PL109695B1 - Method of producing derivatives of 1-formyl dimeric indolodihydroindole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-formylowego dimerycznego indolo- dihydroindolu o ogólnym wzorze 1, w którym W oznacza grupe OH lub grupe 0-(CO)-CH3, jeden z symboli R8 lub R4 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe etylowa, jak i farmaceutycznie do¬ zwolonych soli tych zwiazków.Wiadomo jest, ze poszczególne alkaloidy pocho¬ dzenia naturalnego, wyodrebnione z barwnika Vinca rosea wykazuja aktywnosc w leczeniu doswiadczal¬ nych zlosliwych nowotworów u zwierzat. Posród tych alkaloidów znajduje sie leurozyna (opis pa¬ tentowy St. Zjedn. Am. nr 3370057), winkaleuko- blastyna czyli winblastyna, która bedzie dalej okreslana jako VLB (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3097137), leurozydyna czyli winrozydyna i leuro- krystyna czyli VOR lub winkrystyna (obie — opis patentowy St. Zjedn. Am. 3205220), 4'-dezoksy-VLB „A" i „B" (Tetrahedron Detters, 783 (1968) i rów¬ niez tam opisany hydrazyd dezacetyloleurozyny), 4-dezaeetoksywmblastyna (opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 3954773), 4-dezaeetoksy-3'-hydroksywinbla- styna (opis patentowy nr 3944554), leurokolombina (Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3890325), leuro- formina czyli N-formyloleurózyna (opis patentowy, ©elgia ftlilllO) i wirikadiolina (opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 3887565). Dwa z tych alkaloidów, VLiB i leurokrystyna sa obecnie stosowane jako Jeki 4o leczenia zlosliwych nowotworów u ludzi, zwlaszcza bialaczek i zwiazanych z nimi chorób. 10 20 25 Alkaloidy dimerycznego indolodihydroindolu mozliwe do uzyskania z barwnika Vinca rosea moga byc przedstawione ogólnym wzorem 1A. Wzór 1A, w którym R1 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R4 oznacza grupe etylowa, a R5 oznacza atom wodoru, przedstawia VLB; wzór 1A, w któ¬ rym R1 oznacza grupe fiormylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza grupe etylowa, a R5 oznacza atom wodoru, przedstawia winkrystyne; wzór 1A, w którym R1 oznacza grupe acetoksy¬ lowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe etylowa, R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R5 oznacza atom wodoru, przedstawia leurozydyne; wzór 1A, w którym R1 oznacza grupe apetoksy- lowa, R2 oznacza grupe metylowa, R8 i R3 ozna¬ czaja atom wodoru, a R4 oznacza grupe etylowa, przedstawia 4'-dezoksy-VLB „A"; wzór 1A, w któ¬ rym R1, R2 i R5 sa takie same jak w 4'-dezoksy- -VLB „A", lecz R3 oznacza grupe etylowa, a R4 oznacza atom wodoru, przedstawia 4'-dezoksy-VLB „B" i wzór 1A, w któirym R1 oznacza grupe aceto¬ ksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R8 oznacza grupe etylowa, a R4 i R5 razem tworza pierscien a-epoksydowy, przedstawia leurozyne.Zwiazek o wzorze 1A, w którym R4 oznacza grupe etylowa R1 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe CHO, a R8 i R5 oznaczaja atom wo¬ doru, jest nazwany 4,-dezoksywinkrystyna; zwiazek o wzorze 1A, w którym R1 oznacza grupe hydro- 109 895109 695 3 ksylowa, lecz inne grupy sa takie same, jest na¬ zwany 4,-dezoksy-4-dezacetylowinkrystyna. Ponie¬ waz towarzyszacy winkrystynie alkaloid majacy w pozycji 4' atom wodoru i grupy etylowej w konfi¬ guracji odwrotnej do konfiguracji stwierdzonej w winkrystynie nie jest znany, zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe etylowa, a R4 oznacza atom wodoru, beda sie odnosic z powrotem do leurozydyny, która ma taka sama konfiguracje w pozycji 4* jak 4'-dezoksy-VLB „B" i beda przypisy¬ wane jako pochodne 1-formyloleurozydyny t.i. 4,-dezoksy-l-formyloleurozydyny czyli 4'-dezoksy- epiwinkrystyny i 4'-dezoksy-4-dezacetylo-l-formy- loleurozydyny, kiedy R1 oznacza odpowiednio grupe acetoksylowa lub hydroksylowa. W kazdej z po¬ wyzszych nazw nalezy rozumiec, ze grupa 1-mety- lowa leurozydyny zostala podstawiona grupa for- mylowa, i ze okreslenie „1-demetylo" zostalo opuszczone w celu uproszczenia nomenklatury.Sposród powyzszych alkaloidów winkrystyna jest najbardziej uzyteczna, ale najmniej osiagalna z barwników Vinca rosea.Sposród innych alkaloidów wystepujacych w od¬ powiednio wiekszej ilosci w barwniku Vinca rosea nalezy wymienic leurozyne wystepujaca we frakcji dimerycznego indolodihydroindolu.Wiadomo jest, ze leurozyne mozna przemienic na 4,-dezoksy-VLB „B" razem ze zmienna iloscia 4'-dezoksy-VLB „A" przez dzialanie niklem Ra- ney'a w absolutnym etanolu pod chlodnica zwrotna (Neuss, Gorman, Cone i Huckstep, Tetrahedron Letters, 783—7 (1968)).Jednak gdy leurozyny wykazywala aktywnosc przeciwnowotworowa w doswiadczalnych nowotwo¬ rach u myszy to 4,-dezoksy-VLB „A" i 4,-dezoksy- -VLB „B" wykazaly brak odtwarzalnego dzialania na doswiadczalne nowotwory u myszy.Celem tego wynalazku jest przemiana leurozyny poprzez 4'-dezoksy-VLB „A" i „B" na aktywne wobec nowotworów pochdne 4'-dezoksy-VLB „A" i „B", tym samym przemiana posrednio wystepu¬ jacego w odpowiednio wiekszej ilosci alkaloidu, leurozyny, na srodek leczniczy o bardzo uzytecz¬ nym potencjale klinicznym.Cel ten osiagnieto przez utlenianie grupy mety¬ lowej 4l-dezoksy-VLB „A" do grupy formylowej.Sposób utleniania grupy metylowej do grupy for¬ mylowej za pomoca kwasu chromowego w tempe¬ raturze —60°C opisany jest przez Ioranoyics^ i wsp. (w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Pln. nr 3899493) dla przemiany winkaleublastyny (VLB) w winkrystyne. Jednak otrzymywana tym sposobem winkrystyna nie wykazywala aktywnosci przeciwnowotworowej.Stwierdzono, ze mozna uzyskac wykazujaca aktywnosc przeciwnowotworowa pochodna 1-for- mylowego dimerycznego indolodihydroindolu z latwo dostepnej pochodnej leurozyny, jesli po¬ chodna dimerycznego indolodihydroindolu o wzo¬ rze 2, w którym R1, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie podda sie reakcji utleniania kwasem chromowym, prowadzonym w rozpuszczalniku organicznym w niskiej temperaturze i otrzymany zwiazek ewentualnie w postaci wodnej zasady przeksztalci sie w farmaceutycznie dozwolona sól.TD Jako srodek utleniajacy stanowiacy kwas chro¬ mowy stosuje sie trójtlenek i kwas octowy i re¬ akcje utleniania prowadzi sie w temperaturze od —50 do —60°C. Korzystnie, reakcje utleniania pro- I wadzi sie w mieszaninie reakcyjnej zawierajacej aceton i kwas octowy.Reakcji utleniania poddaje sie 4-dezoksy-VLB „A" i otrzymuje 4,-dezoksywinkrystyne ewentual¬ nie w postaci soli siarczanowej, natomiast przy 10 utlenianiu 4'-dezoksy-VLB „B" uzyskuje sie 4'-de- zoksy-1-fromyloleurozydyne wyodrebniona ewen¬ tualnie w postaci soli siarczanowej, a przez utle¬ nienie 4,-dezoksy-4-dezacetyloleurozydyny otrzy¬ muje sie 4,-dezoksy-4-dezacetylo-l-formyloleurozy- 15 dyne.Jako nietoksyczne kwasy uzyteczne do tworzenia farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych kwasu ze zwiazkami wedlug wynalazku stosuje sie sole wywodzace sie z kwasów nieorganicznych 20 takich, jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosfo¬ rowy, siarkowy, brornowodorowy, jodowodorowy, azotawy, fosforawy, i tym podobne, jak równiez sole nietoksycznych kwasów organicznych obejmu¬ jacych alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksy- lowe, fenylopodstawione kwasy alkanokarboksy- lowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe i kwasy alkanodwukarboksylowe, kwasy aromatyczne, ali¬ fatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe itd. Takie farmaceutycznie dozwolone sole obejmuja wiec siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, jednowodorofos- foran, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosfo- ran, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, kapronian, enantan, propiolan, szczawian, melonian, bursztynian,, suberynian, sebacynian, fumaran, meleinian, benzoesan, chlorobenzoesan, metyloben- zoesan, dwunitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, mc- toksybenzoesan, ftalan, tereftalan, benzenosulfo- nian, toluenosulfonian, chydrobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fenylopropionian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, 2-hydroksymaslan, hydroksy- octan, jablczan, winian, metanosulfonian, propano- sulfonian, 1-naftalenosulfonian, 2-naftalenosulfo- nian i temu podobne.Przy wykorzystaniu nowych zwiazków otrzy¬ mywanych wedlug wynalazku jako nowe srodki przeciwnowotworowe, zwiazki te mozna stosowac albo pozajelitowo albo doustnie. Dla doustnego sto¬ sowania odpowiednia ilosc farmaceutycznie dozwo¬ lonej soli zasady o wzorze 2 z nietoksycznym kwa¬ sem, takiej jak sól siarczanowa, miesza sie ze skrobia lub inna zaróbka i wprowadza mieszanine do wydluzonej kapsulki zelatynowej w ilosci 7,5 do 50 mg aktywnych skladników. Podobnie, aktyw¬ na sól przeciwnowotworowa mozna zmieszac ze skrobia, srodkiem wiazacym i smarowym, naste¬ pnie tabletkowac na tabletki zawierajace od 7,5 do 50 mg soli. Tabletki moga byc nacinane jesli maja byc stosowane mniejsze lub dzielone dawki.Jednak korzystniejsze jest podawanie leku poza¬ jelitowo. W tym celu stosuje sie roztwory izoto- niczne zawierajace 1—10 mg/ml soli indolodihydro¬ indolu o wzorze 2 w postaci soli siarczanowej.Zwiazki podaje sie w ilosci od 0,01 do 1 mg/kg 65 wagi ciala u ssaków, korzystnie od 0,1 do 1 mg/kg, 40 45 50 555 109 695 6 raz lub dwa razy w tygodniu, w zaleznosci zarówno od aktywnosci jak i toksycznosci leku. Inna me¬ toda podawania terapeutycznej dawki jest oparta na powiazaniu obszaru powierzchni ciala z dawka w zakresie 0,1 do 10 mg/m2 powierzchni ciala u ssaków, podawana co 7 lub 14 dni.Przy klinicznym wykorzystaniu zwiazku otrzy¬ manego wedlug wynalazku lekarz powinien zasto¬ sowac zwiazek poczatkowo wedlug takiego samego programu i na tej samej zaróbce jak podano dla winkrystyny lub VLB przeciwko tym samym ty¬ pom nowotworów. Ustalenie poziomów dawki po¬ winno miec na uwadze róznice w poziomach dawki ustalonych podczas kontrolnych doswiadczen na nowotworach u myszy, poziomy dawek zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku byly nizsze niz dawki winkrystyny i VLB. W badaniach klinicz¬ nych, jak z innymi srodkami przeciwnowotworo- wymi, szczególna uwage nalezy zwrócic na dzia¬ lanie zwiazków niszczacych komórki nowotworowe otrzymanych wedlug wynalazku, w stosunku do dziesiatego „objawu" nowotworów przedlozonego na stronie 266 „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy" edited by Staauet (Futura Pu- blishing Company, 1973).Przyklad. Wytwarzanie 4'-dezoksywinkrysty¬ ny.Rozpuszczono 582 mg trójtlenku chromu w 5,8 ml kwasu octowego i 0,6 ml wody. Otrzymany roztwór utleniajacy wkroplono w ciagu 5 minut do roz¬ tworu 462 mg 4,-dezoksy-VLB „A" w 58 ml ace¬ tonu i 2,9 ml lodowatego kwasu octowego, utrzy¬ mujac temperature okolo —50°C i stale mieszajac.Mieszanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu okolo 30 minut, nastepnie oziebiono do temperatury —65°C i w tej temperaturze miesza¬ nine poreakcyjna zalkalizowano przez dodanie 12 ml 14 n roztworu wodnego amoniaku. Zalkalizo- wana mieszanine wlano do 400 ml mieszaniny wody z lodem i warstwe wodna wyekstrahowano 150 ml eteru, nastepnie 3 razy po 150 ml chloroformu.Polaczone warstwy organiczne przemyto rozcien¬ czonym wodnym rozworem wodórosiarczynu sodu, warstwe organiczna oddzielono i wysuszono.Po odparowaniu rozpuszczalników organicznych otrzymano jako pozostalosc 4'-dezoksywinkrystyne, która oczyszczono chromatograficznie na 50 g zelu krzemionkowego. Chromatogram rozwinieto naste¬ pujaco: 300 ml mieszaniny 3 : 1 octanu etylu i me¬ tanolu, nastepnie 300 ml mieszaniny 1 : 1 octanu etylu i metanolu. Po odrzuceniu 10 ml poczatkowej frakcji odbierano frakcje po 20 ml, po czym frakcje 8—20 polaczono. Przez odparowanie roz¬ puszczalników z polaczonych frakcji otrzymano 279 mg jasnobrazowej substancji stalej, która zba¬ dana chromatograficznie metoda cienkowarstwowa wykazala zasadniczo pojedyncza plamke swiad¬ czaca o czystosci zwiazku.Otrzymana w ten sposób wolna zasada 4'-dezo- ksywinkrystyny miala nastepujace charakterysty¬ czne cechy fizyczne: Widmo masowe: m/e 808 (M+), 806, 707.Widmo w podczerwieni: 3465, 1745, 1687, 1220 cm"1.Widmo w nadfiolecie: 210, 222, 255, 290, 298 nm.Widmo NMR 100 MHz: singlety metylu przy 3,88; 3,67; i 2,07. 4'-dezoksywimkrystyne w postaci brazowej sub- 5 stancji stalej rozpuszczono w acetonie i roztwór acetonowy zadano 0,96 ml 0,36 M (2% obj./obj.) kwasu siarkowego w absolutnym etanolu. Otrzy¬ many zielony roztwór utrzymywano przez noc w temperaturze okolo 0°C. Przez pocieranie bagietka io lub zaszczepienie wykrystalizowano siarczan 4'-de- zoksywinkrystyny, który oddzielono przez odsacze¬ nie, nastepnie osad przemyto oziebionym acetonem.Sól siarczanowa jest nieco rozpuszczalna w ace¬ tonie, dlatego przesacz odparowano do suchosci 15 i pozostalosc przekrystalizowano z etanolu. Krysta¬ liczny siarczan 4'-dezoksywinkrystyny wykrystali¬ zowany z etanolu odsaczono i przemyto etanolem.Calkowita wydajnosc siarczanu 4'-dezoksywinkry- styny wynosila 266 mg. 20 W podobny sposób utleniono 794 mg 4,-dezoksy- -VLB „B", stosujac roztwór 900 mg trójtlenku chromu w 10 ml lodowatego kwasu octowego i 1 ml wody, otrzymujac 4,-dezoksy-l-formyloleuro- zydyne. Analiza chromatograficzna metoda cienko- 25 warstwowa pozostalosci otrzymanej bezposrednio z mieszaniny po utlenieniu, przed oczyszczeniem wykazala zasadnicza plame i nieznaczna plamke oraz slady innych skladników. Po krystalizacji po¬ zostalosci z bezwodnego etanolu otrzymano zasad- H niczo pojedyncza plame krystalicznej substancji, która oddzielono przez odsaczenie i przemycie kry¬ stalicznej substancji oziebionym etanolem.Otrzymana krystaliczna wolna zasade oczyszczo¬ nego chromatograficznie na 50 g zelu krzemionko- 31 wego, stosujac jako eluent uklad rozpuszczalników 1 : 1 chlorek metylenu — octan etylu, zawierajacy 20, 30, 45, i 60% objetosciowo metanolu, w naste¬ pujacych ilosciach: 40 45 50 Uklad rozpuszczalników Ilosc ml 1 : 1 20% 200 1:1 30% 100 1 : 1 45% 100 1 : 1 60% 400 otrzymano nastepujace frakcje: Frakcja 3 4 5 6 7 Objetosc eluantu ml 160 100 50 50 50 120 120 Frakcje 4—7 polaczono i uzyskano 597 mg bra- 55 zowej pozostalosci z której po oczyszczeniu otrzy¬ mano 435 mg bialej krystalicznej 4'-dezoksy-l- -formyloleurozydyny (z etanolu). Otrzymany zwia¬ zek mial nastepujace cechy fizyczne: Widmo masowe: m/e 808 (M+), 806, 777, 775, 336, 0 138, 136.Widmo w podczerwieni: (CHC13) 3470, 1743, 1690, 1222 cmi.Widmo w nadfiolecie: (CjjHsOH) 210, 222, 254, 290, 65 298.r i«»«n5 g Widmo NMR 100 MHz: singlety metylu 3,87; 3,65; i 2,07, pK'a = 9,0 i 4,9 (w dwumetyloformamidzie).Sól siarczanowa wytworzono przez rozpuszczenie 435 mg wolnej zasady w 10 ml goracego etanolu i dodanie 1,5 ml 2% roztworu kwasu siarkowego w etanolu. Krystaliczny siarczan 4'-dezoksy-l- -formyloleurozydyny wytracil sie po oziebieniu.Zwiazki z tego wynalazku jak przedstawiono waorem 1, zwlaszcza te, gdzie R1 oznacza grupe acetoksylowa, sa silnymi srodkami przeciwnowo- tworowymi. Zwiazek 4,-dezoksy-4-dezacetyloleuro- zydyna jest równiez srodkiem niszczacym komórki nowotworowe. W wykazaniu aktywnosci tych le¬ ków wobec przeszczepionych nowotworów u myszy prowadzono zapis karty chorobowej, który obej¬ mowal podanie leku na drodze dootrzewnowej, przy 10 u okreslonym poziomie dozowania w ciagu 7—10 dni po zaszczepieniu nowotworu lub po pierwszym, piatym i dziewiatym dniu, liczac od dnia zaszcze¬ pienia.W tablicy podano wyniki z kilku doswiadczen kontrolnych, w których przeszczepione nowotwory u myszy byly leczone z calkowitym sukcesem zwiazkiem otrzymanym wedlug tego wynalazku.W tablicy podano: kolumna 1 — nazwa zwiazku; kolumna 2 — zaszczepiony nowotwór; kolumna 3 — poziom lub zakres dawki i ilosc dni podawania dawki; kolumna 4 — droga podania i kolumna 5 — procent zahamowania rozwoju nowotworu lub procent przedluzenia czasu przezycia, np. B16.ROS jest skrótem Ridgeway miesak tkanki ko- sciotwórczej; GSL Gardner miesak tkanki chlon¬ nej; P 1534 (J) i L 1210 powodujace bialaczki; CA 755 w gruczolakorakach; B16 czerniaki.Tablica Zwiazek i 4'^dezoksy-1-demetylo- -1-formyloleurozydyna, wolna zasada 4'-dezoksy-l-demetylo- -1-formyloleurozydyna, siarczan 4,-dezoksywinkrystyna, siarczan 4,-dezoksy-4-dezat5etylo- -1-demetylo-1-formylo- leurozydyna, siarczan 4—deaoksy-4-dezacetylo- leurozydyna, siarczan Nowotwór 2 B16 755 P1534(J) P1534(J) GSL GSL L1210 ROS B16 755 GLS B16 GLS 755 B16 mg/kg X dni 3 0,9X3 0,25—0,6X3 0,6X3 0,4X3 0,25X3 0,2—0,3X10 0,6—0,135X10 0,03—0,09X9 0,18X10 0,08—0,18X10 0,25—0,6X3 0,18X3 0,4X3 0,6X3 0,25X3 0,4^-0,6X3 0,25X3 0,4X3 0,18X3 0,25X3 0,30—0,9X3 0,25—1,8X9—10 0,06—0,13X9—10 0,9X3 0,1—0,3X3 0,4—0,6X3 0,18—0,25X3 0,15—0,6X3 0,6X3 i 0,25—0,40X3 0,18X3 0,6X3 0,4X3 0,25X3 0,6X3 Sposób podawania 4 dootrzewnowo dootrzewnowo n a ii a .11 ii ii » » ;i ii ii ii ii ii ii ii ii " 11 ii ii it ii ii ii u 11 " W \ 1 Procent zaha¬ mowania lub przedluzenia czasu przezycia 5 trujacy 98—146 54 73 47 trujacy 33—93 8—72 trujacy 9—tt 73—100 100 100 trujacy trujacy trujacy 65* 1 100 93 trujacy 36—143* trujacy 15—100 trujacy 36—100 trujacy 62—94 31—02** trujacy 94—100 95 trujacy 37 32 trujacy**d 109 695 10 : - i 2 GLS 3 0,3X3 0,15X3 0,9X3 0,6X3 0,4X3 4 5 103** 77** trujacy trujacy trujacy * — 1 lub kilka nieokreslonych, utrzymanych przy zyciu ?* — opóznione leczenie podanie leku po 5, 9 i 13 dniach Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-formylo- wego dimerycznego indolodihydroindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe OH lub grupe 0-(CO)-CH3, jeden z symboli R* lub R4 oznacza H, a drugi oznacza girupe C2H5 i farma¬ ceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze pochodna dimerycznego indolodi¬ hydroindolu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R« i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji utleniania w niskiej temperaturze srodkiem utleniajacym stanowiacym kwas chromowy w mie¬ szaninie reakcyjnej, po czym odzyskuje sie wolna zasade lub farmaceutycznie dozwolona sól tej za¬ sady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stanowiacy kwas chromowy stosuje sie trójtlenek chromu i kwas octowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —50°C do —60°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie mieszanine reakcyjna zawierajaca ace¬ ton i kwas octowy. 5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy-VLB „A" z trójtlen- 20 25 30 35 40 kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksywinkrystyne. 6. Sposób wedlug zastrz, 5, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy VLB „A" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksywinkrystyne w postaci soli siarczanowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-VLB „B" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4?-dezoksy-l-formyloleurozydyne. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy-VLB „B" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksy-l-formyloleurozydyne w postaci soli siarczanowej. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-4-dezacetyloleurozy- dyne z tlenkiem chromu i kwasem octowym i od¬ zyskuje sie 4,-dezoksy-4-dezacetylo-l-formyloleuro- zydyne. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-4-dezacetyloleurozy- dyne z trójtlenkiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksy-4-dezacetylo-l-formylo- leurozydyne w postaci soli siarczanowej. «• y ; C 0"Cn3 h : o :.*, CH,0 Wzorl '109*695 CH3 ch3o-%4n,i ^••CH2 Wzór 1A ,»'R3 «¦ HAf-R< ll9',Y2' w l}J Vc-0-CH 1 1 h :o ,-CH : UH CH3C-0-CH3 3 ii O / CH, WzOr Z OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 8S (106+20) 10.81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-formylo- wego dimerycznego indolodihydroindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe OH lub grupe 0-(CO)-CH3, jeden z symboli R* lub R4 oznacza H, a drugi oznacza girupe C2H5 i farma¬ ceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze pochodna dimerycznego indolodi¬ hydroindolu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R« i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji utleniania w niskiej temperaturze srodkiem utleniajacym stanowiacym kwas chromowy w mie¬ szaninie reakcyjnej, po czym odzyskuje sie wolna zasade lub farmaceutycznie dozwolona sól tej za¬ sady.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stanowiacy kwas chromowy stosuje sie trójtlenek chromu i kwas octowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze —50°C do —60°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie mieszanine reakcyjna zawierajaca ace¬ ton i kwas octowy.

5. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy-VLB „A" z trójtlen- 20 25 30 35 40 kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksywinkrystyne.

6. Sposób wedlug zastrz, 5, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy VLB „A" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksywinkrystyne w postaci soli siarczanowej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-VLB „B" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4?-dezoksy-l-formyloleurozydyne.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4'-dezoksy-VLB „B" z trójtlen¬ kiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksy-l-formyloleurozydyne w postaci soli siarczanowej.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-4-dezacetyloleurozy- dyne z tlenkiem chromu i kwasem octowym i od¬ zyskuje sie 4,-dezoksy-4-dezacetylo-l-formyloleuro- zydyne.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 4,-dezoksy-4-dezacetyloleurozy- dyne z trójtlenkiem chromu i kwasem octowym i odzyskuje sie 4'-dezoksy-4-dezacetylo-l-formylo- leurozydyne w postaci soli siarczanowej. «• y ; C 0"Cn3 h : o :.*, CH,0 Wzorl '109*695 CH3 ch3o-%4n,i ^••CH2 Wzór 1A ,»'R3 «¦ HAf-R< ll9',Y2' w l}J Vc-0-CH 1 1 h :o ,-CH : UH CH3C-0-CH3 3 ii O / CH, WzOr Z OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 8S (106+20)10.81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL