JPS6153360B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、4′−デオキシVLB“Ａ”または4′−
デオキシVLB“Ｂ”の酸化および加水分解によ
つて得られるこれらの誘導体に関する。 本発明は、二量体インドール−ジヒドロインド
ール（） 〔式中、R₁はヒドロキシまたはアセトキシ； R₂はホルミルあるいは、R₁がヒドロキシの場
合はメチル； R₃およびR₄の一方は水素で他方はエチル； R₅は水素； をそれぞれ表わす。〕 およびその製薬的に許容され得る塩に関する。 本発明はまた、不活性担体および式（）で表
わされる化合物もしくはその製薬的に許容され得
る塩を活性成分とする抗腫瘍性医薬組成物を提供
するものである。 本発明はさらに、１−メチル 二量体インドー
ル−ジヒドロインドール（） 〔式中、R₁はヒドロキシまたはアセトキシを表わ
し、R₃およびR₄の一方は水素で他方はエチルを
表わす。〕 を反応混液中、低温においてクロム酸で酸化し
て、１−ホルミル 二量体インドール−ジヒドロ
インドール（） 〔式中、R₁、R₃およびR₄は前記と同意義であ
る。〕 およびその製薬的に許容され得る塩を製造する方
法に関する。 また、本発明は４−アセトキシ 二量体インド
ール−ジヒドロインドール（） 〔式中、R₂はメチルまたはホルミルを表わし、R₃
およびR₄の一方は水素で他方はエチルを表わ
す。〕 を加水分解して、４−デスアセチル 二量体イン
ドールジヒドロインドール（） 〔式中、R₂、R₃およびR₄は前記と同意義であ
る。〕 およびその製薬的に許容し得る塩を製造する方法
に関する。 さらに、本発明は式（）で表わされる二量体
インドール−ジヒドロインドールの有効量を投与
して、哺乳動物宿主の腫瘍を抑制する方法に関す
る。 にちにちか（Vinca rosea）から得られる種々
の天然物アルカロイドは、動物における実験的悪
性腫瘍の治療に有用である。これらのアルカロイ
ドには、ロイロシン（米国特許第3370057号）；
ビンカロイコブラスチン（ビンブラスチン、以後
VLBと略記、米国特許第3097137号）；ロイロシ
ジン（ビンロシジン）およびロイロクリスチン
（VCRもしくはビンクリスチン）（いずれも米国
特許第3205220号）；4′−デオキシVLB“Ａ”お
よび“Ｂ”〔Tetrahedron Letters、783
（1968）、本文献にはデスアセチルロイロシジンヒ
ドラジドも開示されている〕；４−デスアセトキ
シビンブラスチン（米国特許第3954773号）；４
−デスアセトキシ−3′−ヒドロキシビンブラスチ
ン（米国特許第3944554号）；ロイロコロンバイ
ン（米国特許第3890325号）；ロイロホルミン
（Ｎ−ホルミルロイロシン、ベルギー特許第
811110号）；およびビンカジオリン（米国特許第
3887565号）が含まれる。これらのアルカロイド
の中の二つ、即ち、VLBとロイロクリスチン
は、現在、悪性腫瘍（特に人間における白血病お
よび同系の病状）の治療に対する医薬品として市
販されている。 にちにちか（Vinca rosea）から得られる二量
体インドール−ジヒドロインドールアルカロイド
は、式（）で表わされる。 式（）で表わされる化合物は、R₁がアセト
キシ、R₂がメチル、R₃がヒドロキシル、R₄がエ
チル、R₅が水素のときはVLB、R₁がアセトキ
シ、R₂がホルミル、R₃がヒドロキシル、R₄がエ
チル、R₅が水素のときはビンクリスチン、R₁が
アセトキシ、R₂がメチル、R₃がエチル、R₄がヒ
ドロキシル、R₅が水素のときはロイロシジン、
R₁がアセトキシ、R₂がメチル、R₃およびR₅が水
素、R₄がエチルのときは4′−デオキシVLB
“Ａ”、R₁、R₂およびR₅が4′−デオキシVLB
“Ａ”の場合と同じで、R₃がエチル、R₄が水素の
ときは4′−デオキシVLB“Ｂ”、R₁がアセトキ
シ、R₂がメチル、R₃がエチル、R₄とR₅が互いに
結合してα−エポキシド環を形成するときはロイ
ロシンである。 前記アルカロイドの中では、ビンクリスチンが
最も有用であるが、にちにちかから得られる量は
わずかである。最近、比較的多量のVLBを低温
（−60℃）においてクロム酸と反応させてビンク
リスチンに酸化する方法が開発された
〔Jovanovics et al.、米国特許第3899493号〕。に
ちにちかから得られる二量体インドール−ジヒド
ロインドール分画には、ロイロシジンのような他
のアルカロイドが比較的多量に含まれており、こ
れを直接あるいは間接的にビンクリスチンもしく
は腫瘍細胞崩壊作用（oncolytic activity）を有
する医薬品に変換できれば非常に望ましい。ロイ
ロシンを無水メタノール中で、ラネー、ニツケル
で処理すると、微量の4′−デオキシVLB“Ａ”と
共に、4′−デオキシVLB“Ｂ”に変換されること
が知られている〔Neuss、Gorman、Cone and
Huckstep、Tetrahedron Letters、783〜７
（1968）〕。ロイロシンはマウスにおける腫瘍に対
して腫瘍細胞崩壊作用を示したが、その臨床的応
答は制限されている。報告によれば、4′−デオキ
シVLB“Ａ”および4′−デオキシVLB“Ｂ”は、
マウスに移植した腫瘍に対する再現性に欠けてい
る。 本発明の目的は、ロイロシンを、4′−デオキシ
VLB“Ａ”および“Ｂ”を経て、腫瘍細胞崩壊
作用を有する4′−デオキシVLB“Ａ”および
“Ｂ”の誘導体に変換し、この際に、比較的多量
に得られるロイロシンアルカロイドを間接的に、
より強力な臨床的有用性を有する医薬品に変換す
ることである。 式（）において、R₄がエチル、R₁がアセト
キシ、R₂がホルミル、R₃およびR₅が水素である
化合物は4′−デオキシビンクリスチンであるが、
R₁がヒドロキシルで、他の基が全く同じである
化合物は4′−デオキシ−４−デスアセチルビンク
リスチンである。4′位における水素とエチル基の
配位がビンクリスチンの場合と逆になつているビ
ンクリスチンの付随アルカロイドは、まだ知られ
ていないので、R₃がエチルでR₄が水素である化
合物群は、4′位において4′−デオキシVLB“Ｂ”
と全く同じ配位を有するロイロシジンに関係づけ
られ、１−ホルミルロイロシジン誘導体、すなわ
ち、R₁が各々アセトキシまたはヒドロキシルで
ある場合の4′−デオキシ−１−ホルミル−ロイロ
シジン（もしくは4′−デオキシエピビンクリスチ
ン）と4′−デオキシ−４−デスアセチル−１−ホ
ルミルロイロシジンと称する。前記各化合物で
は、ロイロシジンの１−メチル基がホルミル基で
置換されており、簡略化の意味で“１−デスメチ
ル”という表現を略記して命名した。 本発明化合物の製薬的に許容され得る酸付加塩
を形成する際に有用な非毒性酸には、塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
亜硝酸、亜リン酸などの無機酸があり、同様に、
非毒性有機酸としては脂肪族モノおよびジカルボ
ン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシアル
カン酸およびアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸などがある。このような製
薬的に許容され得る塩には、以下のものが含まれ
る： 硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル
酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプ
リン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ
ユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピ
オン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、２−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ
パンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩など。 式（）においてR₂がホルミルである化合物
は、4′−デオキシVLB“Ａ”または4′−デオキシ
VLB“Ｂ”を酸性条件下（例えば、酢酸）、低温
においてクロム酸（例えば、三酸化クロム）で酸
化すると得られる。 4′−デオキシVLB“Ａ”および“Ｂ”あるいは
これらの１−ホルミル誘導体は、酸性もしくは塩
基性条件下に、対応する４−デスアセチル誘導体
に加水分解され得る。4′−デオキシVLB“Ａ”お
よび“Ｂ”の４−デスアセチル誘導体は、低温
（−60℃）において三酸化クロムと反応させて、
４−ヒドロキシをケトンに変換せずに4′−デオキ
シ−４−デスアセチルビンクリスチンおよび4′−
デオキシ−４−デスアセチル−１−デスメチル−
１−ホルミルロイロシジンに酸化し得る。 上記加水分解反応は、還流温度において炭酸ナ
トリウムとメタノールを用いて実施するのが好ま
しい。ヒドラジン水和物を用いてもよい。他に用
い得る塩基には、カリウム、ｔ−ブトキシド、ナ
トリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエ
トキシド、ピリジン、トリエチルアミン（あるい
は他の第三級アミン）、尿素および同様な極性有
機溶媒（例えば、低級アルカノール）が含まれ
る。また、メタノール中で稀水酸化ナトリウムも
しくはカリウムを用いてもよいが、4′−デオキシ
ビンクリスチンや4′−デオキシ−１−デスメチル
−１−ホルミルロイロシジンの他基で、加水分解
されやすい基に影響を及ぼすような塩基性条件下
または温度で操作しないように注意する必要があ
る。非極性溶媒中でのみ使用される塩基を用いて
もよい。例えば、水素化ナトリウムあるいは水素
化リチウムのベンゼン、エーテル、THF溶液、
または、ジメチルスルホキシドナトリウム塩の
DMSO溶液などである。反応温度としては、室温
（25℃）から各溶媒の沸点に至るまでの温度が用
いられる。一方、加水分解は酸性条件下（例え
ば、０℃において無水塩化水素で飽和されたメタ
ノール）で実施される。 さらに詳述すれば、本発明化合物は以下の実施
例に従つて製造される。 実施例 １ 4′−デオキシビンクリスチンの製法 三酸化クロム582mgを酢酸5.8mlおよび水0.6ml
から成る水溶液に溶解し、およそ５分間にわたつ
て、4′−デオキシVLB“Ａ”462mg、アセトン58
mlおよび氷酢酸2.9mlから成る混液に、約−50℃
において撹拌下に滴下した。混液を同温で約30分
間撹拌した後、12mlの14Nアンモニア水で−65℃
に急冷した。このアルカリ性混液を氷水400mlに
注入し、エーテル150mlで抽出した後に、各150ml
のクロロホルムで３回抽出した。有機層を合して
硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、分離乾燥し
た。有機溶媒を留去すると、4′−デオキシビンク
リスチンが残渣として得られた。目的化合物をさ
らに精製するために、残渣をシリカ（活性度）
50ｇ上にクロマトグラフし、酢酸エチル−メタノ
ール（３：１）300mlおよび酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）300mlで順次展開させた。最初の
分画100mlが得られた後に、各20mlの分画を採集
した。分画８〜20を合して溶媒を留去すると、淡
黄褐色の固体279mgが得られた。この生成物は、
薄層クロマトグラフイーによれば、実質的に一つ
のスポツト（純粋）を示す物質であつた。 得られた4′−デオキシビンクリスチン遊離塩基
は、以下の物性値を示した。 マススペクトル：ｍ／e808（M⁺）、806、707 IR：3465、1745、1687、1220cm^-1 UV：210、222、255、290、298nｍ NMR（100MHz）：δ 3.88（ｓ、CH₃）、3.67
（ｓ、CH₃）、2.07（ｓ、CH₃） 黄褐色の4′−デオキシビンクリスチンをアセト
ンに溶解し、硫酸の無水エタノール溶液
（0.36M、２％容積／容積）0.96mlで処理した。
得られた緑色の溶液を約０℃において一夜保持
し、器壁をこするか、種結晶を植えることによつ
て結晶化を誘発し、結晶性固体の4′−デオキシビ
ンクリスチン硫酸塩を取して冷アセトンで洗浄
した。硫酸塩はアセトンに幾分溶解するので、
液を蒸発乾固して、残渣をエタノールから再結晶
化させた。このようにして得られた結晶性の4′−
デオキシビンクリスチン硫酸塩を取してエタノ
ールで洗浄した。収量266mg。 同様な操作で、4′−デオキシVLB“Ｂ”794mg
を氷酢酸10mlと水１mlとの水溶液中で、900mgの
三酸化クロムで酸化して4′−デオキシ−１−デス
メチル−１−ホルミルロイロシジンを得た。残渣
を精製するに先だつて薄層クロマトグラフイーに
付すと、大小のスポツトと、他成分のトレースを
示した。残渣を無水エタノールから再結晶した後
は、実質的に一つのスポツトを示し、取して冷
エタノールで洗浄した。 この結晶性の遊離塩基をシリカ50ｇ上にクロマ
トグラフし、容積にして20、30、45および60％の
メタノールを含むメチレンジクロリド−酢酸エチ
ル（１：１）溶媒系で溶出させた。 溶出液 溶 媒 系 量 １：１ 20％ 200 １：１ 30％ 100 １：１ 45％ 100 １：１ 60％ 400 からは、以下の各分画が得られた。 分 画 溶出容積 １ 160ml ２ 100ml ３ 50ml ４ 50ml ５ 50ml ６ 120ml ７ 120ml 分画４〜７を合すると黄褐色の残渣597mgが得
られ、エタノールから結晶化させると、以下の物
性値を有する白色の結晶性4′−デオキシ−１−デ
スメチル−１−ホルミルロイロシジン435mgが得
られた。 マススペクトル：ｍ／e808（M⁺）、806、777、
775、336、138、136 IR（CHCl₃）：ν 3470、1743、1690、1222cm^-1 UV（C₂H₅OH）：210、222、254、290、298 NMR（100MHz）：δ 3.87（ｓ、CH₃）、3.65
（ｓ、CH₃）、2.07（ｓ、CH₃） pK′a（66％ DMF）：9.0、4.9 遊離塩基435mgを熱エタノール10mlに溶解し、
２％硫酸エタノール溶液1.5mlを加えて冷却する
と、結晶性の4′−デオキシ−１−デスメチル−１
−ホルミルロイロシジン硫酸塩が得られた。 実施例 ２ 4′−デオキシ−４−デスアセチル−１−デスメ
チル−１−ホルミルロイロシジンの製法 4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホルミル
ロイロシジン約744mgを無水メタノール10mlと混
合して加熱還流すると、化合物が溶解して透明な
溶液が得られた。混液に固体炭酸ナトリウム200
mgを加えて約7.2時間撹拌した。粗製反応成分の
TLCによれば、出発物質4′−デオキシ−１−デス
メチル−１−ホルミルロイロシジンは、実質的に
すべて消失した。溶媒を留去し、形成された4′−
デオキシ−４−デスアセチル−１−デスメチル−
１−ホルミルロイロシジンを含む残渣を水とメチ
レンジクロリドに分配した。有機層を分離して乾
燥し、溶媒を留去すると、実質的に純粋な4′−デ
オキシ−４−デスアセチル−１−デスメチル−１
−ホルミルロイロシジン506mgが得られた。 この化合物は以下の物性値を示した。 マススペクトル：ｍ／e766（M⁺）、764、735、
254、252、205、138 IR（CHCl₃）：ν 3450、1734、1680、1596、
1495、1456、1434cm^-1 pmr（CDCl₃、100MHz）：δ 8.80（Ｎ−ホル
ミル）、3.89（ｓ、C₁₆−ＯCH₃ ）、3.66（ｓ、
C₁₈−CO₂CH₃）、3.82（brm、C₃−CO₂CH₃）。 尚、2.75（Ｎ−CH₃）、2.06（OCOCH₃）はみ
とめられなかつた。 対応する硫酸塩は、前記実施例と同様に、アセ
トンおよび２％硫酸エタノール溶液0.26mlを用い
ると得られる。他の溶媒を用いても良いが、好ま
しくは、塩基が容易に溶解し、しかも硫酸塩が実
質的に不溶であるような溶媒を用いる。 4′−デオキシ−４−デスアセチルビンクリスチ
ンおよびその硫酸塩は、全く同様な操作によつて
4′−デオキシビンクリスチンから得られた。 実施例 ３ 4′−デオキシ−４−デスアセチル−１−デスメ
チル−１−ホルミルロイロシジンの別製法 4′−デオキシVLB“Ｂ”1.48ｇ、炭酸ナトリウ
ム１ｇおよびメタノール100mlから成る混液を窒
素雰囲気中で加熱還流した。２時間後に混液のア
リコートを取出して薄層クロマトグラフイーに付
すと、４−アセチル基を除去する加水分解反応が
半分完了したことが確認された。混液を室温にお
いて一夜放置し、再び8.5時間加熱還流した。エ
ーテル／ジエチルアミン／トルエン／メタノール
（20：１：１：１）溶媒を用いてアリコートを薄
層クロマトグラフし、反応の完了を確認した。溶
媒を留去して残渣をメチレンジクロリド水溶液に
溶解し、メチレンジクロリド層を分離、乾燥し
た。メチレンジクロリドを留去して得られた残渣
のTLCによれば、残渣には、極性の強い物質と
目的の4′−デオキシ−４−デスアセチルロイロシ
ジンが含まれている。この残渣1.33ｇをベンゼン
に溶解させ、実質的に不溶の極性物質を去し
た。液を蒸発乾固して残渣500mgをシリカゲル
（Woelm）上にクロマトグラフし、エーテル／ジ
エチルアミン／トルエン（20：１：１）溶媒系
（メタノール含有）で溶出させた。クロマトグラ
フイーの進行をTLCで追跡し、4′−デオキシ−４
−デスアセチルロイロシジンを含む分画を合して
溶媒を留去すると塩基348mgが得られた。この残
渣を２％硫酸メタノール溶液（0.36M）1.28mlで
処理して過すると、4′−デオキシ−４−デスア
セチルロイロシジン硫酸塩315mgが得られた。 4′−デオキシ−４−デスアセチルロイロシジン
は、以下の物性値を示した。 マススペクトル：ｍ／e752（M⁺）、750、693、
691、555、338、240、138 IR（CHCl₃）：ν 3455、1724、1610、1497、
1457、1431cm^-1 pmr（100MHz）：δ^{ＣＤＣｌ３} _ＴＭＳ 9.43（brs、１、
C₃
−OH）、7.92（brs、１、インドールＮ−Ｈ）、
7.47−7.63（ｍ、１、C₁₁′−Ｈ）、7.06−7.31
（ｍ、３、Ｃ₁₂′_-14′−Ｈ）、6.58（ｓ、１、C₁₄−
Ｈ）、6.10（ｓ、１、C₁₇−Ｈ）、5.78−5.87
（ｍ、２、Ｃ₆、₇−Ｈ）、4.10（ｍ、１、C₄−
Ｈ）、3.83（ｓ、３、C₁₆−OCH₃）、3.78（ｓ、
３、C₃−CO₂CH₃）、3.70（ｓ、１、C₂−Ｈ）、
3.58（ｓ、３、Ｃ₁₈′−CO₂CH₃）、2.75（ｓ、
３、Ｎ−CH₃）、0.76−1.06（ｍ、６、Ｃ₂₁、₂₁
′−Ｈ）。 液から得られた4′−デオキシ−４−デスアセ
チルロイロシジン834mgを、取した固体物質と
合した。上記の強極性物質は、おそらく30〜40％
含まれている。酢酸７mlを含むアセトン100mlに
上記物質を溶解し、室温において15分間撹拌した
後に、窒素雰囲気中、ドライアイス−アセトン浴
で−65℃に冷却した。三酸化クロム1110mgを氷酢
酸13mlと水２mlから成る水溶液に溶解し、この溶
液を、4′−デオキシ−４−デスアセチルロイロシ
ジンの溶液に滴下した。混液を−60〜−65℃にお
いて１時間撹拌し、14Mアンモニア水35mlを加え
て急冷した。この混液を氷片上に注加し、得られ
た懸濁液をクロロホルムで数回抽出した。抽出液
を合して水洗し、乾燥して減圧下にクロロホルム
を留去すると、残渣794mgが得られた。薄層クロ
マトグラフイーによれば、この残渣中には、非常
に低いRf値を示す不純物と共に、本質的に一つ
のスポツトを示す物質が含まれる。この残渣をシ
リカゲル（Woelm）上にクロマトグラフし、0.9
％メタノールを含むエチルエーテル／ジエチルア
ミン／トルエン（20：１：１）を初期溶出液とし
て溶出させた。溶出液は150ml単位とした。メタ
ノールの含有率は、150mlの溶出液毎に増加して
15％までになつた。薄層クロマトグラフイーによ
つて4′−デオキシ−４−デスアセチル−１−デス
メチル−１−ホルミルロイロシジンを含むと検定
された分画を合し、溶媒を留去して純粋な4′−デ
オキシ−４−デスアセチル−１−デスメチル−１
−ホルミルロイロシジン293mgを得た。硫酸塩は
前記と同様にして製造した。 4′−デオキシ−４−デスアセチルビンクリスチ
ンは、前記のように、4′−デオキシVLB“Ａ”を
加水分解し、得られた4′−デオキシ−４−デスア
セチルVLBを酢酸中、−60℃において三酸化クロ
ムで酸化して製造される。 本発明化合物、特に式（）においてR₁がア
セトキシである場合の化合物は、強力な抗腫瘍剤
である。化合物、4′−デオキシ−４−デスアセチ
ルロイロシジンは、腫瘍細胞崩壊剤でもある。マ
ウスに移植した腫瘍に対する本発明化合物の活性
を示すために、腫瘍を接種した後、一定量の化合
物を７〜10日間腹腔内投与、または、腫瘍接種
後、第一、第五および第九日目に化合物を投与し
た。 表は、腫瘍を移植したマウスを、本発明化合
物で処理した結果を示したものである。表におい
て、第一欄は化合物名、第二欄は移植された腫瘍
の名称、第三欄は投与量もしくは投与量範囲と投
与日数、第四欄は投与方法、そして第五欄は腫瘍
成長抑制率（％）（ROS、GLS、P1534(J)、およ
びGA755の場合）もしくは生存期間の延長率
（％）B16およびL1210の場合）、をそれぞれ表わ
す。また、ROSはリツジウエイ骨肉腫
（Ridgeway osteogenic sarcoma）、GLSはガード
ナー、リンパ肉腫（Gardner lymphosarcoma）、
P1534(J)およびL1210は白血病（leukemias）、
CA755は腺癌（adenocarcinoma）、そしてB16は
色素細胞腫（melanoma）の略記である。

【表】

【表】 本発明の新規化合物を抗腫瘍剤として用いる場
合には、経口、非経口、いずれの方法を用いても
投与され得る。経口投与の場合には、式（）で
表わされる塩基と非毒性酸とによつて形成される
製薬的に許容され得る塩（例えば、硫酸塩）の適
量を、澱粉あるいは他の賦形剤と混合して、7.5
〜50mgの活性成分が含まれるように、はめ込み式
のゼラチンカプセルに封入する。また、この製薬
的に許容され得る塩を澱粉、結合剤および潤滑剤
と混合して、この塩が7.5〜50mg含まれるように
錠剤に製剤することもできる。投溶量が少ない場
合、あるいは分割して投与する場合には、錠剤に
刻目を入れてもよい。しかし、実際には非経口的
投与の方が好ましい。この場合には、式（）で
表わされるインドールジヒドロインドールの塩
（例えば、硫酸塩）を１〜10mg/ml含有する等張液
を用いる。化合物は、哺乳動物の体重１Kgあたり
0.01〜１mg、好ましくは0.1〜１mgの割合で投与
する。投与回数は薬剤の活性と毒性に依存し、一
週間に一回もしくは二回、または各週である。治
療投与量に達する別な方法は体表面積を基準とす
るもので、７日または14日毎に、体表面積１m²あ
たり0.1〜10mgの割合で投薬する。 本発明化合物を臨床的に用いる場合には、ビン
クリスチンまたはVLBの場合と全く同じ方法
で、同一賦形剤中、そして同じ型の腫瘍に対して
本発明化合物を投与することができる。マウスに
おける腫瘍の治療における投与量の相違分に応じ
て臨床投与量も変化し、本発明化合物の投与量は
ビンクリスチンやVLBの場合よりも少ない。臨
床テストにおいては、他の抗腫瘍剤の場合と同様
に、“The Design of Clinical Trials in Cancer
The rapy”〔Staquet編集、Futura Publishing
Company、1973〕の第266頁に記載されている10
種類の腫瘍に対して活性な本発明の腫瘍細胞崩壊
剤の作用が特に注目される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 二量体インドール−ジヒドロインドール
   （） ［式中、R₁はヒドロキシまたはアセトキシ；R₂は
   ホルミルあるいは、R₁がヒドロキシの場合はメ
   チル；R₃およびR₄の一方は水素で他方はエチ
   ル；R₅は水素；をそれぞれ表わす。］ およびその製薬的に許容され得る塩。 ２ R₁がアセトキシである特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ３ R₁がヒドロキシである特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ４ 4′−デオキシビンクリスチンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホルミ
   ルロイロシジンである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ６ 4′−デオキシ−４−デスアセチル−１−デス
   メチル−１−ホルミルロイロシジンである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ 4′−デオキシ−４−デスアセチルロイロシジ
   ンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ 硫酸塩である特許請求の範囲第１項ないし第
   ７項のいずれかに記載の化合物。 ９ 不活性担体および式（） ［式中、R₁はヒドロキシまたはアセトキシ；R₂は
   ホルミルあるいは、R₁がヒドロキシの場合はメ
   チル；R₃およびR₄の一方は水素で他方はエチ
   ル；R₅は水素；をそれぞれ表わす。］ で表わされる二量体インドール−ジヒドロインド
   ールもしくはその製薬的に許容され得る塩を活性
   成分とする抗腫瘍医薬組成物。 １０ 式（） ［式中、R₁はヒドロキシまたはアセトキシを表わ
   し、R₃およびR₄の一方は水素で他方はエチルを
   表わす。］ で表わされる１−メチル 二量体インドール−ジ
   ヒドロインドールを反応液中、低温においてクロ
   ム酸で酸化することを特徴とする、式（） ［式中、R₁、R₃およびR₄は前記と同義である。］ で表わされる１−ホルミル 二量体インドール−
   ジヒドロインドールおよびその製薬的に許容され
   うる塩の製造方法。 １１ 該クロム酸酸化剤が三酸化クロムおよび酢
   酸であることを特徴とする特許請求の範囲第１０
   項に記載の１−ホルミル 二量体インドール−ジ
   ヒドロインドールの製造方法。 １２ 該反応が−50℃ないし−65℃でおこなわれ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１０項また
   は第１１項に記載の１−ホルミル 二量体インド
   ール−ジヒドロインドールの製造方法。 １３ 該反応液がアセトンおよび酢酸からなるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第
   １２項のいずれかに記載の１−ホルミル 二量体
   インドール−ジヒドロインドールの製造方法。 １４ 4′−デオキシVLB“Ａ”と三酸化クロムお
   よび酢酸とを反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１０項ないし第１３項のいずれかに記
   載の4′−デオキシビンクリスチンの製造方法。 １５ 4′−デオキシVLB“Ａ”と三酸化クロムお
   よび酢酸とを反応させ、硫酸塩として採取するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の
   4′−デオキシビンクリスチン硫酸塩の製造方法。 １６ 4′−デオキシVLB“Ｂ”と三酸化クロムお
   よび酢酸とを反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１０項ないし第１３項のいずれかに記
   載の4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホルミ
   ルロイロシジンの製造方法。 １７ 4′−デオキシVLB“Ｂ”と三酸化クロムお
   よび酢酸とを反応させ、硫酸塩として採取するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１６項に記載の
   4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホルミルロ
   イロシジン硫酸塩の製造方法。 １８ 4′−デオキシ−４−デスアセチル−ロイロ
   シジンと三酸化クロムおよび酢酸とを反応させる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし
   第１３項のいずれかに記載の4′−デオキシ−４−
   デスアセチル−１−デスメチル−１−ホルミルロ
   イロシジンの製造方法。 １９ 4′−デオキシ−４−デスアセチル−ロイロ
   シジンと三酸化クロムおよび酢酸とを反応させ、
   硫酸塩として採取することを特徴とする特許請求
   の範囲第１８項に記載の4′−デオキシ−４−デス
   アセチル−１−デスメチル−１−ホルミルロイロ
   シジン硫酸塩の製造方法。 ２０ 式（） ［式中、R₂はメチルまたはホルミルを表わし、R₃
   およびR₄の一方は水素で他方はエチルを表わ
   す。］ で表わされる４−アセトキシ 二量体インドール
   −ジヒドロインドールを加水分解することを特徴
   とする式（） ［式中、R₂、R₃およびR₄は上記と同義である。］ で表わされる４−デスアセチル 二量体インドー
   ル−ジヒドロインドールおよびその製薬的に許容
   され得る塩の製造方法。 ２１ ４−アセトキシ 二量体インドール−ジヒ
   ドロインドールを反応液中でカルボン酸ナトリウ
   ムによつて加水分解することを特徴とする特許請
   求の範囲第２０項に記載の４−デスアセチル 二
   量体インドール−ジヒドロインドールの製造方
   法。 ２２ ４−アセトキシ 二量体インドール−ジヒ
   ドロインドールを無水メタノール中で加水分解す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２０項また
   は第２１項に記載の４−デスアセチル 二量体イ
   ンドール−ジヒドロインドールの製造方法。 ２３ 4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホル
   ミルロイロシジンを無水メタノール中でカルボン
   酸ナトリウムによつて加水分解することを特徴と
   する特許請求の範囲第２０項ないし第２２項のい
   ずれかに記載の4′−デオキシ−４−デスアセチル
   −１−デスメチル−１−ホルミルロイロシジンの
   製造方法。 ２４ 4′−デオキシ−１−デスメチル−１−ホル
   ミルロイロシジンを無水メタノール中でカルボン
   酸ナトリウムによつて加水分解し、硫酸塩として
   採取することを特徴とする特許請求の範囲第２３
   項に記載の4′−デオキシ−４−デスアセチル−１
   −デスメチル−１−ホルミルロイロシジン硫酸塩
   の製造方法。 ２５ 4′−デオキシVLB“Ｂ”を無水メタノール
   中でカルボン酸ナトリウムによつて加水分解する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第２０項ないし
   第２２項のいずれかに記載の4′−デオキシ−４−
   デスアセチル−ロイロシジンの製造方法。 ２６ 4′−デオキシVLB“Ｂ”を無水メタノール
   中でカルボン酸ナトリウムによつて加水分解し、
   硫酸塩として採取することを特徴とする特許請求
   の範囲第２５項に記載の4′−デオキシ−４−デス
   アセチル−ロイロシジン硫酸塩の製造方法。