質１ｇ当９マレ
イミド０．７８Ｉｎ９を示す。 例　　３ ポリ−＜４−（２，６−ジー（ビス−（カルボ中ジメチ
ル）−アミノ）−４−（カルざキシメチル）−アヂーヘ
キシル〕−７二ノキシアセチル〉−ポリエチレンイミン
−ポリ−ヒドラジド 肉２に記載の工うにして、２−（マレイミド）−エチル
アミンの代わりに当看のヒドラジン−水和物を添加する
場合、錯形成体のヒドラジドが得られる。ヒげラジン含
ｔは、比色法（ｐ−ジメチルアミノペ／でアルデヒド）
で、ヒドラジ／２２−８Ｗ（０，８ｍ−ｖ−ル）／＊質
ｙと測定される。錯形成体４，０２．９から、白色結晶
性物質としてヒドラジ「３．８７９が得られる。 分析：　Ｃ５１，６８Ｈ６，０７Ｎ　１０．６１がトリ
ニウム錯体およびその塩が、例１ｊに１己載のようにし
て得られる。 ｃ　４１．２１　　Ｈ４，４４Ｎ　８．４６　　Ｇｄ　
２０．６５０６８．９６　　Ｈ３，９５Ｎ　８−００　
　Ｎａ　　５．７０　　Ｇｄ　　１９．５２ｃ　　４２
．５８　　Ｈ４，２３Ｎ　８．１７　０ｄ　　１３．８
９例　　４ ポリ−＜４−（２，６−ジー（ビス−（カルボ中ジメチ
ル）−アミノ）−４−（カルメｄＰ７メチル）−アヂー
へ中ジルコーフェノキシアセチル〉−ポリエチレンイミ
ン−ポリ−（１０−（ヒドラジノカルゼニル）−デシル
アミド３例２に記載の方法で、窒素塩基として２−（マ
レイミド）−二チルアミンの代わりに１１アミノ−ウン
デカン酸−（１−ブトキシカルボニル）−ヒｒラジ一を
使用する場合、ポリ−く４−Ｃ２，６−ジー（「スー（
カルざキシメチル）−アミノ）ｉ−（カルボ中ジメチル
）−丁ヂーへキシル〕−フエノギシアセチル〉−ポリエ
チレンイミン−ポリ−（１０−（（ｔ−ブトキシカル村
ニル）−ヒｒラジノカルぜニル）デシルアミドが得られ
、この物質からで酸を用いて例１１に記載のように、ｔ
−ブトキシカル＋＋ｅ＝ル保護基金除去する。こうして
、錯形成体６．３０　ｇから白色の固体物質６．４１．
９が得られる。ヒｒラジン含瞳は、比色法にエリ物質１
ｇ当り１８．７■（０，６７１７１モル）と測定される
。 分析：　Ｃ５１，８１Ｈ６，０７Ｎ　１０．６７がトリ
ニウム−錯体おＬびその塩が例１ｊに記載の工うにして
得られる。 がトリニウム−錯体 ｃ　４１．３８　　Ｈ４，４５Ｎ　８．５２　　Ｇｄ　
２０．５２ナトリウム−堪 Ｃ３９，１３Ｈ５，９６Ｎ　８．０６　　Ｎａ　５．６
７　０ｄ　１９．４ＯＮ−メチルグルカミン−噌 ｃ　ｄ２．６９　　Ｈ４，２４Ｎ　８．２１　　Ｇｄ　
１３．８３例　　５ ａ）３．　　６　．９−　　　ト　　リ　　ア　”ｔ’
−５，６，９−ト　　リｘ−（ｔ−デトキシヵルヴニル
メチル）−４−（４−オキシラニルメト中ジベンジル）
−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−ブチル＞−ジエステル ３．６．９−）す７４ｔ’−４−（４−ヒ）’ｃ＋＄ジ
ベンジル）−３，６，９−４リス−（ｔ−ブトキシカル
ブニルメチル）−ウンデカ／ゾ酸−ビスー（ｔ−７”チ
ル）−ジエステル（例１ｆ）１６．３５ｇ（２１，０１
７１モル）を、水素化ナトリウム（パラフィン中８０％
）６３ＤＩＲ９（２１１モル）と共に、攪拌しながらト
ルエン３００罰中に溶かし、４０°Ｃでトルエン２０紅
中のエピりａルヒドリン１．９５．９　（２１ｍモル）
の溶液を温和する。１時間後に、水１００Ｍを注童深く
加える。振出に工９相を分離する。続贋て、乾燥後有機
相を濃縮する。りａマドグラフィーに工り精製した後、
無色油状物１５．４　ＩＩ（理論値の８８％）が残る。 分析： 計算値：　Ｃ’　６３．２Ｄ　　Ｈ８，８０Ｎ　５．０
２　０２２−９６冥測値：　Ｃ６５，３５Ｈ８，７６Ｎ
　５．０９ｂ）ポリ−＜３−Ｃ４−Ｃ２，６−ジー〔ビ
ス−（カルボキシメチル）−アミノ）−４−（カルボキ
シメチル）−アヂーヘキシル〕−フェノキシ〕−２−ヒ
トａキシｙａビル〉−ポリエチレンイミン ３．６．９−）　　リ　ア　リ’−５，６，９−ト　リ
　スー（ｔ−デトΦジカルボニルメチル）−４−（４−
オキシラニルメト卆ジベンジル）−ウンデカンジ酸−ビ
ス−（ｔ−ブチル）−ジエステル１２．３．９　（１４
，７ｍモル）ｔ−、ポリエチレンイミン６．３０　＃Ｉ
！７（モノマーサブユニット１４．６５ｍモル）を含有
するメタノール１５０ＭＫ１し、この際最初に温度を５
°Ｃ工９低く保持する０時間かけて室温に加温し、その
後さらに１時間６０℃に加熱する。酸剤を除去した後、
イ酸１００Ｍ中で６時間、６０℃に加熱し、水２を中に
注ぎ、透析させる。凍結笥燥後に、白色の微品性粉末６
．２２９が残り、これは１５０℃以上で半融し始める。 分析：　Ｃ’　５２．１７　　Ｈ６，４１Ｎ　９．４２
がトリニウム−錯体およびその堰は例１ｊに記載の１５
にして得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４１，５１Ｈ４，７０Ｎ　７．５０　　Ｇｄ　２０．
８３ナトリウム−塩 Ｃ３９−２２Ｈ４−１９Ｎ　７．０８　　Ｎａ　５．７
５　　Ｇｄ　１９．６９Ｎ−メチルグルカミン−壇 Ｃ４２−７９Ｈ４，４０Ｎ　７．５２　　Ｃ）ｄ　１３
．９７例　６ ポリ−＜　３−　（４−Ｃ２＋　６−ジー（ビス−（カ
ルボキシメチル）−アミノ）−４−（カルぜキシメチル
）−アヂーヘキシル〕−フェノキシ１−２−ヒげロキシ
プロビル〉−ポリエチレンイミンーボ！Ｊ　−（２−マ
レイミド〕−エチレンアミド 例２に記載の指示と同様にして、例５で揚られた錯形成
体２．９ｇを反応させる。表題化合物２．８　ＩＩが得
られる。 マレイミド含汀ｔ（Ｕｖ）　　０．３１重責幅分析：　
Ｃ５２，１７Ｈ６，４１Ｎ　９．４５がトリニウム−錯
体およびその塩は例１ｊに記載のようにして得られる。 Ｃ４１，５３Ｈ４，７０Ｎ　７．５２　　Ｇ（１２０，
７９ナトリウム−塩 Ｃ３９，２５Ｈ４，１９Ｎ　７．ＨＮａ　　５．７４　
　（：）６１９．６５Ｃ４２，８０Ｈ４，４１Ｎ　７．
５９　０ｄ　１３．９６例　　７ ポリ−＜３−（４−［２゜６−ジー（ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノ）−４−（カルボキシメチル）−ア
ヂーヘキシル〕−７エノキシ）−２−ヒトａキシグロピ
ル〉−ポリエチレンイミン−ポリ−ヒドラジド 例６の指示と同様にして、例５に従って得ら体 れ九錯形成Ｗ５．５＆から出発して、ヒドラジド３．４
ｙが得られる。ヒｐラゾン含有＃ｉは、物質１ｙ当＄７
１４．０ダである。 分析：　Ｃ５２，０６Ｈ６，４７Ｎ　９．５４がド１７
　ニウム−錯体お工びその壇は、例１ｊに記載の工うペ
して得られる。 がＰリニウム−錯体 Ｃ４１，４４Ｈ４，７５Ｎ　７．６０　　Ｇｄ　２０．
８０Ｃ３９−１６Ｈ４−２４Ｎ　７．１８　　Ｎａ　５
．７４　０ｄ　　１９．６５Ｎ−メチルグルカミン−１ Ｃ４２，７４Ｈ４，４４Ｎ　７．５８　　Ｃ）ｄ　１３
．９６例　　８ ポリ−＜３−（４−（２，６−ジー（ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノ）−４−（カルボキシメチル）−ア
ヂーヘキシル〕−フェノキシ）−２−ヒドク中シブａピ
ル〉−ポリエチレンイミン−ポリ−（１０−（ヒドラジ
ノカル起ニル）−デシルアミド〕 例４に記載の指示と同様にして、例５に従って得られた
錯形成体４．５ｇを反応させる。表題化合物４．６ｇが
得られる。 分析：　Ｃ５２，２２Ｈ６−４４Ｎ　９．５４Ｃ４１−
６１Ｈ４，７３Ｎ　７．６０　　Ｇｄ　２０．７１Ｃ３
９−３３Ｈ４−２２Ｎ　７．１８　　Ｎａ　５．７２　
０ｄ　１９．５７Ｃ４２，８５Ｈ４−４３Ｎ　７．５９
　０（１１３−９２例　　９ ａ）　　５−アゾ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−
１，３，５−トリートシル−ペンタン−１５−ジアミン ３−ア４ｔ’−１−（４−ヒトクキジベンジル）−ペン
タン−１，５−ジアミン（例１ｅの６塩酸塩として’）
　２４．０．９　（７５，３攪モル）を、無水ピリジン
２５０１中に入れ、０℃で十分に攪拌しながら、ぎリジ
ン１００ｄ中に溶かした塩化トシル３７．９．９　（１
９８，７屑モル）を−時間にわたって温和する。４℃で
１晩放置し、ピリジンの主曽量を真空中で蒸発させ、ジ
クミルメタン３００ｄ中に入れる。櫓塩酸、重炭酸水溶
液および再蒸留水で数回洗浄することによって、残留ピ
リジンおよび過剰のトルエンスルホン酸を除去する。乾
燥後に１酢ｍ／ヘキサンを用いてシリカデルでりＱマド
グラフィーＫかける。 トリトシレートが、無色結晶の形で得られる。 収量　３６．９．９　（理論値の７６％）融点；１４５
〜１４６℃ 分析二計算値：　ｃ　５７−２０　　Ｈ５，５５Ｎ　６
．２５０１６．６６　　ｓ　１４．３１ 実測値：　Ｃ５７，１５Ｈ５，３２Ｎ　６−２４８１４
．２０ ｂ）２−（４−ヒトクキジベンジル）−１，４゜７．１
０−テトラ−トシル−１，４，７，１０−テトラアブシ
フミドデカン ３−アｌ”−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，３
，５−）リートシル−にンタンー１５−ジアミン１０．
９５ＩＩ（１６，３ｍモル）をジメチルホルムアミド１
０ｏ−中に溶かし、水素化ナトリウム（パラフィン中８
０　％）１．３５１１　（４５ｍモル）と共に３５〜４
０℃で３０分攪拌する。 その後、ＤＭＦ　１００−中の３−ア”？’−１，５゜
５−トリトシル−１，５−ジヒドａキシペンタ７９−５
１　、！ｉ’　（１６，３ｍ％ル）の溶液を途々に加え
る。１３０°Ｃで４時間攪拌し、−晩冷却し、溶剤を留
去する。残分は、少量のメタノールと擦する際に、晶出
する。稀塩酸で洗浄し、アセトニトリルから再結晶させ
た後、融点１９２〜１９３℃の無色結晶７．４　、Ｓ’
　（理論値の４８係）が得られる。 分析：計算値：　Ｃ５３，８４Ｈ５，２５Ｎ　５．８４
０２Ｌ６８　８１３．３７ 英側値：　ｃ　５５．６６　　Ｈ５，１７Ｎ　５．８１
８　１３．３０ ｃ）２−（４−ヒトクキジベンジル）　−１、４゜７．
１０−テトラアブシフミドデカン、３臭化水素酸塩 ２−（４−ヒトクキジベンジル−１、４、７゜１０−テ
トラ−トシル−１，４，７，１０−テトラアブシフミド
デカン１２．０９（１２，７ｍモル）を、臭化水軍を３
３係含有する酢ａ５０ｍｔ中で、４時間１００°Ｃに加
熱する。ジエチルエーテル３００ＩＬｔ中に注ぎ、吸引
ろ逼し、それぞｔｌ、ジエチルエーテル３００１中で２
回再懸濁させる。全操作を［Ｅ保護雰囲気下で行なう。 真空中で乾燥の後、無色の結晶５．１６９　（理論値の
７８幡）が残り、これな１１５〜１１７℃において分解
しながら融解する。 分析二計算値：　Ｃ３４，５７Ｈ５，６０Ｎ　１０．７
５０　３．０７　８ｒ　４５−９９ 冥測値：　Ｃ３４，７５Ｈ５，６１Ｎ　１０．７７Ｂｒ
　４５−６４ ｄ）２−（４−ヒトクキジベンジル）　−１、４゜７．
１０−テトラ午スー（＋、−ブトキシ−カルボニルメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン ２−（４−ヒドロキシベンジル）−１，４゜７．１０−
テトラアゾシクロドデカン＜３臭化水禦ｅ塩として＞　
８．４９　、！ｉ’　（１６，３ｍモル）をジメチルホ
ルムアミド１５０ｄ中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム
９．６６　、Ｆ　（１１５ｍモル）を加え、ＤＭＦ１０
０罰中ブロム酢酸−を−プ千ルエステル１２．７ｇ（６
５，２ｆｆｉ−１１−ル）のＩＷ液を６０℃で加える。 室温で２時間攪拌した後、溶剤を除去し、油状の残分を
、エーテル／へΦサンと用いてシリカダルでクロマトグ
ラフィーＫかける。無色で粘性の油が得られる。収ｔ　
９．Ｏｇ（７９φ） 分析：計算値：　Ｃ６３，７３Ｈ９，０５Ｎ　７．６２
０１９．５９ 実１ｊ２ｌイ直：Ｃ６３，７Ｄ　　　Ｈ８，９７Ｎ　　
７−５０ｅ）２−（４−（オキシラニルメトキシ）−ベ
ンノル）−１，４，７，１０−テトラキス−（ｔ−７”
トキシカルｙ１ぐニルメチル）−１，４，７１０−テト
ラアゾシクロドデカン ２−（４−ヒドロキシベンジル）１．４゜７．１０−テ
トラキス−（１，ブトキシカルざニルメチル）−１，４
，７，１０−テトラアゾシクロドデカン（例９　ｄ）　
１２．７２　Ｅ　（１８，２ｍモル）を、トルエン２５
０ｄ中に溶かし、水素化ナトリウム（パラフィン中８Ｃ
１，１８，３ｍモル）３５０ｆｆｉ９を加える。８０〜
１００℃に加温シ、トルエン５ＱｍＡ中のエビクロルヒ
トリント７４　ｇ（１８，２ｍモル）の溶液を温和する
。 ２時間還流＠匪に加熱した後、濃縮し、シリカケ９ルカ
ラムを通溝させて精製する。無色油状物が得られる。 収ｆ：１１．５３．９（理倫値の７９．７％）分析二計
算値：　Ｃ６３，４４Ｈ９，３８Ｎ　７．０４０２０．
１２ 実測値：　Ｃ６３，３４Ｈ９，１５Ｎ　７．１２ｆ）ポ
リ−＜４−（２，５，８，１１−テトラ牟スー（カルボ
中ジメチル）−２，５，８゜１１−テトラアブシフｏ）
Ｆデシルメチル〕−３−フェノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル〉−ポリエチレンイミン 例５に記載のようにして、２−（４−（オキシラニルメ
トキシ）−ベンジル］　−１、４、７゜１０−テトラキ
ス−（ｔ−ブトキシカルぜニルメチル）１．４，７．１
０−テトラアゾシクロドデカン１２．９　（１５，１ｍ
モル）！＆？工びポリエチレンイミン６４５＋９（モノ
マーサデエニット１５ｙ１１モル）から、白色の微晶性
粉末７．４９ｙが得られ、Ｃ：ｈは１６５°Ｃｊり高い
温度で分解する。 分析：　ｃ　５５，１６　　Ｈ７，１１Ｎ　１１．５２
が）Ｆ　ＩＪ　ニウム錯体お↓びその塩は、％１１ｊに
記載の工うにして得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４４，０３Ｈ５，２８Ｎ９．１８　　Ｃ）ｄ　２Ｏ−
５５Ｃ４４，３０Ｈ４，９９Ｎ　８．８７　０ｄ　　１
６．５５例１０ ポリ−＜４−４２．５．８．１１−テトラキス−（カル
肘キシメチル）−２，５，８，１１−テトラアヂシグロ
ドデシルメチル〕−３−フェノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル〉−ポリエチレンイミン−ポリ−（２−（マレイ
ミド）−エチレンアミド〕 例２に記載の指示と同様にして、例９により得られ九錯
形成体３．９夕を反応させる。表題化合物４．ＤＩが得
られる。 マレイミｒ−含分（σ’／）２０．４８重１１係分析：
　Ｃ５５，０５Ｈ７，１６Ｎ　１１．６３がげリニウム
−錯体お工びその塩は、例１ｊに記載の工うにして得ら
れる。 Ｃ４３，９６Ｈ５，３２Ｎ　９．２９　　Ｇｄ　２０．
５２ナトリウム−埋 Ｃ４２，８Ｄ　　　Ｈ５，０Ｉ　　　Ｎ　　Ｓ、９３　
　　Ｎａ　　２．９２　　０ｄ　　１９．９８Ｃ４２，
７４Ｈ５，０４Ｎ　　９．０３　　Ｎａ　　２．９Ｉ　
　Ｃ）ｄ　　１９．９５Ｃ４４，２４Ｈ５，０３Ｎ　８
．９５　　ｃａ　　１６．５５例１１ ポリ−＜４−（２，５，８，１１−テトラキス−（カル
ボキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアずシクロ
ドデシルメチル〕−３−フェノキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル〉−ポリエチレンイミン−ポリヒドラジド 例３に記載の指示と同様にして、例９によって得られた
錯形、成体２．５９を反応させる。表題の化合物２．３
９が得られる。 ヒＹ５９ン−含有（比色法）：　０．５５ｔｔ＊分析：
　Ｃ５５，１８Ｈ７，１４Ｎ　１１．６１がトリニウム
−錯体およびその塩は、例１ｊに記載の１５にして得ら
れる。 力ｒリニウムー錯体 Ｃ４２，８９Ｈ５，３１Ｎ　９．２８　　Ｇ（１２０，
４３ナトリウム−堪 Ｃ４２−８９Ｈ５−０４Ｎ　９．０３　　Ｎａ　２−９
　　（Ｍ　１９−８５Ｎ−メチルグルカミン−項 Ｃ４４，５７Ｈ５−０２Ｎ　Ｂ、９５　　ａａ　１６．
４７例１２ ポリ−＜４−［２ｊ５，８．１１−テトラキス−（カル
ボキシメチル）−２，５，８，１１−テトラアヂシクａ
ドデシルメチル）−３−７二ノキシー２−ヒドロキシプ
ロピル〉−ポリエチレンイζンーポリー〔１０−ヒドラ
ジノカルボニルツーデシルアミド 例４に記載された指示と同様にして、例９に工って製造
された錯形成体５．８Ｉを反応させる。 表題化合物５．９９が得られる。ヒドラジン−含分（比
色法）　：　０．３５重ｉ１幅 分析：　Ｃ５５，１４Ｈ７，１０Ｎ　１１．５５がトリ
ニウム錯体およびその塩は、例１ｊに記載のようにして
得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４４，０６Ｈ５，２８Ｎ　９．２２　　Ｇ（１２０，
４８ナトリウム塩 Ｃ４２，８４Ｈ５−０１Ｎ　８−９７　　Ｎａ　２．９
１　　Ｇ（１１９，９１Ｎ−メチルグルカミン−塩 Ｃ４４，３２Ｈ４，９９Ｎ　８．９１　０ｄ　１６．５
０例１３ α）Ｎ’−（２，６一ジオ中ノモルホリノエチル）　−
Ｎ５−　＜エトキシカルざニルメチル）−３，６−ジア
ヂオクタンジ酸 無水酢酸２５０酎中のＮ３．　Ｎ”−ビス−（カルボキ
シメチル）　＋　Ｎ９−　（エトキシカルボニルメチル
）−３，６，９−）リアデウンデヵンジ酸（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　８ｃｉ、　６８．１９７９．１９４）２１１
　ｇ　（５０ｍ　％ｋ　）　（ＤＭＲｊＨｋ、ｆ　リシ
ｙ４２．２　ｒＡの添加後に、室温で３日間攪拌する。 その後沈み物を吸引ろ過し、これをそれぞれ無水酢＃　
５０　ｍｌで３回洗浄し、次いで無水ジエチルエーテル
と一緒に数時間かきまぜる。吸引ろ過、無水ジエｔルエ
ーテルで洗浄しかつ真空中４０℃で乾燥させた後、融点
１９５〜１９６℃の白色粉末１８．０９　（理論値の８
９％）が得られる＠ 分析（無水物質に対して）： 計算値：　Ｃ４７，６４Ｈ６，２５Ｎ　１０．４２実測
匝：　Ｃ４７，５４Ｈ６，３０Ｎ　１０．２２ｂ）ポリ
−Ｎ−（１０−カルボキシ−３，６゜９−トリス（カル
ボキシメチル）−３，６，９−トリアずデカノイルコー
ポリエチレンイミンポリエチレンイミン（モノマーサブ
ユニット８．８ｍモル）３８０Ｉ１９を、水５Ｑｄ中に
溶かす。 水冷下に、１３ａに従って得られた１無水物２−３７１
　（５，９ｍモル）　ｔ−分けて添加し、コノ際−値は
、ＩＮ苛性ソーダ液を用いて９以上の値に保持する。１
時間後に、透析しかつ凍結乾燥させる。 収＃　　１．４８ｇ 分析：　Ｃ４６，５５Ｈ６，４６Ｎ　１４．５１Ｃ）が
トリニウム−錯体およびその塩は、例１ｊと同様にして
得られる〇 がトリニウム−錯体 Ｃ３５，１０Ｈ４，４１Ｎ　１０．５１　　ａａ　２６
，２２ナトリウム−塩 Ｃ３３−２５Ｈ４−０２Ｎ　１０．５５　　Ｎａ　５−
７２　　Ｇｄ　２５−８５Ｎ−メチルグルカミン−塩 Ｃ５６，９５Ｈ４，２１Ｎ　１０．０２　　Ｇｄ　２０
．４０ｄ）酢酸がトリニウムの代わりに酢酸ジスプロシ
ウムを使用する場合に、例１ｊに記載のようにしてジス
グａシウムー錯体およびその壇が得られる。 ジスグロシウムー錯体 Ｃ３４，２４Ｈ４−２５Ｎ　１０．６６　　Ｄｙ　２６
．９４Ｃ５５−０４Ｈ５−９４Ｎ　１０−２８　　Ｎａ
　３−６７　　Ｄｙ２５．９９Ｎ−メチルグルカミン−
塩 Ｃ５６−８７Ｈ４，１５Ｎ　９．９５　　Ｄｙ　２０．
６１例１４ ポリ−Ｎ−（１０−カルボ中シー３．６．９−トリス（
カルｆｆ″ＩＰジメチル）−３，６，９−トリアゾデカ
ノイルコーポリエチレンイミン−ポリ−（２−（マレイ
ミド）−エチレンアミ２１例２に記載された指示と同様
にして、例１６に従って製造された錯形成体５．２１を
反応させる。表題化合物４．５　Ｉｉが得られる。 マレイミド−含分（ＵＶ）：０．２７Ｘ量係分析：　Ｃ
４６，５５Ｈ６，５１Ｎ　１４．５１カドＩＪ　ニウム
−錯体およびその塩は、例１ｊに記載のようにして得ら
れる。 Ｃ５４，５８Ｈ４−２８Ｎ　１０．７８　　ｅａ　２６
．２４Ｃ３３，３５Ｈ５，９５Ｎ　１０．５５　　Ｎａ
　５−６５　　Ｇｄ　２５．３ＯＮ−メチルグルカミン
−壇 Ｃ３７，１２Ｈ４，１５Ｎ　１０．００　　ｏａ　２０
．０５例１５ ポリ−Ｎ−（１０−カルぜキシ−５，６，９−トリス（
カルボキシメチル）−３，６，９−トリアゾデカノイル
コーポリエチレンイミン−ポリヒドラジド 例３に記載の指示と同様にして、例１６に従って製造さ
れた錯形成体２．５ｇを反応させる。 表題化合物２．２ｇが得られる。ヒドラゾン−含分（比
色法）　：　０．４７重を俤 分析：　Ｃ６４，４７Ｈ６，４４Ｎ　１４．４９がトリ
ニウム−錯体お工びその塩は１例１ｊに記載の工うにし
て得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ３４，５２Ｈ４，２６Ｎ　１０．７５　　Ｇｄ　２６
．３８ナトリウム−堪 Ｃ５５−５６Ｈ５，９６Ｎ　１０−５１　　Ｎａ　５．
７５　　（）１２５−５９Ｎ−メチルグルカミン−塩 Ｃ６７，０４Ｈ４，１５Ｎ　９．９５　　Ｇｄ　２０．
１９例１６ ポリ−Ｎ−（１０−カルゼ牟シー５．６．９−トリス（
カルボキシメチル）−３，６，９−トリアゾデカノイル
コーポリエチレン−ポリ−（１０−（ヒドラジノカルボ
ニル）−ｆジルアミ　　ド　〕 例４に記載の指示と同様にして、例１６によって製造さ
れた錯形成体２．８ｇを反応させる。 表題化合物２．９ｇが得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）　：　Ｏ，，５１重量幅分
析：　ｃ　４６．６６　　Ｈ６，４３Ｎ　１４．５５が
トリニウム−錯体およびその塩は、例１ｊに記載のＬう
にして得られる。 Ｃ５４，４４Ｈ４，２７Ｎ　１０．７２　　ｏｄ　２６
．２０ナトリウム−塩 Ｃ５５，５９Ｈ５，９６Ｎ　１０．３５　　Ｎａ　５．
７２　　Ｇｄ　２５．４８ｃ　５７．０７　　Ｈ４，１
９Ｎ　９．９６　　ｏａ　２０．００例１７ ａ）３−アヂー２−（４−ベンジルオキシベンジル）−
４−オキングルタル酸シアぐド（方法Ａ） ０−ベンジｋ　ｆ　Ｏシフアミげ５．６２　、ｌｉ’　
（１３，５ｍモル）ヲ、エチルオキサメート（２３ｆｆ
ｉモル）２．７．９と一緒に、ジメトキシエタン中で１
４時間、加熱還流させる。溶剤の除去後に１水、エタノ
ールおよびエーテルで連続的に洗浄する。 乾燥後に、白色結晶２−７５９　（Ｐ４論値の６０憾）
が得られる。 融点＝２７０℃ 分析：計算値：　Ｃ６５，５５Ｈ５，，６１Ｎ　１２．
５００１８．７４ ５！−１直　：　　Ｃ６５，２４Ｈ５，５２Ｎ　　１２
．１４または方法ＢＫよる α）３−７４ｔ’−２−（４−ベンジルオキシベンジル
）−４−オキソグルタル＃−５−エチルエステル−１−
ア之ｒ Ｏ−ペンジルチロシンアｔＦ５ｇ（１１，１ｍモル）を
ジメトキシエタン３０ｄ中に溶かし、トリエチルアミン
１．５６１ｊを加え、０℃でシェラ酸エチルエステルク
ロリド１．５５９（１ｔ、１ｍモル）を温和する。０°
Ｃで６０分後、氷１００Ｖ上に注ぎ、吸引ろ過し乾燥さ
せる。収量は５．８７　＃　（理論値の９４１）である
。 融点：１４２℃ 分析：計算値：　Ｃ’　６４．８５　　Ｈ５，９８Ｎ　
７．５６０２１．５９ 実測値：　ｃ　６４．７１　　Ｈ６，１１Ｎ　７．４６
β）例ａα紀記載化合物５．６　Ｎ　（９，７２ｍモル
）に、ＮＨ５１モル／メタノールｔｏ溶液４０１を注ぐ
。１時間後、沈澱物質をろ別する。乾燥後、表題化合物
５．１５１１　（理論値の９５ｓ）が無色結晶形で得ら
れる。 融点：２６９℃ 分析：計算値：　Ｃ６５−５５Ｈ５，６１Ｎ　１２．３
００　１８．７４ 実測値：　Ｃ６５，２５Ｈ５，６，５Ｎ　１２．１７ｂ
）　　５−アｆ−２−（４−ヒトクキジベンジル）−４
−オキソグルタル酸ジアオＦ 例１７ａの化合物１．９　（２，９ｍモル）を、１０終
結するまで水素添加する。触媒のる別後に、無色結晶６
９０！（１！論値の９３ｅｓ）が得られる。 融点；２４５〜２５０’（３（分解） 分析：計算［：　Ｃ’　５２．５８　　Ｈ５，２１Ｎ　
１６．７２０２５．４７ 実測値：　Ｃ５２，８３Ｈ５，１９Ｎ　１６．８４Ｃ＞
　　Ｓ−アｅ＃−２−＜４−ヒトクキジベンジル）−に
ンタンー１．５−シアξンー３塩酸塩例す記載の化合物
１１を、例１ｅに記載の指示に従って反応させる。得ら
れる無色結晶は１．１９．９　（理論値の９３．７憾）
であるＯ融点：２３８℃ 分析：計算値：　Ｃ４１，６１Ｈ６，９８Ｎ　１５．２
５０　５．０３　　Ｃ１５５，１５ 実測値：　Ｃ４１，６Ｄ　　Ｈ６，９５Ｎ　１３．１７
Ｃ１５５，５５ ｄ）３．６．９−）リアｆ−５．６．９−トリス−（ｔ
−ブトキシカルぎエルメチル）−５−（４−ヒトクキジ
ベンジル）−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−ブチル）−
ジエステル 例１ｆＫ記載の指示に従って、例Ｃの表題化合物５．１
９　Ｎ　（１６，５贋モル）を、粘稠性の透明液体状の
表題化合物７．７５　Ｉｉ（１１論値の６１係）に変じ
る。 分析：計算値：　Ｃ６５，１５Ｈ８，９１Ｎ　５．！１
８０２２．５６ 実測値：　Ｃ６５，００Ｈ８，９２Ｎ　５．２９ｅ）５
．６．９−トリアｌ’−５−（４−べ／ジルオキシカル
ビニルメトキシベンジル）−！１゜６　、９−　）　リ
ス−（ｔ−ｒトキシカルボニルメチル）−ウンデカンジ
酸−ビス−（ｔ−ブチル）−ジエステル 例ｄの表題化合物５．０．９　（６，４ｍモル）を、ブ
ロモ酢酸ベンジルエステルを用い例１ｇの指示に従って
、無色粘性の油４．６．９　（理論値の７４．８憾）に
変換させる。 分析二計算値：　Ｃ６４，７０Ｈ８，２６Ｎ　４．５２
０２２．４０ 実測値：　Ｃ６４−４６Ｈ８−５０Ｎ　４．４９ｆ）３
．６．９　−　ト　リ　ア　旬−−３、６、９−）　　
’Ｊスス−ｔ−ｒトキシカルゼニルメチル）−５−（４
−カルボキシメトキシベンジル）−ウンデカンジ酸−ビ
ス−（ｔ−ブチル）−ジエステル前反応段階で得られた
ベンジルエステル４．９＃（５−１６ｍ％ル）から、例
１ｈ下記記載の指示に従って、無色粘稠性の油状物４．
１．９　（理論値の９３．２鴫）が得られる。 分析：計算値：　ｃ　６１−６２　　Ｈ８−５５Ｎ　５
．０１０２４．８１ 実１１１Ｊ　１直　：　　Ｃ６１，６６Ｈ８，４５Ｎ　
　５．１５ｇ）ポリ−（４−＜５−（ビス−（カル〆ギ
シメチル）−アミノ）−３−（カルボキシメチル）−７
４Ｆ−２−（２−（ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノ）−メチル］−ペンチル〉−フェノキシアセチル〕−
ポリエチレンイミン表題化合物を、例１ｉに記載の指示
に従って、前反応段階に記載のペンタエステル５．２７
９およびポリエチレンイミン２４５Ｉｎ９から合成する
０ポリマ一錯形成体２．０　、！ｉ’が、白色結晶粉末
として得られる。 分析Ｓ　Ｃ５１，７６Ｈ６，０４Ｎ　１０．５６がドＩ
Ｊ　ニウム−錯体およびその塩は、例１ｊに記！改のよ
うにして得られる。 ｃ　４１．３２　　Ｈ４，４２Ｎ　８．４５　　ｏｄ２
０．７００５Ｂ、９１　　Ｈ５，９１Ｎ　７．９４　　
Ｎａ　５−７１　０ｄ　１９．５８Ｃ４２，６０Ｈ４−
２５Ｎ　８．１．５　０ｄ　１３．８７汐り１８ ポリ−（４−＜５−（ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノ１１−（カルボキシメチル）−アゾ−２−（２−（
ビス−（カルボキシメチル）−丁ミノ）−メチル〕−ペ
ンチル〉−フェノキシアセチルコポリエチレンイミン−
ポリ−（２−（マレイミド）−エチレンアミ２３例２に
記載の指示と同様にして、例１７に工って得られた錯形
成体４．６１を反応させる。表題化合物４．１　、！ｉ
’が得られる。 マレイミド含分（Ｕ　Ｖ　）　０．６８重ｆチ分析：　
Ｃ５１，７４Ｈ６，０５Ｎ　１０−５５がトリニウム　
錯体お工びその塩は、例１ｊに記載のＬうにして得られ
る。 がトリニウム−錯体 ｃ　４ＬＯ９Ｈ４，４５Ｎ　８．４５　　Ｇｄ　２０．
６９ナトリウム−１ Ｃ３８−９５Ｈ５−９５Ｎ　７−９８　　Ｎａ　５．７
１　０ｄ　１９．５ＯＮ−メチルグルカミン−順 Ｃ４２−５４Ｈ４−２１Ｎ　８．１５　　ｏａ　１３．
８８例１９ ポリ−［４−＜５−（ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノ）−３−（カルボキシメチル）−丁ヂ−２−（２−
（ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−メチル〕−
センチル〉−フ二ノ牛ジアセチル〕−ポリエチレンイミ
ンーポリヒげラジド 例６に記載の指示と同様にして、例１７で得られた錯形
成体２．６ｇを変換させる。表題化合物２．５　ｆＩが
得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）　０．５２重量係分析：　
Ｃ５１，９１Ｈ６，０５Ｎ　１０．５２がＩｓ　リニウ
ム−錯体お工びその塩は、例１ｊに記載のようにして得
られる。 がげリニウム−錯体 ｃ　４１．０６　　Ｈ４，４１Ｎ　Ｂ、４５　　Ｇｄ　
２０．７１ナトリウム−塩 Ｃ５９，１５Ｈ５，９５Ｎ　７．９５　　Ｎａ　５．７
５　０ｄ　１９−４８Ｎ−メチルグルカミン−塩 Ｃ４２，５７Ｈ４，２１Ｎ　８．１１　　Ｇｄ　１５．
９２例２０ ポリ−（４−＜５−（ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノ）−３−（カルボキシメチル）−ア＋１’−２−［
２−（ビス−（カルボキシメチル）−丁ミノ）−メチル
〕−ペンチル〉−フェノキシアセチルコーポリエチレン
イミン−ポリ−（１０−（ヒドラジノ力ルヴニル）−テ
”ルアミ１〕 例４に記載の指示と同様にして、例１７に従って得られ
た錯形成体２．８９を変換させる。表題化合物２．９９
が得られる。 ヒドラジン−含分（比色法’）　０．７７重會憾分析：
　Ｃ５２，０３）１６．０９　　Ｎ　１０．６５がトリ
ニウム−錯体お工びその塩が、例１ｊに記載の工うにし
て得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４１，２９Ｈ４，４７Ｎ　８．５２　　Ｃ）ｄ　２０
．５２ナトリウム−塩 Ｃ３９，１４Ｈ５−９６Ｎ　Ｂ、０６　　Ｎａ　５．６
７　０ｄ１９−４ＯＮ−メチルグルカミン−塩 Ｃ４２，７６Ｈ４，２４Ｎ　８．１７　　（）ｄ　１３
．７９例２１ ａ）３．６−ゾアヂー５．６−ビス−（ｔ−ブトキシ力
ルポニルメチル）−４−（４−ヒトＯキシベンシル）−
スペリン酸−ビス−（ｔ−ブチル）−ジエステル ジヒドロクａすｒとして、４−ヒトＱキシベンゾルー１
，２−エタン−ジアミン１５．５１　、！ｉ＋（０，０
６４モル）および炭酸水素カリウム７１．１４（０，７
１モル）を、ジメチルホルムアミド（水素化ナトリウム
を通過させ乾燥）５８０１１１ｊ中に入れ、ジメチルホ
ルムアミドＢＱｍｊ中のデａモ酢酸−ｔ−ブチルエステ
ル５０　、！？　（０，２６モル）を６５℃で温和する
。３５℃でさらに２．５時間攪拌するが、この後出発物
質に薄層りａマドグラフィーでもはや検出されない。沈
澱した臭化カリウムをろ別し、ろ液を濃縮する。残分く
水を加え、エーテルで数回抽出する。乾燥および＠縮径
に、エーテル抽出物をシリカデルカラムを通過させて未
変換のプａモ酢酸ｔ、ブチルエステルから精製する。無
色油状物２４．８　ｇ（理論値の６６ｓ）が得られる。 分析：計算値：　ｃ　６５．６４　　Ｈ８，７３Ｎ　４
．４９０２３．１２ 実測値：　ｃ　６５．７８　　Ｈ８−６９Ｎ　４．４１
ｂ）ポリ−（４−＜２．５−ジー（ビス−（カルコキシ
メチル））−アミツブ−ピル〉−フェニルイミノカルバ
メート〕−ポリエチレンイξン ａ）の表題化合物７．２１１（１１，５６ｆｆｉモル）
をメタノール１５０１中に溶かし、臭化シアン１．４　
ｇ（１３，３ｍモル）を少量ずつ加え、この際同時に当
モル普の０．１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液を温和
する。この際＠度は１０°Ｃを上回ってはならない。１
５分後、メタノール２０１７中のポリエチレンイミン４
７０〜（モノマーサブユニット１０．９１１１モル）の
溶液を加え１徐々に４０℃まで加温する。この温度で３
０分後、溶剤を蒸発させ（場合によっては沈澱を予めろ
別し死後）、加温下に残分をｆ６１Ｎ５０ｄ中に溶かす
。６０℃で２時間後、氷水２を中に注ぎ入れ、透析しか
つ滞留物（Ｒｅｔｅｎｔａｔ　）を凍結乾燥させる。白
色フレーク状の結晶は、８０℃より高い温度で分解し始
める。収１１は３．５６９である。 分析：　Ｃ５１，５２Ｈ５，６５Ｎ　１２．１３がトリ
ニウム−錯体お工びその塩は例１ｊに記載のようにして
得られる。 がげリニウム−錯体 Ｃ３８，５９Ｈ３，７７Ｎ　？、１４　　（）ｄ　２５
．１０ナトリウム−塩 Ｃ５７−４５Ｈ５−４７Ｎ　８．８０　　Ｎａ　５．５
７　　Ｃ）ｄ　２４．５７Ｎ−メチルグルカミン−塩 Ｃ４０，１４Ｈ３，７８Ｎ　８．７６　　Ｇ、１１９．
４６例２２ ポリ−Ｃ４−＜２．５−ジー（Ｃスー（カルボキシメチ
ル））−アミノグａピル〕−フェニルイミノカルバメー
ト〉−ポリエチレンイミン−ポリ−〔２−（マレイミド
）−エチルアミ２〕例２に記載の指示と同様にして、例
２１に工って得られた錯形成体２．５ｇを変換させる。 表題化合物２．２９が得られる。 マレイミド−含分（Ｕ　Ｖ　）　０．６７重′！＃優分
析：　Ｃ５１，４６Ｈ５，６６Ｎ　１２．１８がＹリニ
ウム−錯体′Ｊ？工びその塩は、例１に記載のようにし
て得られる。 ｃ　　３８．８５　　）（５，７７Ｎ　９．１０　　ｏ
ａ　２５．１７ナトリウムー塩 Ｃ５７−６５Ｈ３，４８Ｎ　８−８０　　Ｎａ　５−５
５　Ｃ）ｄ　２４−４２Ｃ４０，５６Ｈ５，７９Ｎ　８
．８０　０ｄ　　１９．５０例２３ ポリ−Ｃ４−＜２．５−ジー（げスー（カルｆｆ−？ジ
メチル））−アミツブａピル〕−フェニルイミノカルバ
メート〉−ポリエチレンイミン−ポリヒドラジド 例５に記載の指示と同様にして、例２１に従って得られ
た錯形成体４．４ｇを変換させる。表題化合物４．２ｇ
が得られる。 ヒドラジン−言分（比色法）０．３２１１１係分析：　
Ｃ５１，６４Ｉ（５，６６Ｎ　１２．０８がトリニウム
−錯体およびその塩は例１ｊに記載のようにして得られ
る。 がトリニウム−錯体 ０５Ｂ、７９　　Ｈ３，７７Ｎ　９．０９　　ｏａ　２
５．２１Ｃ５７−５７Ｈ５−４８Ｎ　８．７７　　Ｎａ
　３．５４　　Ｇ＋１２４．４４Ｎ−メグルミン−塙 Ｃ４０，４１Ｈ３，７９Ｎ　８．８０　０ｄ　１９．４
８例２４ ポリ−Ｃ４−＜２．５−シー（Ｃスー（カルボキシメチ
ル））−アミノグａピル〕−７エ二ルイミノカルバメー
ト〉−ポリエチレンイミン−ポリ−（１０−（ヒドラジ
ノカルボニル）−デシルアミド〕 例４に記載の指示と同様にして、例２１によって得られ
九錯形成体６．１ｇを変換させる。表題化合物６．２ｇ
が得られる。 ヒＦラゾ／−合分（比色法）　［１，１７重を優分析：
　Ｃ５１，４３Ｈ５，７０Ｎ　１２−ｔ６がド１７　ニ
ウム−錯体お工びその塩は、例１Ｊに記載のようにして
得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ５９，０５Ｈ５，８１Ｎ　？、２４　　（）ｄ　２５
．０２Ｃ５７−４１Ｈ３−５１Ｎ　８．９３　　Ｎａ　
３．５５　　（）ｄ　　２４．３５Ｎ−メグルミン−塙 Ｃ４０，５６Ｈ５，８２Ｎ　８．８１　　ｏａ　１９．
４０例２５ ａ）Ｎ−カルどベンゾキシセリン−（２−カルボベンゾ
キシアミノエチレン）−アミド中に溶かし、ｇｔ３Ｎ５
Ｍを加え、その後クロルイ酸エチルエステル２．９１を
筒加し、この際温度を一１０゛Ｃより低く保持する。添
加終了後に、このは匣で３０分間攪拌し、もう−度同着
の予め冷却したトリエチルアミンを加え、およびゾメチ
ルホルムア２ドア０ｄｄｐＮ−（２−アミン℃で６０分
間攪拌し、その後攪拌しながら室温にし、かつ１０分間
６０℃く加温する。その後、回転蒸発器で溶剤を除去し
、氷水ｓ　ｏ　ｏ　ｒａｔ上に注ぐ。結晶を吸引ろ過し
、氷水で洗浄し、乾燥させる・収量（儂１０．５５　Ｎ
　（理論値の８１％）である。 融点：１６７℃ 分析：計算値：　Ｃ６０，７１Ｈ６，０６Ｎ　１０．１
１０２３．１０ 実測値：　ｃ　６０．７５　　Ｈ５，９８Ｎ　１０．１
５ｂ）（２−アミノエチル）−セリンアミげＮ−カルボ
ベンゾキシセリン−（２−カルボベン隻戸キシアミノエ
チレン）−アミド１５．４６、！ｉ’　（３２，４ｍモ
ル）を、メタノ−ｋ　２Ｑ　Ｑ　ｔｄ中の１０暢パラジ
ウム／炭１．５７　ｇの存在下で、水素が吸収されなく
なるまで水素繞加する。触媒をろ別し、全揮発性分を油
ポンプで除去する。 粘稠性で部分的に結晶性の油状物が残る。 収量　４．６７．９　（理論値の９８係）分析：計算＠
　：　ｃ　４０．８Ｄ　　Ｈ８，８９Ｎ　２８．５５０
２１．７４ 実測値：　ｃ　４０．７１　　Ｈ８，８５Ｎ　２８．３
０ｃ）　　１−ヒドロキシメチル−１，３，５−）リア
デベンタン・５ｔｘａ堪 （２−アミノエチル）−セリンアミケ（例２５ｂ）４−
５ｇ（２９，３ｙｘモル）を無水テトラヒトミフラン１
３０鱈中に懸濁させ、絶えず攪拌しなからＢｓＨａ　（
ジエチレングリコールジメチルエーテル７５ｍ１および
三フフ化ホウ素−エテラートー錯体５４１１１／中のＮ
ａＢＨ４５−６１から）を乾燥窒素を溶液中にと吹き込
む。６０℃で１晩中攪拌し、その後２０℃でメタノール
５０１１１を温和し、水冷下に塩化水素を導入する。そ
の後短時間沸騰させ、吸引ろ過する。６塩酸塩が、白色
結晶性粉末として収″４６９優で得られる。 融点＝２６６℃（分解） 分解二計算値：　Ｃ２４，７５Ｈ７−４７Ｎ　１７−３
２ｏ　　６．５９　　ｃｔ４５．８４ 笑測値：　Ｃ２４−７１Ｈ７，４０Ｎ　１７．４１ＣＬ
　４６．７５ ｃり５．６．９−）リアｆ−５．６．９−トリーＸ−（
ｔ−ｒ）中シカルグニルメチル）−４−辷ドａ中シメチ
ルーウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−メチル）−ジエステ
ル ２５Ｃ）によって得られたトリアミン１７．８５９　（
７３，５９ｍモル）をジメチルホルムアミド４５０就中
に入れ、炭酸水素す）　＋７ウム５４．４．９（６４８
１１モル）を加える。６５℃で攪拌しながら、ｆａモ酢
酸−１−メチルエステル７８．９５１／　（４０４，７
２ｍ−ｖ−ル）を温和し、その後５５℃でさらに３時間
後攪拌し、沈殿塩をろ別する。 磯縮径、残分に水を加え、エーテルで数回抽出する。未
反応のデクモ酢酸エステルをシリカゲルカラムで分離し
、溶剤を除去した後、無色の粘稠性油状物４２．５２　
、Ｆ　（６０，１２３ｍモル）（理論値の８１．７憾）
が得られる。 分析二計算値：　Ｃ５９，７２Ｈ９，５０Ｎ　５．９７
０２５．０ 実測値：　Ｃ５９，６６Ｈ９，１７Ｎ　５．９２ｅ）５
，６．９−トリアデー５．６．９−トリｘ−（ｚ−−７
トキシカルボニルメチル）−４−〔（オキシラニルメト
キシ）−メチル〕−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−メチ
ル）−ジエステル ２５ｄ）に従って得られたヒ）Ｔｊ　ａキシメチに化合
物２４−１６１　（５４，５２ｍ−ｅｈ）を、ナトリウ
ムアミド１．４７１　（５７，７６ｍモル）と共無水 にｆ＊）ルエン５００ＩＬｇｌＣ溶かし、４０℃でトル
エンｓａ鱈ｔｐエビクロルヒｒリン３．４６　ＩＩ（５
７，４１１１１モル）の溶液を徐々に加える。この温度
で１時間攪拌した後、不溶物を吸引ろ過し、濃縮し、シ
リカゲルカラムを通過させて精製する。無色油状物２４
．０１１（５１，５８ｍモル）（理論値の９２憾）が回
収される。 分析：計算値：　Ｃ６０−０５Ｈ９，１５Ｎ　５−５５
０２５．２６ 実測値：　Ｃ６０，１１Ｈ９，５２Ｎ　５．４９ｆ）ポ
リ−＜６．１０−ジー〔ビス−（カルボキシメチル）−
アミノ］−８−（（カルボキシメチル）−アず〕−２−
ヒトｃ１ｄＰシー４−オ中？　−７’　−／　／ｌ／　
＞　−ホ！ｊエチレンイミン例５に記載の工うに、前反
応段階で得られた化合物４．２１お１びポリエチレンイ
ミン２３０雫とから、表題化合物が無色の結晶粉末とし
て収ｔ　２．３１　、Ｆで得られる。この化合物は、１
４５℃以上で次第に暗色化しつつ半融する。 分析：　ｃ　４５．９９　　Ｈ６，５７Ｎ　１０．７７
がｐ　ＩＪ　ニウム−錯体ｂｚびその堰は、例１ｊに記
載のようにして得られる。 Ｃ５５，５１Ｈ４・６５　　Ｎ　８．３２　　Ｇ（１２
３，１８ナトリウム−塙 Ｃ３５−２８Ｈ４−０６Ｎ　７．０８　　Ｈａ　６−５
４　　Ｇ（１２１，６７Ｎ−メグルミン−壇 Ｃ５９，０８Ｈ４，５２Ｎ　８．０８　　（）ｔｌ　１
５．０５例２６ ポリ−＜＋５．ＩＱ−シー〔ビス−（カルボキシメチル
）−アミノ］−８−（（カルボキシメチル）−アゾ）−
２−ヒげａヤシ−４−オ中サーチシル＞−ポリエチレン
イミン−（２−（マレイミド）−エチレンアミド〕 例２に記載の指示と同様にして、例２５に従って得られ
た錯形成体２．５１を変換させる。表題化合物２．４９
が得られる。 マレイミド−含分（υｖ）０．３０３１會憾分析：　Ｃ
４１５，１７Ｈ６，５４Ｎ　１０．８がド１７．ウムー
錯体およびその堰は例１Ｊに記載のＬうにして得られる
。 ｃ　５５．４５　　Ｈ４−６５Ｎ　８−４１　　ｅａ　
２５．２０ナトリウム−塙 Ｃ５５，４５Ｈ４−０９Ｎ　７．８５　　Ｎａ　６．３
１　　（）（１２１，７７Ｎ−メグルミン−堰 Ｃ５９，２５Ｈ４−５５Ｎ　８．１０　０ｄ　１４．９
０例２７ ポリ−＜６．１０−ジー〔ビス−（カルボキシメチル）
−アミノ）−８−（（カルボキシメチル）−アゾ〕−２
−とドロキシ−４−オキサ−デシル〉−ポリエチレンイ
ミンーポリヒドラゾド 例６に記載の指示と同様にして、例２５に従って得られ
た錯形成体２．３９を変換させる。表題化合物２．６ｇ
が得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）０．３７重！憾分析：　ｃ
　４５．８９　　Ｈ６，５９Ｎ　１０．７５がトリニウ
ム−錯体お工びその壇は、例１ｊに記載の工うにして得
られる。 Ｃ５５，６６Ｈ４，６４Ｎ　８．２９　　（）ｄ　　２
３．１１ナトリウム−塩 Ｃ３３，４２Ｈ４，［］５　　Ｎ　７．８２　　Ｎａ　
６−５５　　Ｇｄ　２１．７Ｃ６９，１２Ｈ４，５２Ｎ
　８．０１　　Ｇｄ　１５．００例２８ ポリ−＜６．１０−ジー〔ビス−（カルボキシメチル）
−丁ミノ）−８−Ｃ（カルボキシメチル）−アゾ〕−２
−ヒＰ　ａキシ−４−オキサ−デシル〉−ポリエチレン
イミン−ポリ−Ｃ１０−（ヒドラジノカルボニル）−デ
シルアミ７３例４に記載の指示と同様にして、ｆＩ１２
５によって得られた錯形成体６．０ｇを変換させる。表
題化合１！ｌ）５．１ｆｉが得られる。 ヒ「ラジンー含分（比色法”）　　０．４６ｉｉ４＋幅
分析：　Ｃ４６，０６Ｈ６，６１Ｎ　１０．８１がトリ
ニウム−錯体おＬびその塩は、例１ｊに記載のＬうにし
て得られる。 がトリニウム−錯体 ｃ　３５．７４　　Ｈ４，６６Ｎ　Ｂ、５９　　ｏａ　
２３．０５ナトリウム−堪 Ｃ５３−３２Ｈ４，０８Ｎ　７．９０　　Ｎａ　６．５
６　Ｇｄ　２１．６Ｃ５９−２５Ｈ４，５５Ｎ　８．０
６　０ｄ　１４．９９例２９ ポリ−［４−＜２．６−ジー（ビス−（カルボキシメチ
ル））−アミノ）−４−（カル、にキシメチル）−アヂ
ーヘキシル〕−フェノキシアセチル〉−ポリリジン 水１５０１１１中のポリリジン３．２１．９　（リシル
サブユニット２５ｍモル）およびＫＯＨ２，８＆の溶液
に、例１ｈの表題化合物２５．１４．９　（３０ｍモル
）、クロルセ酸イソデチルエステル４．７！１Ｃ５０−
モル）オよびトリエチルアミン３．Ｑ５、！ｉ’（５０
ｍモル）からテトラヒｒロフラン１００ｒｎシ中、０°
Ｃで製造された溶液を０℃で温和する。 添加の終結後に、沈澱物のデカンテーションを行な論、
これを水で洗浄する。沈澱物を傷めたザ酸２５０プ中に
溶かし、引続き２時間５０℃に加熱する。その後、水３
を中に注ぎ、透析させ、滞留物を凍結屹燥させる。微細
な白色結晶が収音９．０７　Ｎで得られる。 分析：　Ｃ５２，２５Ｈ６，１５Ｎ　１０．６５がトリ
ニウム−錯体およびその場は、例１ｊに記載のＬうにし
て得られる。 Ｃ４２，５１Ｈ４，６５Ｎ　８．６８　　ｏａ　　１９
．０４ナトリウム−塩 Ｃ４０，５５Ｈ４，２０Ｎ　８．２０　　Ｎａ　５．２
８　０ｄ　１８．０７Ｃ４５，６５Ｈ４，４０Ｎ　８．
３４　０ｄ　　１３．１６ポリー（４−＜２．６−シー
（ビス−（カルボキシメチル））−アミノ］−４−（カ
ル、ｆｆ＝？ジメチル）−丁デーヘキシル〕−フェノ中
ジアセチル〉−ポリリシン−ポリ−（２−（マレイミド
）−エチレンアミド〕 例２に記載の指示と同様にして、例２９によって得られ
た錯形成体４．６ｇを変換させる。表題化合物４．１９
が得られる。 マレイミド−含分（Ｕ　Ｖ　’）　　ＣＪ、５５５ｆｉ
分析：　ｃ　５２．４１　　Ｈ６，１６Ｎ　１０．６４
がトリニウム−錯体お工ひその塩は、例１Ｊにｇ己載の
ようにして得られる。 がトリニウム−錯体 ｃ　４４．４２　　Ｈ４，６６Ｎ　８．６８　　（）ｄ
　１８．８４ナトリウム−塩 Ｃ４０，６０Ｈ４−１７Ｎ　８．２８　　Ｎａ　　５．
２５　　（）ｄ　　１７．９５Ｃ４５，２３Ｈ４，３８
Ｎ　Ｃ３，５５０ｄ　　１５．０１例６１ 例６０ ポリ−＜４−Ｃ２，６−ジー（ビス−（カルゴキシメチ
ル）−丁ミノ）−４−（カルボキシメチル）−丁ヂーヘ
キシル〕−フェノキシアセチル〉−ポリリジ／−ボリー
ヒｒラジド例３に記載の指示と同様にして、例２９によ
って得られた錯形成体４．６９を変換させる。表題化合
物４．５ｇが得られる。 ヒーラジン−含分（比色法）　　０．５２Ｍｍ優分析：
　Ｃ５２，２９Ｈ６，１３Ｎ　１０．６．５がドＩＪ　
ニウム−錯体お工びその壇は、例１ｊにり己載の工うに
して得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４２，４７Ｈ４，６４Ｎ　８．６７　　ｏａ　１９．
０５ルボキシル）−デシルアミド〕 例４に記載の指示と同様にして、例２９によって得られ
た錯形成体５．３９　ｔ−変換させる。表題化合物５．
４ｇが得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）０．５１重食幅分析：　Ｃ
５２，，５Ｈ６，１７Ｎ　１０．６９がドＩＪ　ニウム
−錯体お工びその塩は、例１ｊに記載のようにして得ら
れる・ がトリニウム−錯体 Ｃ４２，７７Ｈ４，６５Ｎ　８．７０　　（Ｍ　１８．
８４ナトリウム−塩 Ｃ４０−４１Ｈ４，１８Ｎ　８．２９　　Ｎａ　５−２
４　０ｄ　１７．８７例３２ ポリ−＜４−Ｃ２，６−ジー（ビス−（カルボキシメチ
ル）−アミノ）−４−（カルボキシメチル）−アゾーヘ
キシル〕−フェノキシアセチル〉−ボリリジ／−［１０
−（ヒドラジツカＣ４３，３４Ｈ４−４０Ｎ　８．３３
　　ａｄ　１５．０９例６５ ポリ−（３−＜４−（２，６−ジー（ビス−（カルざキ
シメチル）アミノ）−４−（カルざ中ジメチル）−丁ず
−へ中ジルコーフェノキシ〉−２−ヒドロキシプロピル
）−ポリリジントリエチルアミン１．３９　＃を含金す
る水１００ｎ中のポリリシンＬ７６．９　（リシルサブ
ユニット１３．７５　ｍモル）の溶液に、０．ｌＮ１Ｉ
性ソーダ液１５０１中の５．６．９−）リアｆ−５゜６
．９−トリス−（カルボキシメチル）−４−Ｃ４−（オ
キシラニルメトキシ）−ベンシル〕−ウンデカンジ酸（
例５ａの相応するペンタ−（ｔ−ブチルエステル）から
、例１１の指示に相応して−ｆ酸と一緒に加温すること
によって製造された）　８．１９（１４，５８ｍモル）
の溶液を０℃で加える。塞温まで加温し、透析させ、滞
留物を凍結乾燥させる。微細針状の無色物質８．５６Ｉ
が得られる。 がドＩＪ　ニウム−錯体およびその塩は、例１ｊに記載
のようにして得られる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４５−０１Ｈ５−４３Ｎ　９．４１　　（）＋１１９
．２６ナトリウムー塩 Ｃ４３，８０Ｈ５−１７Ｎ　９．１８　　Ｎａ　２−７
４　０ｄ　１８−８１Ｎ−メグルミ／−項 Ｃ４４，７９Ｈ５，１４Ｎ　４．０５　０ｄ　１５．７
５例６４ ポリ−（５−＜４−Ｃ２，６−ジー（ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノ）−４−（カルボキシメチル）−ア
ヂーへ中ジルコ−フェノキシ＞−２−ヒドロキシプロピ
ル）−ボリリゾン−ポｌＪ−［２−（マレイミド）−エ
チレンアミド〕 物５．１ｇが得られる。 マレイミｒ−含分（ＵＶ）　　０．４４重量幅分析：　
Ｃ５５，４３Ｈ７，１１Ｎ　２５．９０がトリニウム−
錯体およびその塩は、例１ｊに記載のようにして得られ
る。 がトリニウム−錯体 Ｃ４５，０２Ｈ５，４５Ｎ　９．４５　０ｄ　１９．１
４ナトリウム−塩 Ｃ４３−８５Ｈ５−１４Ｎ　９−１６　　Ｎａ　２．７
４　　Ｇ（１１８−７！ＩＮ−メグルミン−塩 Ｃ！　４４．９２　　Ｈ５，１３Ｎ　９．０８　０ｄ　
１５．６５例３５ ポリ−（５−＜４−Ｃ２，６−ジー（ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノ）−４−（カルｄｅｄＰジメチル）
−アヂーへ中ジルコ−７エノキシ＞−２−ヒトｏｄＰシ
ブａピル）−ポリリジンーポリーヒｒラジド 例６に記載の指示と同様にして、例３３によって得られ
た錯形成体４．７９を変換させる。表題化合物４．６１
が得られる。 ヒドラジン−含分（比色＃）０．１２重着憾分析：　Ｃ
５５，１９Ｈ７，１２Ｎ　１１．５９がトリニウム−錯
体およびその塩は、例１ｊに記載のようにして得られる
。 がトリニウム−錯体 Ｃ４４，７７Ｈ５，４０Ｎ　９．４５　　Ｃ）ｄ　１９
．１７ナトリウムー塩 Ｃ４５，８５Ｈ５，１４Ｎ　９．２０　　Ｎａ　２．７
５　　Ｇ（１１８−６７Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ４５，０８Ｈ５，１１Ｎ　９．１０　　Ｇｄ　１５．
６６例６６ ポリー１５−＜４−Ｃ２，６−ジー（ビス−（カルボキ
シメチル）−丁ミノ）−４−（カルボキシメチル）−ア
ゾ−へキシル〕−フェノキシ〉−２−ヒトａキシプａピ
ル）−ポリリジン−ポ＋Ｊ−（１０−（ヒドラジノカル
ぜニル）−デシルアミげ〕 例４に記載の指示と同様にして、例５５によって得られ
走錨形成体３．８９を変換させる◎表題化合物３．９１
が得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）０．１４重量憾分析：　Ｃ
５５−５４Ｈ７，１８Ｎ　１１．６４がド１７　ニウム
−錯体およびその塩は、例１ｊに記載のようにして得ら
れる。 がトリニウム−錯体 Ｃ４５，００Ｈ５，４６Ｎ　９．４６　　ｏａ　１９．
０８ナトリウム−塩 Ｃ４５，８２Ｈ５，１６Ｎ　９．２０　　Ｎａ　２．７
５Ｇｄ　１８．６４Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ４５，１７Ｈ５，１４Ｎ　９．１０　０（１１５，６
９例５７ ポリ−Ｎ’−（１０−カルボ中シー５．６．９−トリス
−（カルボキシメチル）−５，６，９−トリアゾデカノ
イル〕−ポリーＬ−リジンポリリジン６５２η（モノマ
ーサブユニット４．９ｍモル）をＩＮ＠性ソーｒ液５Ｍ
を含有する水５〇−中に溶かし、および水冷下にＮ５−
（２，６一ジオΦソモルホリノエチル）　−Ｎａ−（エ
トキシカルボニルメチル）−３，６−ジアデオクタンジ
醗（例１５　ａ　）　２．１１　（５，２ｍモル）を少
量ずつ加え、この際ＩＮＦＩ性ソーダ液を用いて一値を
９以上に保持する。−晩にわたり攪攪しながら室温に加
温し、透析させる。凍結乾燥後、無色の針状結晶２．０
５９が残る。 分析：　Ｃ４８，０６Ｈ６，６１Ｎ　１４．２１がドＩ
Ｊ　ニウム−錯体シよびその塩は、例１ｊに記載のよう
にして得られる。 がトリニウム−錯体 ｃ　５６．９９　　Ｈ４，６６Ｎ　ｉｏ、９ｔ　　Ｇｄ
　２５．５４ナトリウム−塩 Ｃ３５−８０Ｈ４−５５Ｎ　１０．６３　　Ｎａ　３−
２７　０（１２２−４４Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ！１８．７８　　Ｈ４，４６Ｎ　１０．１９　　Ｇｄ
１８．２０例６８ ポリ−Ｎ’−Ｃ１０−カルボ中シー３．６．９−トリス
ー（カルボキシメチル”）−５，６，９−トリアゾデカ
ノイル〕−ポリーＬ−リジン−ポリ−（２−（マレイミ
ｙ＞−エチレンアミ２３列２に記載の指示と同様にして
、例３７に工って得られた錯形成体２．７ｇを変換させ
る。表題化合物２．４ｇが得られる。 マレイミド−含分（σｖ）　０．８８ｔｔ壬分析：　０
４８．１０　　Ｈ６，６１Ｎ　１４．２６がトリニウム
−錯体およびその塩は、例１ｊに記載の１５にして得ら
れる。 がトリニウム−錯体 Ｃ３７，１２Ｈ４，６４Ｎ　１１．０２　　Ｇｄ２５．
１４ナトリウム−塩 Ｃ３５，８７Ｈ４，３６Ｎ　１０．６２　　Ｎａ　６−
２９　　Ｇｄ　Ｚ２．９９Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ５８，８３Ｈ４，４９Ｎ　１０．２８　　（）ｄ　１
８．１５例６９ ａ）ポリ−Ｎ’−（１０−力Ａ４キシー５１６−ピスー
（カルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル
−５，６，９−トリアゾデカノイル〕−ポリーＬ−リジ
ン ポリーＬ−リジンー塩酸塩０．８２　Ｎ　（５２１モル
）を水１０Ｑａ＋＃中に溶惑す。−値を９．５に一定保
持しながら、Ｎ３−　（２、６−ジオ中ソそルポリノエ
チル）　−Ｎ’−（エトキシカルボニルメチル＞−３，
６−ジアヂオクタンジ酸（例１３ａ　）　６．０６９　
（１５ｍモル）を少量ずツ加工、１Ｎ塩酸約１１１ＩＪ
でｐＨ７に調節し、限外ろ過暎（Ａｍｔｃｏｎ　ＹＭ　
２　）を通して脱塩し、続いて凍結乾燥させる。 収１　：　２．６　ｇ（理論値の９０憾）エト午シー測
定：　６．８５憾。仁れはポリ−リジンのアシル化８８
憾に相当する。 融点：２４７℃（分解） この化合物１＃２５Ｘｏａ”２４０吋を錯体化するＯ ｂ）ポリ−Ｎ’−（１０−力ルゲキシー３，６゜９−ト
リス−（カルボキシメチル）−３，６゜９−トリアゾデ
カノイル〕−ポリーＬ−リジン−ポリヒドラジド 例５９＆に記載のエチルエステル２．４　Ｆ　（４，２
講モル）を水１００１中に溶かし、０．１Ｍヒドラジン
水和物溶液５　Ｍ　（０，５ｍモル）の添加後、還流下
に４時間、室温で一晩攪拌する。９以上のｐＨ値で限外
ろ過し、残ｆＩ溶液をアンバーライ）　（Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ　）　Ｉ　Ｒ１２０（Ｈ”）の添加後にβ値４に
調節し、凍結乾燥させる。 収量：２Ｉ ヒドラジＶ−含分二０．３モル幅 Ｃ）ポリ−Ｎ’−（１０−カルボ４　シー　５　＋　６
　ｅ９−トリス−（カルボキシメチル）−５，６゜９−
ドリアヂデカノイル〕−ポリーＬ−リジン−ポリヒドラ
ジド 例、５９ｂに記載の錯形成体１．９１を水２００幅中に
溶かし、ＧｄａＯｓ　５４８　’１ｇ−Ｇｄ３”　４７
５ダを加え、８０℃で１時間攪拌する；得られた溶液を
限外ろ過し、続いて凍結乾燥させる。 収１　：　２．５５　Ｆ Ｇｄ−含分：２０重量憾 λｍａｗ　（Ｈａｄ）　−２０１ｎｍ　（ｔ　−９−０
００）次の緩和度（Ｒｅ１ａｘｉｖ１ｔａｔ　）が測定
された〔緩和時間Ｔ１およびＴ、の測定に、ξニスペッ
ク（Ｍｉｎｉｓｐｅｃ　）　Ｐ　２０　（Ｂｒｕｋｅｒ
　）で、０．４６テスラ（＝　２０　ＭＨｚ　）　、５
７℃で実抱した〕：Ｔｓ−緩和［：　１３−１５　（Ｌ
／ｍ−ｖ＝ルｊＰ）例４０ ポリ−Ｎ’−（１０−カルボキシ−５，６，９−トリス
−（カルボキシメチル）−５，６，９−ドリアデデカノ
イル〕−ポリ−も一リジンーポリー（１０−（ヒドラジ
ノーカル〆ニル）−デシルアミド〕 例４に記載の指示と同様にして、例３７によって製造さ
れた錯形成体２．９　Ｉｉを変換させる＠表題化合物３
．０９が得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）　　０．４１重量優分析：
　０４８−５　　Ｈ６，６０Ｎ　１４．２５Ｉｆｙリニ
ウム−錯体 Ｃ５７，１０Ｈ４，６８Ｎ　１０．９６　　Ｇ（１２３
，３１ナトリウム−塩 Ｃ５５−８４Ｈ４−５９Ｎ　１０．６７　　Ｈａ　５．
２８　　Ｇｄ　２２．４９Ｎ−メグルミン−埴 ０５Ｂ、８７　　Ｈ４−４８Ｎ　１０．２９　０（１１
８，２７例４１ ａ）５，６．９　　−　　ド　　リ　　ア　旬−−３，
６，９−）　　　リス−（ｔ−エトキシカルボニルメチ
ル）−４−［４−１−ペンジルオ中シカルざニルアミツ
ブａボ中シ）−ベンジル）〕−〕ウンデカンジ酸−ピス
ーｔ−エチル）−ジエステル に無水テトラヒドロフラン４〇−中に入れ、これにテト
ラヒトミフラン２０１中のＮ−（５−デクムプａピル）
−カルバミン酸ベンジルエステル１．６ｇを徐々に瀾加
する。−晩攪拌し死後濃縮し、シリカデルカラムを通し
てパラツイン油を分離する。溶剤を蒸発させた後、無色
油状物４．２　、！Ｆ　（理論値の７４憾の収率）が得
られる。 分析：計算値：　Ｃ６４，５０Ｈ８，５１Ｎ　５．７６
０２１．４１ 実測値：　Ｃ６４，２Ｄ　　Ｈ８，６５Ｎ　５．８２ｂ
）５．６．９−ドリアｆ−５，６，９−）リス−＜　ｔ
−ブトキシ力ルポニルメチル）−４−［４−（３−アミ
ノプロポキシ）−ベンジル〕−ウンデカンジ酸−ビス−
（ｔ−エチル）−ジエステル ５．６．９−）　　リ　ア　旬’−３，６，９−ト　リ
　ス−（１−ブトキシカルはニルメチル）−４−（４−
（３−ペンジルオキシカルプニルアミノプロボキシ）−
べ／ジル）〕−〕ウンデカンジ酸−ビスーｔ−ブチル）
−ジエステル（例４１ａ）５．９９　（４，８ｆｆｉモ
ル）をメタノール１００１中に溶かし、および１０ｃ４
パラジウム−炭２．１５ｇを用いて、Ｈ２−吸収が行な
われなくなるまで水素添加する。その後、触媒をろ別す
る。残った無色油状物は５．１７９　（理論値の９７．
５　％＞である。 分析：計算値：　ｃ　６３．１３　　Ｈ９，１５Ｎ　６
．６９０２１．０２ 実測値：　Ｃ６２，９７Ｈ９，０１Ｎ　６．６２Ｃ）　
ポリアクリルポリ−＜３−（４−（２，６−ジー（ビス
−（カルボキシメチル）−アミノ）−４（（カルぜキシ
メチル）−アザ）−ヘキシルツーフェノキシ）−ゾロピ
ル〉−アミドトルエンｌ　ＯＯｍ２中ソリアクリル酸ポ
リエチルエステル１０．１　ｇの溶液に、前反応段階（
４１ｂ）で製造された化合物８３．７　ｇ　（１００ｍ
モル）のトルエン１００　ｍｌ溶液を６０〜８０℃で温
和し、この温度で２０時間保持する。溶剤を除去し、ト
リフルオル酢酸１ノと共に１０時間加温する。水１０ｊ
で稀釈した後、透析し、少量ずつ凍結乾燥させる。無色
の繊維性結晶ポリマーが合計４５．４６　ｇ得られる。 分析：　Ｃ５１，０８Ｈ６，６９Ｎ　９．４５カドリニ
ウム−錯体 Ｃ４０，６９Ｈ４，９１Ｎ　７．４７　　Ｇ（Ｌ　２０
．９７ナトリウムー塩 Ｃ３８，１７Ｈ４，３６Ｎ　７．０７　　Ｎａ　５．８
１　０ｄ　１９．９４ｃ　４２．１３　　Ｈ４，５５Ｎ
　７．５２　　Ｇａ　１４．０５例４２ ポリアクリルポリ−＜５−＋４−Ｃ２，６−ジー（ビス
−（カルボキシメチル）−アミノ）−４−（（カルボキ
シメチル）−アゾ）−ヘキシルツーフェノキシ）−ゾロ
ビル〉−アミド−ポリ−〔２−（マレイミド）−エチル
アミド〕ｆＰＪ２に記載の指示と同様にして、例４１に
よって製造された錯形成体６．２ｇを変換させる。 火照化合物６．０ｇが得られる。 マレイミド−含分（ＵＶ）　０．４４重清チ分析：ｃ５
１．２２　　Ｈ＜５．７　　Ｎ９．４５ガドリニウム−
錯体 ｃ　４０．６１　Ｈ４，９１Ｎ　７．５４　　□□□２
０．９９ナトリウムー塩 Ｃ３８，３６Ｈ４−５６Ｎ　７．１０　　Ｎａ　５．８
３　０ｄ　１９．８８Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ４２，３５Ｈ４，５４Ｎ　７．５５　　Ｇｄ　１４．
０４例４６ ポリアクリルポリ−＜３−（４−Ｃ２，６−ジー（ビス
−（カルボキシメチルクーアミノ）−４−（（カルボキ
シメチル）−アゾ）−ヘキシルツーフェノキシ）−フロ
ビル〉−アミドーボ！Ｊ−１１０−（ヒドラジノカルボ
ニル）−デシルアミド〕 ｔ５１４にｌピ載の指示と同様にして、例４１によって
製造された錯形成体４．６ｇを変換させる。 表題化合物４．４ｇが得られる。 ヒドラジン−含分（比色法）０．５６３ｔｍ％分析：Ｃ
５１，２６Ｈ６，７６Ｎ９．５４ガドリニウム−錯体 Ｃ４０，６１Ｂ　４．９４　　Ｎ　７．５８　　（）ｄ
　２０．９１ナトリウム−塩 Ｃ３８−３５Ｈ４，３７Ｎ　７−１５　　Ｎａ　５．８
１ａｄ１９．７６ Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ４２，１７）１４．５４　　Ｎ　７．５７　　Ｇｄ　
１４．０７沙０４４ ポリアクリルポリ−＜５−１４−Ｃ２，６−ジー（ビス
−（カルがキシメチル）−アミノ）−４−（（カルボキ
シメチル）−アゾ）−へΦシル〕−フェノキシ）−プロ
ピル〉−アミド−ポリ−ヒドラジド トルエン５００プ中のポリアクリル酸ポリエチルエステ
ル３．５ｇの溶液に、ｆｌＪ４１ａｏ表題化合物２９ｇ
（５４ｍモル）の溶液および１Ｊあた９ヒドラジン１５
０■を含有するテトラヒドロフランｍ液５ＩＩＩｌｔ−
室温で同時に加える。徐々′に８０℃まで加温し、その
後例４１ｃに記載のと同様に実施する。 収−ｆ：１５．３９ｇ（無色結晶） 分析：　Ｃ５０，９０Ｈ６，９５Ｎ９．４５Ｃ４０，５
８Ｈ４，８８Ｎ　７．４９　　　Ｇｄ　２１．０４Ｃ５
８，４５Ｈ４，５７Ｎ　７．１０　　Ｎａ　５．８１Ｇ
ｄ　　１９．８７ Ｎ−メグルミン−塩 Ｃ４１，９４Ｈ４，５３Ｎ　７．５０　　Ｃ）ｄ　１４
．１２ガ４５ ａ）３，６．９−）リアデー５．６．９−トリス−（ｔ
−シトキシカルボニルメチル）−４−（３−（ベンジル
オキシカルボニルクーアミノプロポキシメチル〕−ウ／
デカンジ酸−ビス−（ｔ−エチル）−ジエステル 例４１ａの指示と同様にして、５．６．９−トリアデー
６．６．９−トリス（ｔ−シトキシカルボニルメチル）
−４−ヒドロキシメチル−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ
−ブチル）−ジエステル（例２５ｄ）から出発して、表
題化合物が収率７１％で得られる。 分析二計算値：　Ｃ６１，７１Ｈ８，７８Ｎ　６．２６
実測値：　Ｃ６１，６５Ｈ８，８，５Ｎ　６．５５ｂ）
５．６．９−トリアデー５．６．９−トリス−（ｔ−シ
トキシカルボニルメチル）−４−〔６−７ミノプロポキ
シメチル〕−ウンデカンジ酸−ビス−（ｔ−エチル）−
ジエステル例４１ｂに記載の指示と同様にして、前反応
段階（Ｆ１４５ａ）で得られたベンジルオキシカルボ二
ルー保ｊアミノ化合物から出発して、表題化合物が収ｆ
９５％で得られる。 分析：計算値：　Ｃ５９，９７Ｈ９，５５Ｎ　７．３６
実測値：　Ｃ６０，１１Ｈ９，５２Ｎ　７．４４Ｃ）ポ
リエチレンイミンポリ酢酸ポリメチルエステル ポリエチレンイミン（モノマーサブユニット１８６−５
ｍ七＃）８．１８９．）リアチルアミン（２００ｍモル
）　２０．１　ｇおよびブロモ酢酸メチルエステル（１
９６ｍモル）３０ｇｔ−水冷下にメタノール２５０１１
４中で混合し、−晩中室温まで加温する。溶剤を除去し
、加温した塩化メチレンで数回抽出する。乾燥後油状物
１９Ｆが残る。 分析：Ｃ６０，０５Ｈ９，１５Ｎ１４．１４ｄ）ポリエ
チレンイミンポリ酢酸ポリ−〈６−１Ｃ２，６−ジー（
ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−４−（カルボ
キシメチル）−アゾ）−ヘキシルツーメトキシ）−ゾロ
ピル〉−アミド ポリエチレンイミンポリ酢酸ポリメチルエステル（例４
５ｃ）５．６５ｇをメタノール５０―中にａかし、例４
５ＭＤ表題化合物３１１１（４２ｍモル）の溶液を加え
る。１０分間６０℃に加温し、溶剤を除去し、例１１に
記載のようにしてエステルをイ酸で分解する。透析およ
び凍結乾燥後に、錯形成体１５．０７１１が微細針状結
晶形で残る。 分析：Ｃ４５，２４Ｉ（７，０７Ｎ１３．２８ｃ　５５
．６６　　Ｈ５，０４Ｎ　１０．２７　　ｏａ　２２．
８６ｃ　３１．４０　　Ｈ４，４４Ｎ　９．６４　　Ｎ
ａ　６．２９　　Ｇｄ２１．５９Ｃ６７，５１Ｈ４，６
１Ｎ　９．５４　０ｄ　　１４．９＋５例４６ ポリエチレンイミンボリ酢酸ポリ−〈３−（（２，６−
ジー（ビス−（カルボキシメチル）−７ミノ）−４−（
（カルボキシメチル）−アゾ）−ヘキシルツーオキシ）
−プロピル〉−アミド−ポリヒドラジド ポリエチレンイミンポリ酢酸ポリメチルエステルｌ’１
Ｊ４５ｃ）６．１２．＠をメタノール１００ｄ中ＫＭか
し、１００Ｗ２にヒドラジン水和物５０ダを含有する溶
液１ゴを加える。６０分間４０”Ｃに加温し、その後メ
タノール５０ｍ１中に溶かした例４５ｂの表題化合物２
６ｇ（５５゜２ｍモル）を添加する。さらに例４１ｃに
記載のように操作する。微晶性物質１２．１７ｇが得ら
れる。 ヒドラジン含分：　０．１５重ｉ％ 分析：Ｃ４５，３５Ｈ７，１０Ｎ１３．２５ガドリニウ
ム−錯体 Ｃ６５，４５Ｈ５，０４Ｎ　１０．５１　　ｏａ　２２
．９７Ｃ３１−５２Ｈ４，４５Ｎ　９−６８　　Ｎａ　
（５，２８Ｇｄ　２１．６１ｃ　５７．６２　　Ｈ４，
６１Ｎ　９．５０　　Ｇｄ　　１４．９１例４７ ポリエチレンイミンボリ酢酸ポリ−〈５−ＩＣ２，６−
ジー（ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−４−（
（カルボキシメチル）−アゾ）−ヘキシルツーオキシ）
−プロピル〉−アミド−ポリ−〔２−（マレイミド）−
エチルアミド〕ｆｉ１４６においてヒドラジンを当蓋の
虻の２−リ （マレイミド）−エテルアミン（）／フルオル酢酸塩の
形で添加される）Ｋ替える場合、マレイミＰ−官能基金
有する相応したポリマーが得られる。 マレイミド−含分（ＵＶ）　：　０．５８重ｔ％分析：
　Ｃ４５，０５Ｈ７，１０Ｎ　１５．５１　０６６．４
６ガドリニウム一錯体 Ｃ６５，４５Ｈ５，０５Ｎ　１０．２８　　Ｇｄ　２２
．９５Ｃ５１，５２Ｈ４，４６Ｎ　９．６４　　Ｎａ　
＜５．３０　　Ｇｄ　２１．５６Ｃ３７，７９Ｈ４，６
１Ｎ　９．３５　　Ｇｄ　１４．９０例４８ ポリエチレンイミンポリ酢酸ポリ−〈３−１（２，６−
ジー（ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−４−（
（カルボキシメチルクーアゾン−へキシルツーオキシ）
−プロピル〉−アミド−ポリ−（１０−（ヒドラジノカ
ルボニル）−デシルアミド〕 例４６で、ヒドラジンを当倉の１１−アミノ−ウンデカ
ン酸−（２−ｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジドに
替える場合、官能基としてヒドラジドを有する錯体が得
られる。 とＶラジンー含分：　０．７７重電チ 分析：　ｃ　４５．５Ｄ　　Ｈ７，０９Ｎ　、１５．５
６Ｃ５５，６２Ｈ５，０７Ｎ’１０．５２　　Ｇｄ　２
２．９２Ｃ５１，６３Ｈ４，４８Ｎ　９．７４　　　Ｎ
ａ　６．５０　　Ｇｄ　２１．５０Ｃ５７，６８Ｈ４，
＜５１　　Ｎ　９．３８　　（）ｄ　１４．９４例４９ ポリエチレンイミンポリ酢酸ポリ−〈６−（４，５−ジ
ー（ビス−（カルざキシメチル）−７ミノ）−２−ヒド
ロキニ〆−シクロヘキシル〕−５−スルファプロピル〉
−アミド １．２−ビス−〔ジーｃカルボキシメチル）−アミノ）
−５−（３−アミノ−１−チアゾロビル）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキセン（欧州特許出願公開＃１Ｉ０１５
４７８８号明細書）２−１５１　（４，９ｍモル″）を
、トリエチルアミン０．５１と共にメタノール５Ｑｍ／
中に溶かし、メタノール５０１Ｌｌ中のポリエチレンイ
ミンポリ酢酸ポリメチルエステル４７０ｍ！（モノマー
サブユニット４．７５　ｍモル）の溶液と一緒にする。 ６０℃で１８時間後に、メタノールを蒸発させ、水中に
溶かし、透析させてかつ滞留物を凍結乾燥させる。 収量：２．２１ｇ、白色板状で、８５℃以上で半融する
。 分析：　ｃ　４４．２５　　Ｈ７，４５Ｎ　１２．９１
　　ｓ　５．８８ｃ　３４．４７　　Ｈ５，５６Ｎ　１
０−０７　８４−６　　Ｇｄ　２２．５６ｃ　５６．８
２　　Ｈ５，０５Ｎ　９．５５　　ｓ　５．６５　　Ｇ
ａ　　１７．７７例５０ ポリエデレンイミンポリ酢酸ポリ−〈３−（４，５−ジ
ー（ビス−（カルボキシメチル）−アミノ）−２−とド
ロキシ−シクロへキシルツー５−スルファプロピル〉−
アミド＃９−Ｃ２−（マレイミド）−エチルアミド〕 表題化合物の製造は、例４７の指示と同様にして、ポリ
エチレンイミンポリ酢酸ポリメチルエステルと２−　（
マレイミド）−エチルアミンおよび１．２−ビス−〔ジ
（カルボキシメチル）−アミノ）−５−（３−アミノ−
１−チアプロピル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンの
反応によって行なう。 マレイミげ一含分（Ｕ’／）　０．５１重黛チ分析：　
Ｃ４４，４５Ｈ７，５９Ｎ　１２．９９　８５．８４Ｃ
６５−５７１１５−０５Ｎ　９．７２　　Ｎａ　５．１
８　８４．４５Ｇｄ２１．８８ ｃ　５４．６１　１（５，５５Ｎ　１０．０５　　Ｂ　
４．５８　　ｏａ　２２．３８Ｃ５５，４９Ｈ５，０４
Ｎ　９．７９　　Ｎａ　５．１６　８４．４４（）ｄ　
　２１．８６ Ｎ−メグルミン−塩 ｃ　５６．９６　　Ｈ５−０５Ｎ　９．５５　８５．６
２　　囚１７．８０例５１ ポリエチレンイミノ〆す酢酸ポリ−〈３−［４−（４，
５−ジー（ビス−（カルざキシメチル）−アミノ−２−
ヒドロキシ−シクロへキシル〕−３−スルファプロピル
〉−アミド−ポリ−ヒドラジド 表題化合物の製造を、例４６の指示と同様にして、ポリ
エチレンイミノ？り酢酸ポリメチルエステルとヒドラジ
ン水和物および１，２−ビス−〔ジ（カルボキシメチル
）−アミノ−５−（３−アミノ−１−チアゾロビル）−
４−とｒロキシシクロへ中サンとの反応によって行なう
。 ヒドラジン−含分（比色法）　０．１７重ｔｔｓ分析：
　Ｃ４４，１４Ｈ７，４４Ｎ　１２．８７　８５．８８
ガドリニウム−錯体 Ｃ５４，５４Ｈ５，５６Ｎ　１０．０４　　Ｂ　４．６
　　Ｇ４２２．５５０５５−６０　　Ｈ５，０７Ｎ　９
．８０　　Ｎａ　３．１７　　Ｂ　４．４５ｏａ２１．
８９ Ｕ　Ｓ６．７５　　Ｈ５，０５Ｎ　９．５８　８５．６
１　０ｄ　　１７．７５−り−Ｎ−（１０−カルボキシ
−５，６，９−トリス（カルボキシメチル）−５，６，
９−トリアゾデカノイルコーポリエチレンイミン−ポリ
ヒドラジドのビオチニル化ガドリニウム錯体 例１５に記載のガドリニウム錯体５７２吋（Ｉｎモル）
に、水２Ｑｒｎｌ中でスルホ−ＮＨ８−ビオテア　（８
ｕｌｆｏ−ＮＨ８−Ｂｉｏｔｉｎ　）（Ｐｉｅｒｃｅ　
Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　２２０　Ｗ
　（０−５ｍモル）を加え、ＮａＨＣＯ３の添加によっ
て−８〜９に保持する。室温で数時間攪拌した後、水で
希釈し、ろ液中にビオチンが検出されなくなるまで透析
する。凍結乾燥後に、無色物質５２０ｍ９が得られる。 ビオチン−含分は比色法により測定する（　Ｎ、Ｍ、　
Ｇｒｅｅｎ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌ
ｏｇｙ　ｇ’／ｉ。 ｐａｒｔＡ（１９７０Ｌ　４１８〜４２４頁）；０．６
９モル％。 汐０５６ ａ）３．６−ゾアデー６．６−ビス−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）−４−（４−ベンジルオキシカルボニ
ルメトキシベンジル）−スペリン酸−ビス−（物−−ブ
チル）−ジエステル例２１ａに従って得られた物質９５
．０６　ｇ１５（Ｌｌｅ中のブロモ酢酸ベンジルエステ
ル６４．４濃縮し、ジエチルエーテル中に入れ、および
水で洗浄することによって残シの無機成分を除去する。 ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶剤を除去し、シリカゲルカ
ラムを通過させて精製する。無色油状物７５．２．９　
（理論値の６５チ）か得られる。 分析二計算値：　Ｃ６Ｂ、４５　　Ｈ８，１０Ｎ　５．
６５０２２．８２ 実測値：　Ｃ６５，２５Ｈ８，１７Ｎ　３．５８ｂ）３
＋６−ゾアデー６．６−ビス−（−中一一デトキシ力ル
ポニルメチル）−４−（４−カルボキシメトキシペンゾ
ル）−スペリン酸−ビス−（１−ブチル）−ジエステル 前反応段階で得られた化合物（０，０１２モル）９．５
ｇを乾燥テトラヒドロフランｉｏｏｍｇ中に溶かし、１
０％Ｐｄ／Ｃ２，Ｆの存在下に、水素吸収が行なわたな
くなるまで水素添加する。吸引ろ通抜、溶剤を回転蒸発
器で除去し、物質を０．０１　ｎｍ　Ｈｇでさらに乾燥
させる。得られた粘稠性油状物は８．３５９（理論値の
９９％）である。 分析二計算値：　Ｃ６１，７４Ｈ８，２９Ｎ　４．１１
０２５．８４ 実測値：　ｃ　６１．８２　　Ｈ８，１７Ｎ　４．１２
Ｃ）ポリ−Ｎ６−　（４−Ｃ２１６−（Ｎ　Ｉ　Ｎ　、
　Ｎ′。 Ｎ′−テトラキス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）
−ジアミノ）−プロぎル〕−フェノキシメチル−カルが
ニル）−ポリーＬ−リジン例５５　ｂ　ＩＩ（、記載の
ｆｆ１９．５４ｇ（１４ｍモル）をＤＭＦ中に溶かし、
−１５℃でトリエチルアミン９．７ｄ、クロルキ酸−エ
チルエステル１．４８フ（１５゜４ｍモル）および水中
のポリーＬ−リジンー塩酸塩１．１６ｇ（７ｍモル）の
醇液を加える。生じ九懸濁液をさらに冷却せずに攪拌し
、沈澱吻合吸引、ろ過し、ＤＭＦおよび水で洗浄し、絖
いて乾燥させる。 収ｔ：４ｇ（理論値の７２％） 融点：２１２ｇ（分解） ｄ）　　ボ　リ　−　Ｎ６−　１　４　−　　Ｃ２＋　
　６　−　　（Ｎ　　Ｉ　　Ｎ　　Ｉ　　Ｎ′。 Ｎ′−テトラキス−（カルボキシメチル）−ジアミノ）
−プロピルツーフェノキシメチルカルざニル）−ポリー
Ｌ−リジン、ナトリウム塩例５３ｃに記載のテトラ−ｔ
−ブチルエステル６．５ｇを、２４チ臭化水素水溶液８
Ｑｍ／中に懸濁させ、室温で６日間撹拌する。次いで生
じたｍ液を水酸化ナトリウム水溶液でＰＦ′Ｉ７に調節
し、残つ九混濁をろ別し、ろ液を限外ろ過する（　　Ａ
ｍ１ｃｏｎ　　Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｕｍｅ
ｍｂｒａｎ　　ＹＭ　２　　）　　。 凍結乾燥後に、１．６ｇが得られる。 収率：　７４％ 一点：＞２５０℃ ｅ）ポリ−Ｎ’−（４−Ｃ２、３−（Ｎ　、　Ｎ　、　
Ｎ′。 Ｎ′−テトラキス−（カルボキシメチル）−ジアミノ）
−ゾロピル〕−フエノキシメチル力ルギニル）−ポリー
Ｌ−リジンーボリヒ「ラジド例５．５ｄに記載のテトラ
酸ナトリウム塩１．２ｇ（２ｍモル）を、メタノール／
水（１：１）６ＯＷＬｔ中に溶かす。１流酸ジメチル０
．０２６　Ｅｌ（０，２ｍモル）を添加した後、室温で
６時間攪拌し、次いで８０％ヒドラジン水和物ｆｆｇ液
５　ｍｌを加え、−晩中ナー拌する。遊ｌ・椎したとド
ラジンを限外ろ過（ｐ）Ｊ＞９）することで除去し、得
られた残直液をアンバーライ）　（Ａｍｂｅｒ２ｔｅ　
）ＩＲｌ　２０　（Ｈ”）の添加によって…約４に調節
し、イオン交換体でろ過し、凍結乾燥させる。 収１に：１．ＯＥ／ ヒドラジド−含分（比色法）　：　４．８モルチｆ）　
　ポ　リ　−　Ｎ６−　　（４−（２＋　　５　−　　
（Ｎ　　Ｉ　　Ｎ　　Ｉ　　Ｎ’＊Ｎ′−テトラキス−
（カルボキシメチル）−ジアミノ）　−７’　ｏビル〕
−フェノキシメチルカルボニル）−ポリーＬ−リジンー
ポリヒドラジド例５３ｅに記載の錯形成体１．０ｇ（水
１００ｙｔｔ中）に、Ｇｄ２Ｏ３２５５■を加え、８０
°Ｃで１時間債拌する：得られた溶Ｃ夜を限外ろ過し、
次いで凍結乾燥させる。 収槍：　１．１１１ Ｇｄ−含分：　１８．０重量チ 次の緩和度が測定された（緩和時間Ｔ１２よびＴ、の測
定は、Ｍｉｎｉａｐｅｃ　ｐ　２０　（Ｂｒｕｋｅｒ　
）で、０．４６テスラ（＝　２０　ＭＨｚ　）　３７℃
で行なつ九）。 Ｔｌ−緩和度：　　２４．０８　（Ｌ／ｍモル、５６Ｃ
）Ｔ２−緩和度：　　３０−２４　（Ｌ／ｍモル、５６
Ｃ）ｅクリ５４ モノクローナル抗体１７−ＩＡ（ＭＡＲ）へのポリ　　
−　　Ｎ６−　　　（４−（２＃　　　３　　−　　　
（Ｎ　　　＃　　　Ｎ　　＃　　　Ｎ’　　＊　　　Ｎ
’　　−テトラキス−（カルボキシメチル）−ジアミノ
）−−ｆ　ｏ　ヒル〕−フェノキシメチルカルボニル１
−ボリーＬ−リジン−ポリヒドラジドのガドリニウム−
錯体の結合（過ヨウ素酸塩−酸化法）この結合は、塩化
ナトリウム０．１モル／Ｊを含有し、次に挙げられてい
る緩衝液である酢酸ナトリウム−緩衝液（ＦＪ（５）　
０．１モル／ノ中で行なう。 酸化ＭＡＫの過ヨウ素酸ナトリウム１０■金緩衝液１０
ゴ中に溶かす（溶液Ａ）。同様に錯体化サブユニット（
６６５Ｄ）当ジヒドラジド基０．０２モルに相当する、
列５５ｆの官能化さ九たポリｆｆ　−（）ｄ−錯体１．
６ｇを、緩衝液１Ｑｍｌ中に溶かす（ＭＭ、Ｂ）。 ｋ液Ａを振盪しなから済液Ｂに加え、パッチを室温で１
６時間にわたり、軽く前後に振りながらインキュベート
する。バッチ中のＭＡＫ　−濃度は０．５　Ｉｖ／　ｄ
であジヒドラジドとアルデヒドナトリウム（１００モル
／　ＭＡＫ〆）の添加によりて生じたヒドラゾンｔ−還
元する。 カチオン交侯体−クロマトグラフイー倉用い、酢酸塩−
緩１＃液（…４．５）中で、非結合Ｇｄ−錯体から接合
体を分離する。 例５５ モノクローナル抗体１７−ＩＡおよびポリ−”−（４−
Ｃ２ｒ　５−　＜　Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ゛、　Ｎ′−テ
トラキス−（カルボキシメチル）−ジアミノ〕−プロピ
ル〕−フェノキシメチルカルボキシ）−ポリーＬ−リジ
ンーポリヒドラジドのがトリニウム錯体との１帰瘍特異
性接合体の注射溶液例５４の接合体２００〜を、重炭酸
ナトリウム緩衝！（２０ｍＭ、ｌ　３０ｍＭＮａＣｔ）
　１０ｔｕｌ中ＩｆＣｍかす。この溶液を滅菌ろ過し、
およびマルチバイアル（Ｍｕｌｔｉｖｉａｌ　）中で凍
結乾燥させる。 静脈注射のために、物質を滅菌再蒸留水ＩＱｍｊ中にぼ
かす。 例５６ ポリ−Ｎ’−（１０−カルボキシ−６，６−ビス−（カ
ルがキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル−５
，６，９−トリアゾデカメイル〕−ポリーＬ−リジンの
Ｇｄ一端体 例５９ａに記載の錯形成体ｉ、ｏ　ｙを水１００ｔｒｌ
中に溶かし、Ｎ５５ｆに記載のようにＧｄ２０３２７７
ｔｎ９＝ａｄ”　２４０１ｎ９テ錯体化する。 収量：１．２Ｆ （）ｄ−含分二１ｑ、ｓ＊鎗チ λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）＝２０１ｎｍ（１＝９０００）次の
緩和度が測定さ几た（緩和時間Ｔｌ力よびＴ２の測定は
、Ｍｉｎｉｓｐｅｃ　ｐ　２０　（Ｂｒｕｋｅｒ　）で
０．４７テスラ（＝　２０　ＭＨｚ　、３９°Ｃ）で行
なった；Ｔ１−緩和度：　９．６１　（Ｌ／ｍモルｓｅ
ｃ　）Ｔｌ−緩昶度二１０．５６　（Ｌ／ｍモルａ６Ｃ
）例５７ ａ）ポリ−Ｎ’−（１０−カルボキシ−３，６−ビス−
（カルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル
−３、６、９−ト１７アデデカノイル〕−ポリ−Ｌ−リ
ジンーボリーヒｒラジＦ例５９ａに記載のエチルエステ
ル２．４　ｇ（４，２ｍモル）を、例３９ｂに記載の指
示と同様にして、部分的にヒドラジド中に導入し、そこ
に記載のように、ＰＨ値く９で後処理する。 収ｆ：　２．！ｉ’ ヒドラジド−含分：０．６モルチ、エトキシ測定＝６．
６％。 ｂ）ポリ−Ｎ’−Ｃ１０−力ルボキシ−６，６−ビス−
（カルボキシメチル）−９−エトキシカルボニルメチル
−３，６，９１リアデデカノイル〕−ポリーＬ−リジン
ーポリヒドラジドのＧｄ−錯体 例ａＫ記載の錯形成体１．９ｇを、例５６ｆと同様にし
で、ＧｄｚＯｑ　５２５　Ｉｎｑ＝　ｏｄ”　４５５　
ｒｔｙで錯体化する。 収盪：　２．３ｇ：　Ｇｄ−含分：　１７．０ｆｆｉｔ
％融点：２５０℃より高い 例５８ ａ）　　セバシン酸−モノ（Ｎ’−ｔ−−７”トキシカ
ルボニルーヒドラジｐ）−モノメチルエステルセバシン
酸−モノ−メチルエステル１０．８１ｇ（５０ｍモル）
をテトラヒドロフラン中に溶ｒｎｌ（６０ｍモル）およ
びクロルギ酸−エチルエステル〔クロルギ酸エテル）５
．２８ｍ／（５５ｍモル）を加える。１５分後に、この
温度でテトラヒドロフラン中のｔ−ブデルーカルバゾン
酸塩６．６１ｇ（５０ｍモル）を温和し、引続き室温で
２時間攪拌する。沈澱Ｗを吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、
酢酸中に入れる。有機相を順次にＮａＨＣＯ３−溶液、
クエン酸および水で洗浄し、訃よびＮａ　２８０４を通
して乾燥させる。酢酸エステルの濃縮後に得られる油状
物を、シリカゲルでのジインゾロビルエーテル中のクロ
マトグラフィーにかける。 収ｆ：１１゜２ｇ（理論値の６８％） 分析：計算値：　ｃ　５８．１６　　Ｈ９，１５Ｎ　８
．４８実測Ｍ　：　ｃ　５８．２５　　Ｈ９，１５Ｎ　
８．５０ｂ）　　セバシン酸−モノ（Ｎ’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−ヒドラジド〕 ９１５８　ａに記載のメチルエステル９．９ｇ（３Ｑｍ
モル）に、１Ｎ　ＮａＯＨ−溶液１５０ｍ１を加え、室
温で１時間攪拌する。！開本溶液をエーテルで洗浄し、
クエン酸で酸性圧し、生じる沈澱物を酢酸中に入れる。 Ｎａ　２　Ｓｏ　４を通過させて乾燥し、解剖の蒸発ｍ
ｍｔｏ債に、油状の残留物が得られる。 収着：　９．３　ｇ（理論値の９８％）分析　：　＃′
ｉ算イ直　：　　ｃ　　５６．９４　　　　Ｈ８，９２
Ｎ　　８．８６実測値：　Ｃ５６，８８Ｈ８，９６Ｎ　
８．８９Ｃ）　　ポリ−Ｎ６−（ヒドラジノカルボニル
−ノナノイル）　−Ｎ’−（１０−力ルボキシ−３，６
−ビス（カルボキシメチル）−９−エトキシカルボニル
メチル−５，６，９−ト１）アゾデカノイル〕−ポリ〜
リジン セバシン酸−モノ（Ｎ’−ｔ−テトキシ力ルボ＝ルー　
ヒト５シト）　（ｆＰＩＪ５８　ｂ　）　０．４８Ｆ　
（１，５ｍモル）を、テトラヒドロフラン中に溶がし、
−５℃で、順次にトリエチルアミン４．１６１１１７（
５０ｍモル）およびクロル−ギ酸−エチルエステル０−
１５ｍ１Ｃ１，５８ｍモル）を加える。 １５分後に、−２０’Ｃ！で水中のポリーＬ−リジンー
塩酸塩２．４６ｇ（１５ｍモル）の溶液を加え、室温ま
で加温する。６時間後に、テトラヒドロフランを溜去し
、水で希釈し、−９でＮ５−（２，６一ジオ牛ソモルホ
リノエチル）　＋　Ｎａ−（エトキシカルボニルメチル
）−５，６−ジアデーオクタンジ酸（例１３ａ）１８．
１５．！ｉ’（４５ｍモル）を少濾ずつ加え、引き続き
稀塩酸で−＝７に調節する。この溶液をろ過し、ろ液を
限外ろ過膜（Ａｍ１ｃｏｎ　ＹＭ　５　）を通して低分
子波の成分よシ精製し、続いて凍結乾燥させる。 薄層クロマトグラフィーで不純物は確認されない。 収＊：６．６９ 得られ九ＢｏＣ−ヒドラジドポリマーは、さらに精製す
ることなくトリフルオル酢酸中に入れ、室温で１時間攪
拌し、引続きエーテルで沈澱させ、吸引ろ過し乾燥させ
る。残分を水中で…７．０に調節し、凍結乾燥させる。 収址：５．５９ ヒドラジド−含分：１．５モルチ この化合物１ｇがＧｄ３”　２００Ｗを錯体化する。 ｄ）　　／ローＮ６−Ｃヒドラジノカルボニル−ノナノ
イル）　−Ｎ’−（１０−カルボキシ−６，６−ビス（
カルボキシメチ／Ｌ／）　−９−エトキシカルボニルメ
チル−５，６，９−トリアゾデカノイルコーポリ−リジ
ンのガドリニウム錯体例５８Ｃに記載の錯形成体５ｇを
水５００　ｍｌ中に溶かし、Ｇｄｓ＋０３１．１３　Ｊ
ｉ’　＝　Ｇｄ”　９８０ダを加え、８０℃で１時間攪
拌する。得られる溶液を限外ろ過し、引続き凍結乾燥さ
せる。 収１ｔ：５．６ｇ；Ｇｄ−含分：　１６．１重量チλ　
　（Ｈ２Ｏ）＝２００ｎｍ（ｇ＝９，０００）ａｘ 例５９ ａ）ポリ−Ｎ６−〔ヒドラジノカルボニル−ノナノイル
）　−Ｎ’−（１０−カルボキシ−５，６゜９−トリス
（カルボキシメチル）−５，６，９−トリアゾデカノイ
ルコーポリ−９２フ例５８Ｃに記載のＤ’ｌ’ＰＡ−エ
チルエステルポリマー５．５ｇを、できるかぎシ少蓋の
２　Ｎ　ＮａＯＨ−＃液中に溶かし、室温で２時間後、
稀塩酸の添加によって中和する。澄明溶液を限外ろ過（
ＡＪｎｉｃｏｎ　ＹＭ　５　）　Ｌ、次いで凍結乾燥さ
せる。 収ｆ：　ｓ、ｉ　ｐ エトキシ測定：陰性 この化合物１ｇがＧｄ”　２００１１１９を錯体化する
。 ｂ）ポリ−Ｎ６−　（ヒドラジノカルがニル−ノナノイ
ル］　−Ｎ’−（１０−力ルボキシ−６，６゜９−トリ
ス（カルボキシメチル）−５，６，９−ドリアデデカノ
イル〕−ポリ−リジンのガドリニウム−錯体 例５９ａに記載の錯形成体５ｇを、例５８ｄに記載のよ
うにＧｄ　、Ｏ，で錯体化する。 収１に：５．６１ Ｇｄ−含分：　１６．２来世チ λＩｎａ、（Ｈ，Ｏ）　＝　２０１　ｎｍ　（ξ＝　９
，０００　）ａ）ポリーα、β−アスパラギン酸−Ｎ　
−（１４−カルボキシ−７，１０−ビス（力／Ｌ−ボキ
シメチル）−１６−ニトキシカルボニルメチルー５−オ
キソ−４，７，１０，１５−テトラアゾテトラデシルツ
ーアミド 水酸化ナトリウム水爵液（ｐ）１９）中のα、β−ポリ
ーアスパラギン酸−（Ｎ−３−アミノプロピル）−アミ
ド（Ｈ，Ｎ、　Ｋｏｖａｃｉｌ等、’Ｊ、Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、１０，９０４〜９０８（１９６７）参照）２
−１．９（１０ｍモル）に、Ｎ’−（２＃　６−ジオキ
ンモルホリノエチル）　−Ｎ６−（エトキシカルボニル
メチル）−５，６−ジアデーオクタンジ酸（例１３ａ）
１２．１ｇ（３０ｍモル）を少ｔずつ加える。ｌ　Ｎ　
ＮａＯＨ−溶液を同時に添加することによって、溶液の
一値を９〜９．５の値に保持する。その後さらに室温で
１５分間攪拌し、稀塩酸で中和する。溶液を限外ろ過（
ＡｍｔａｏｎＹＭ　５　）　Ｌ、脱塩されたポリマー′
ｆｒ、凍結乾燥させる。 収ｉ１：５．５ｇ（理論値の８６％） エトキシ−測定：　６．３５％、これは９０％のポリ−
アスパライン酸−アミドのアシル化に相当する。 この化合物１ｇは、Ｇｄ３＋２５８ｒｎ９を錯体化する
。 ｂ）ポリーα、β−アスパラギン酸−Ｎ−〔１４−カル
ボキシ−７，１０−ビス（カルボキシメチル）−１３−
メトキシカルボニルメチル−５−オ中ソー４．７．１０
．１５−テトラｆデテトラデシル〕−アミドのガドリニ
ウム−錯体 例６０ａに記載の錯形成体２−９６ｇ（５ｍモル）に、
水中−４〜５で、Ｇｄ２Ｏ３８１５ｗ１９＝（）ｄ”　
７０８１！９を加え、８０℃で１時間攪拌する；得らｎ
る浴液を限外ろ過し、引続き凍結乾燥させる。 収量：　５．３０　ｇ （）ｄ−含分：　２０．５重ｉｔ％ 次の緩和度が測定された〔緩和時間ＴｌおよびＴ２の測
定は、Ｍｉｎｉｓｐｅｃ　ｐ　２［１（Ｂｒｕｋｅｒ　
）、０．４６テスラ（＝　２０　ＭＨ２、）、６７℃で
行なった〕。 Ｔ１−１１Ｊ和度：　１２．４　（Ｌ／ｍモＡ／　、５
６Ｃ）Ｔ２−緩和度：　１２．５　（Ｌ／ｍモル、１１
ｅＣ）ａ）ポリーα、β−アスパラギンｌＮ−Ｎ　−〔
１４−カルボキシ−７，１０，１５−トリス（カルボキ
シメチル）−５−オキソ−４，７゜１０．１３−テトラ
アゾテトラデシル〕−アミド 例６０ａに記載のＤＴＰＡ−エチルエステルポリマー５
．０ｇを、できるかぎり少址の２Ｎ　ＮａＯＨ−浴液中
に溶かし、室温で２時間後に、稀塩酸の添加によって中
和する。闇明弓液を限外ろ過（ｋｍｌＣＯｎＹＭ５）シ
、引続き凍結乾燥させる。 収ｔ　：　４．６１！ エトキシ測定：陰性 この化合物１ｇはＧｄ”　２６０　：Ｊ１９を錯体化す
る。 ｂ）ポリーα、β−アスパラギン酸−Ｎ　−（１４−カ
ルボキシ−７，１０，１５−トリス−（カルボキシメチ
ル）−５−オキソ−４、７、１０゜１６−チトラアデテ
トラデシル〕−アミドのガドリニウム−錯体 例６１ａｉＣ記載の錯形成体６．０ｇを、例６０ｂと同
様ｉ７（ｏａ２ｏ、、で錯体化する。 収ｔｔｔ：６．６ｊ；／ Ｇｄ−含分：　２０．７重量チ 次の緩和度が測定さＩした〔緩和時間Ｔ、およびＴ２の
測定は、ＭｉｎｉθｐｅＣＴ）　２０　（Ｂｒｕｋｅｒ
　）、０．４６テスラ（＝　２０　ＭＨｚ　）　、５７
°Ｃで行なった〕。 Ｔ１−ｕ和度：１２．９（Ｌ／ｍモル、ｓｅｃ　）’ｒ
２−援和度：　１２．７　（Ｌ／ｍモＡ／　、５６Ｃ）
例６２ ａ）５．６−ビス（カルボキシメチル）−９−（Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミノ−カルＨぐニルメチル）−６，６，９
−トリアデウンデカノジ酸Ｎ３−　＜　２１６−ジオキ
ソモルホリノエチル）−Ｎ’−（エトキシカルボニルメ
チル）−３，６−ジアデーオクタンジｔａ＜例１３ａ）
２０．１７ｇ（ｓｏｍモル）に、ＤＭＦ　２　Ｓ　Ｑ　
ｔｎｌ中で、トリエチルアミン５４．７ｒｎｌｃ　２５
０ｍモル）およびジエチルアミ７５．２２＋＋＋／（５
０ｍモル）ｋＯ℃で加え、室温で一晩攪拌し、真空中で
蒸発濃縮させ、２　Ｎ　ＮａＯＨ−ｍ液中ＫＭかし、室
温で２時間攪拌する。この（６ｆ２をアンバーライト（
ＡＩｎｂｅｒｌｉｔすＩＲ１２０（Ｈ”）上に供し、酸
性浴離液を凍結乾燥させる。 収鋳：　１４．１　ｇ（理論値の６６％）融点：１６０
°Ｃ 分析：計算値：　ｃ　４８．２１　　Ｈ７，１９Ｎ　１
２．４９実測値：　Ｃ４８，０１Ｈ７，２４Ｎ　１２．
５５ｂ）ポリ−Ｎ６−　（１０−カルポキシー３，６−
ビス（カルボキシメチル）−９−（Ｎ　、Ｎ−ジエチル
アミノーカルポニルーメｆル）　−５、６゜９−トリア
デーデカノイルコーポリ−Ｌ−リジン 例６２ａに記載の酸８．９７　ｇ（２０ｍモル〕を、無
水酢＃１５０ｎ／中に懸濁させ、ピリジン９．７ｍｌの
添加後に、室温で一晩攪拌する。このＭ［−エーテルか
ら数回外沈殿させ、淡黄色の粉状生成物を水２ｏｏｍｔ
中のポＩＪ　−Ｌ　−ＩＪジン−塩酸塩１．６Ｆ（１０
ｍモル）の溶液中に入れこの際稀水酸化ナトリウム鼎液
の添加によって一一値を９．５に保持する。引続きさら
に１時間後攪拌し、稀塩酸で中和し、限外ろ過（Ａｍｉ
ｃｏｎＹＭ　５　）　Ｌ、ＩＪｌ結乾燥させる。 収着　：　　４．８　　ｇ　（埋輸イ直の　８８　％　
）融点：２００°Ｃよシ尚い この化合物１ｇがＧｄ”　２５６■を錯体化する。 Ｃ）ポリ−Ｎ’−Ｃ１０−力ルボキシ−６，６−ビス（
カルボキシメチル）−９−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ−
カルボニルメチル）−６，６゜９−トリアデーデカノイ
ルコーポリ−Ｌ−リジンのガドリニウム錯体 例６２ｂに記載の錯形成体４．０ｇを、例６０ｂと同様
にしてＧｄ２Ｏ３で錯体化する。 数置：４．５ｇ Ｇｄ−含分：　１９．１重すよ％ Ｔｌ−緩和度：　１１．７５　（Ｌ／ｍモルｌ１ｌｅＣ
）Ｔｚ−ｔ＆和度：　１２．９６（Ｌ／ｍモル５６Ｃ）
例６６ ａ）５．６−ビス（カルボキシメ・チル）−９−モルホ
リノカルボニルメチル−５，６，９−トリアデウンデカ
ンジ酸 Ｎ’−（２、６−ジオキソモルホリノメチル）−Ｎ’−
（（エトキシカルボニルメチル）−５゜６−ジアデーオ
クタン改（例１３ａ）２０．１７ｙ（ｓｏｍモル）にＤ
ＭＦ　２５　Ｑ　ｍｌ中で、トリエチルアミン５４．７
ＷｌｔＣ２５０ｍモル〕およびＤＭＦ　２　Ｑ　ｒｎｔ
中のモルホリ／４．８ｙ（５５ｍモル）を加え、例６２
＆に記載のように後処理する。 酸性のイオン交換体−尋）１液の凍結乾燥後に、表題化
合物１６．２ｇ（理論値の７０％）が得られる。 分析：計算値：　Ｃ４６，７５Ｈ６，５４Ｎ　１２．１
２実測値：　Ｃ４６，８５Ｈ６，５９Ｎ　１２．０７ｂ
）ポリ−Ｎ’−（１０−力ルボキシ−３，６−ビス（カ
ルボキシメチル）−９−モルホリノカルボニルメチル−
３，６，９−トリアゾデカメイル〕−ポリーＬ−リジン ５Ｑ　６５　ａ　Ｋ記載の＆９．２５ｇ（２０ｍモル）
を、列６２ｂと同様にして、無水酢Ｍ／ピリジンで活性
化し、ポＩＪ−１．−リジンー塩酸塩１．６ｇ（１０ｍ
モル）と反応させ、かつ記載のように後処理する。 収濾：　４．８　ｇ　（理論値の８５％）融点：２００
℃よシ高い Ｃの化合物１ｇはｅａ”　２３０＋９を錯体化する。 Ｃ）ポリ−Ｎ６−　Ｃ１０−カルボキシ−６，６−ビス
（カルボキシメチル）−９−モルホリノカルボニルメチ
ル−５，６，９−トリアゾデカノイル〕−ポリーＬ−リ
ジンのＧＡ錯体 例６５ｂに記載の錯形成体４．０ｇを例６０ｂと同様に
してＧｄ２Ｏ，で錯体化する。 成端：４．６ｇ Ｇｄ−含分：　１８．６電鍵％ Ｔ】−緩和度：　１２−５１　（Ｌ／ｍモルｇｅＣ）Ｔ
２−緩和度：　１５．１５　（Ｌ／ｍモ／ｌ／　ａ６Ｃ
）例６４ ポリ−Ｎ’−（４−（２、５、８、１１−テトラキス−
カルざキシメチル−２，５，８，１１−テトラアゾシク
ロドデシル−メチル）−フエノキシーヒドロキシグロビ
ル〕−テリーＬ−リジン ０°Ｃで、テトラヒドロフラン１０　ａｌ中ｏ　９　ｅ
Ｖこより得られた化合物２．５ｇのｍ液を準備し、こｆ
ｌｉ［］℃で、水１５−中のポリーＬ−リジン０．３ｇ
溶液に温和する。添加終了後に、さらに１時間還流下に
加熱する。溶剤の除去後に、温ギ酸２５Ｉｎｌ中で加温
し、２時間５０℃に保持する。その抜水５００　ｍｌ中
に注ぎ入れ、透析し滞留物を凍結乾燥させる。表題化合
’４’１ｌＪ１．１１１が白１！！、粉末で得ら几る。 分析：実測値：　Ｃ５１，８８Ｈ６，５５Ｎ　１１．７
７がトリニウム−錯体は、例３８ｂに記載のようにして
得らｆＬる。 分析：実測値：　Ｃ４１，３５Ｈ４，７２Ｎ　８．９１
Ｇａ　１８．８８ 分析；実測値：　Ｃ３９，７５Ｈ４，６１Ｎ　８．４７
ｏａ　　１７．９１ 分析：実測値：　ｃ　４２．５５　　Ｈ４，５２Ｎ　８
．５３Ｇｄ　　１２．９７ 例６５ ａ）２−（４−ベンジルオキシカルボニルメトキシペン
ジル）−１，４，７，１０−テトラキス−（ｔ−シトキ
シ−カルボニル−メチル）−１，４，７，１０−テトラ
アゾシクロドデカン９／で得られた化合物５．０ｇに無
水テトラヒドロフラン６５−中の水素化ナトリウム２０
０中のブロモ酢酸ベンジルエステル１．４５ｇ１１ｊ加
する。−晩攪拌した後、沈澱した臭化ナトリウムを吸引
ろ過し、濃縮し、ジエチルエーテル中に入れ、および水
で洗浄することによって残留の無機成分を除去する。硫
酸マグネシウムを通して乾燥した後、シリカゾルカラム
を通して精製する。ｍ縮乾個の後に無色油状物４．５ｇ
が得られる。 分析二計算値：　Ｃ６５，６０Ｈ８，５９Ｎ　７．２４
実測値：　ｃ　６５．８１　　Ｈ８，５０Ｎ　７．１１
ｂ）２−（４−カルボキシメトキシベンジル）−１，４
，７，１０−テトラキス−（ｔ−ブトキシ−カルボニル
−メチル）−１，４，７゜１０−テトラアゾシクロドデ
カン ａ）によシ得られた化合物６．８９をテトラヒドロ７ラ
ン７Ｑｍｌ中ＫＭかし、１０饅パラゾウムー炭１．４ｇ
の存在下に、水素吸収がもはや行なわれなくなるまで水
素化する。ろ通抜に、饅剤τ蒸発させ、物質をＱ、Ｑ　
ｉ　ＩＩ　Ｈｇで乾燥させる。無色油状物１．７ｇが得
られる。（収率理論値の５１％） 分析：計算値；　Ｃ６２，０２Ｈ８，４８Ｎ　８．２６
実副値：　ｃ　６２．１８　　Ｈ８，６２Ｎ　８．０５
Ｃ）ポリ−Ｎ６−　（４−（２、５、８、１１−テトラ
キス−カルボキシメチル−２，５，８゜１１−テトラア
ゾシクロｒデシルメチル）−フ二ノ中ジアセチル〕−ポ
リーＬ−リジン０℃でテトラヒドロフラン１００ｍ１中
（Ｄｂ）によシ得られた化合物１２．８ｇ、クロルギ酸
−イソジチルエステル２．３５　ｇおよびトリエチルア
ミン１ｇの爵Ｍを早偏し、この溶液を０゛Ｃで水８Ｑｍ
ｌ中のポリ−１−ＩＪフラン、６ｇおよび水酸化カリウ
ム１．４ｇの浴液に温和する。添加終了後、沈澱をデカ
ンテーションし、これを５０℃で、２時間温ギ酸６５ｔ
ｒＬｔで処理する。その後、水中に注ぎ入ｎ、透析し、
滞ＭｖＢを凍結乾燥させる。白色粉末４．１ｇが得られ
る。 分析：実測値：　Ｃ５９，２１Ｈ３，７４Ｎ　１３．８
２がトリニウム−錯体は１例６８ｂに記載の様にして得
られる。 分析；実測値：　ｃ　４９．７６　　Ｈ２，２５Ｎ　１
１．５６Ｇｄ　　２１．０２ ナトリウム塩 分析：実測値：　Ｃ４７，５４Ｈ２，１１Ｎ　１１．２
０Ｇｄ　　１９．８９ 分析：実測値：　ｃ　５０．８８　　Ｈ２，０＋　　Ｎ
　１１．４７Ｇｄ　　１４．５２ Ｇｄ　［１，１ｍ　％ル／に９ｔ−ポリ−Ｎ−［０−カ
ルボキシ−５，６，９−トリス−（カルボキシメチル）
−６，６，９−１−リアデデカノイル〕−ボリーＬ−リ
ジン−ポリヒドラジドのＧｄ−錯体の形（９’１１３９
Ｃ）で、皮下ＨＴ２９結Ｗｋ癌を有するヌーｒマウス（
Ｂａ１ｂ／ｃ　ｎｕ／ｎｕ　、雌、２５ｇ）に静注によ
り適用した。 この物質ｅ０．９％Ｎａｃｊ　５００　ｌＬｅ中１ｃｇ
カした。動物をＧｅｎｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社の核
スピン断層撮影装置で、２テスラの磁気を用いて検査し
た。 造影剤の適用前と適用後に、肝臓及び腫瘍領域で、スピ
ン一二コーシーケンス（ＴＲ＝４００ｍｓｅｃ　、　Ｔ
Ｅ＝　５　Ｑ　ｍ　ｓｅｅ　）を用いて撮影した。 第１図は、肝臓領域のｆｉｇ（横断面〕を示す。 撮影シーケンスニスビン−エコーＴＥ＝　５０　ｍａｅ
ｃ。 左上の像は診断剤適用前の像であシ、右上及び右下の１
家はそ７Ｌぞれ診断剤適用１５分及び３５分後の家でり
る。 編２図は、ＨＴ２９結腸癌を有するヌー１マウスのｌ、
＋［瘍及び臂臓の領域の横断面の原像である。撮影シー
ケンス：第１図と同様、左上の像は、診断剤通用Ｆｊｉ
Ｔ　Ｏ像であシ、右上及び右下の像は、それぞｎ診断剤
適用２５分及び６２分後の像である。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カルボン酸基含有配位子より成り、原子番号２１〜
   ２９、４２、４４又は５７〜８３の元素のイオン少なく
   とも１種を有していてよく、かつ、無機及び／又は有機
   塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの陽イオンを有して
   いてよいポリマー。 ２、ポリマー単位として、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ及びＡ′はそれぞれ▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、ｒは ０又は１の数値を表わし、ｓは７〜２００００の整数を
   表わし、ｔは０〜２００００の整数を表わし、Ｕは直接
   結合、基：▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｖ、Ｓ＿
   １、Ｓ＿２、Ｓ＿３及びＳ＿４は、それぞれ、イミノ−
   、フエニレン−、フエニレンオキシ−、フエニレンイミ
   ノ−、アミド−、ヒドラジド−、エステル基、酸素、硫
   黄及び／又は窒素原子を有していてよく、ヒドロキシ−
   、メルカプト−、イミノ−、エポキシ−、オキソ−、チ
   オキソ−及び／又はアミノ基で置換されていてよい直鎖
   又は分枝鎖の、飽和又は不飽和のＣ＿０〜Ｃ＿２＿０−
   アルキレン基を表わし、Ｋは一般式： I Ａ、 I Ｂ、
   I Ｃ又は I Ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｄ） の錯形成体を表わし、ここでｎ及びｍはそれぞれ０、１
   、２、３又は４の数値であり、ｎとｍは合計して４を越
   えず、ｋは１、２、３、４又は５の数値であり、ｌは０
   、１、２、３、４又は５の数値であり、ｑは０、１又は
   ２の数値であり、Ｘは、相互に独立して、それぞれ基：
   −ＣＯＯＨ又はＶ′を表わし、ここでＶ′は末端に１個
   の官能基を有するか又はこの官能基を介して結合した１
   個の生体分子又は高分子を有する基Ｖを表わし、この際
   、分子がＶ′を有する場合は、置換分Ｘの少なくとも０
   ．１％はＶ′を表わし、 Ｂ、Ｄ及びＢは同一又は異なるもので、それぞれ基▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾２は水素又は酸素及び／又は窒素原子を有していて
   よく、ヒドロキシ−及び／又はアミノ基で置換されてい
   てよい直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和のＣ＿１〜Ｃ
   ＿２＿０−アルキル基を表わし、ｕは０、１、２、３、
   ４又は５の数値であり、ｖは０又は１の数値であり、こ
   の際、Ｂ、Ｄ及びＥはそれぞれ最低２で、最大５の炭素
   原子を有し、Ｚは基▲数式、化学式、表等があります▼
   又は基Ｘを表わし、Ｒ＾１は直接結合又は水素原子を表
   わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は一緒になつて、１〜２個のヒ
   ドロキシ−又は１〜３個のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基
   で置換されていてよいジメチレン−又はトリメチレン−
   メチン基を表わし、但し、Ｒ＾１が同時に水素原子であ
   る場合には、Ｚは基▲数式、化学式、表等があります▼
   のみを表わし、Ｒ＾１が同時に直接結合を表わす場合に
   はＺは基Ｘのみを表わし、Ｗは水素、ビオチン、アビジ
   ン、アビジン−ビオチン−抗体、アビジン−ビオチン−
   抗体−フラグメント、基Ｕ＿Ｗ−Ｖ＿Ｗ−Ｋ＿Ｗを表わ
   し、ここでＵ＿Ｗ、Ｖ＿Ｗ及びＫ＿Ｗは、それぞれＵ、
   Ｖ及びＫに記載と同じものを表わし、Ｖ′又は基▲数式
   、化学式、表等があります▼を表わし、但し、ＣＯＯＨ
   基の１部分はエステル及び／又はアミドとして存在して
   いてもよい〕の錯形成性構造を有する、請求項１記載の
   ポリマー。 ３、原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３の
   元素のイオン少なくとも１個を有する、請求項１記載の
   ポリマー錯体。 ４、ポリマー単位として、一般式 I α： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I α） の錯形成性構造を有する、請求項２記載のポリマー錯体
   。 ５、Ｖ′中に含有される官能性基は、基：−ＮＨ＿２、
   −ＮＨＲ、−ＮＨＮＨ＿２、−ＮＲＮＨ＿２、−ＳＨ、
   −ＯＨ、−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ＿２Ｒ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ
   Ｒ、▲数式、化学式、表等があります▼、 −Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ＿２Ｂｒ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２Ｂｒ、−ＣＨ＿２Ｊ、−ＣＯＣＨ＿２Ｂｒ、
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｂｒ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、−Ｏ−ＳＯ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ＿３、
   −ＳＯ＿２Ｃｌ、−ＳＯＣｌ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＯＮＨＮＨ＿
   ２を表わし、ここで、Ｒ及びＲ′は同一又は異なるもの
   で、それぞれ水素原子、１個のフェニル基で置換されて
   いてよい飽和又は不飽和の、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０−アル
   キル基又はフェニル基を表わす、請求項２記載のポリマ
   ー錯体。 ６、Ｖ′中に含有される生体分子又は高分子は、抗体又
   は抗体−フラグメントである、請求項２記載のポリマー
   錯体。 ７、Ｗ中に含有される生体分子は、アビジン−ビオチン
   −抗体又はアビジン−ビオチン−抗体−フラグメントで
   ある、請求項２記載のポリマー錯体。 ８、Ｖは、−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−
   、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ
   ＿４−ＣＨ＿２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４
   −ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ
   ＿２−Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）
   ＿４−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｏ−
   Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−
   Ｃ＿６Ｈ＿４−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−
   （ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＯ
   −ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）
   ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿１＿
   ０−、−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−
   、−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿８
   −、−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ
   −、−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ−基を表わす、請求項２
   記載のポリマー錯体。 ９、請求項１から８までのいずれか１項記載のポリマー
   を製造するため、アミノ−、イミノ−及び／又は▲数式
   、化学式、表等があります▼−サブユニットを有するポ
   リマー（ここでＦｌは除去しうる基を表わす）をアルキ
   ル化、アシル化、アミド化及び／又はヒドラジン化によ
   り、ポリマー単位として一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） 〔式中Ａ、Ａ′、Ｕ、Ｖ、Ｓ＿１、Ｓ＿２、Ｓ＿３、Ｓ
   ＿４、ｓ及びｔは前記のものを表わし、Ｋ′は一般式
   I ′Ａ、 I ′Ｂ、 I ′Ｃ及び I ′Ｄ（これらは I Ａ
   、 I Ｂ、 I Ｃ及び I Ｄと同じであるが、置換分Ｘ及
   びＺの代りにそれぞれＸ′及びＺ′を有し、Ｘ′は独立
   して−ＣＯＯＨを表わし、Ｚ′は基▲数式、化学式、表
   等があります▼又は基Ｘ′を表わす、但し、ＣＯＯＨ基
   の１部分はエステル及び／又はアミドとして存在する）
   の錯形成体を表わし、Ｗ′は水素、基−Ｕ＿Ｗ−Ｖ＿Ｗ
   −Ｋ′＿Ｗを表わし、Ｕ＿Ｗ及びＶ＿Ｗは前記のものを
   表わし、Ｋ′＿ＷはＫ′と同じものを表わし、Ｖ″は基
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｖ″は末
   端 に１個の官能性基を有する基Ｖを表わす〕の構造を有す
   る化合物に変じ、次いで、これを公知方法で所望の場合
   には、原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜８３
   の元素の金属酸化物又は金属塩の少なくとも１種と反応
   させ、かつ、所望の場合には、Ｋ′又はＷ′中に含有さ
   れる−ＣＯ＿２Ｈ−基の少なくとも１個を末端に１個の
   官能基を有する所望のアルキレン基に変換し、場合によ
   り引き続き高分子又は生体分子と結合させるか又はビオ
   チン−又はアビジン基に結合させることにより、Ｋ′及
   び／又はＷ′をＫ及びＷに変じ、この際、所定の反応工
   程（官能基の発生後にはじめて行なうことのできる高分
   子又は生体分子−結合は例外として）を任意の順序で実
   施することができ、場合により、引き続き、こうして得
   たポリマー錯体中になお存在するアジド水素の全て又は
   １部分を、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミ
   ノ酸アミドの陽イオンで置換するかもしくは、相応する
   酸基の全て又は１部分をエステル又はアミドに変じるこ
   とを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記
   載のポリマーの製法。 １０、官能化されたポリマー錯体又は配位子への高分子
   又は生体分子の結合並びに配位子への結合の場合には、
   固定相への所望の金属イオンとの後続錯化を実施する、
   請求項９記載のポリマー錯体の製法。 １１、請求項１記載のポリマー錯体少なくとも１種を含
   有し、ガレヌス製剤に慣用の添加物を含有していてもよ
   い、ＮＭＲ−、Ｘ線−又は超音波−診断剤。 １２、水又は生理食塩水溶液中に溶かされたか又は懸濁
   されたポリマー錯体をガレヌス製剤に慣用の添加物含有
   又は不含で、経腸又は非経腸適用に好適な形にする、請
   求項１１記載の医薬品の製法。