SE425852B - Analogiforfarande for framstellning av derivat av vinkristin och leurosidin - Google Patents

Description

7800555-0 2 där R1 betecknar OH eller O-CO-CH3, och där en av symbolerna R3 och Ru betecknar H medan den andra betecknar C2H5, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav. Detta förfarande kännetecknas av att ett 1-metylderivat av dimer indol-dihydroindol med den allmänna formeln: 5' RÖ (III) där R1, RB och Ru har de ovan angivna betydelserna, omsättes med kromtrioxid och ättiksyra i en reaktionsblandning vid en temperatur mellan -5000 och -6500, varefter den bildade produkten utvinnes så- som fri bas eller såsom farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Flera naturligen förekommande alkaloider, vilka kan erhållas från Vinca rosea, har visat sig vara verksamma vid behandling av experimentellt framkallade maligna tillstànd hos djur. Bland dessa alkaloider kan man nämna leurosin (amerikanska patentskriften 3.370.057)” vinkaleukoblastin (vinblastin), som nedan kallas VLB (amerikanska patent- ; skriften 5.097.137), leurosidin (vinrosidin) och leurokristin (VCE eller vinkristin) (båda beskrivna 1 den amerikanska patentskriften 3.205.220), 4'-deoxi-VLB "A" och "B", Tetrahedron Letters, 783 (1968) (även desace- tylleurosinhydrazid beskrivas i denna artikel), 4-desacetoxivinblastin (amerikanska patentskriften 3.954.773), 4-desacetoxi-5'-hydroxivinblas- tin (amerikanska patentskriften 3.944.554), leurokolombin (amerikanska patentskriften 3.890.525), leuroformin (N-formylleurosin; belgiska patentskriften 811.110) och vinkadiolin (amerikanska patentskriften 5.887.565). Två av dessa alkaloider, nämligen VLB och leurokristin, 7800555-0 J saluföres numera såsom läkemedel för behandling av maligna tillstånd hos människor, särskilt leukemier och besläktade sjukdomar.

De iüæffllndol-dihydroindol-alkaloider som kan erhållas från Vinca rosea kan representeras av nedanstående formel I: VLB är den förening med formeln I, där Rl betecknar acetoxi, R2 betecknar metyl, R5 betecknar hydroxyl, R" betecknar etyl och R5 betec<- nar väte; Vinkristin är den förening med formeln I, där Rl betecknar acetoxi, R2 betecknar formyl, R" betecknar hydroxyl, R betecknar etyl och H5 betecknar väte. Leurosidin är den förening med formeln I, där Bl betecknar acetoxi, R2 betecknar metyl, R3 betecknar etyl, R" beteck- nar hydroxyl och R5 betecknar väte. 4'-deoxi-VLB "A" är den förening med formeln I, där R1 betecknar acetoxi, H2 betecknar metyl, R3 och R5 betecknar väte och R" betecknar etyl. 4'-deoxi4VLB "B" är den före- ning med formeln I, där R1, H2 och H5 har samma betydelser som 1 4'-deoxiJVLB "A", men där R) betecknar etyl och R" betecknar väte.

Leurosin är den förening med formeln I, där Rl betecknar acetoxi, R2 betecknar meuyl, H5 betecknar euyl och R" och H5 tillsammans bildar en a-epoxidring.

Av de ovan angivna alkaloiderna är vinkristin den mest användbara men samtidigt den som erhålles 1 minsta mängden från Vinca rosea. I den amerikanska patentskriften 3.899.493 beskrives en metod fdr omvand- ling av den mera rikligt förekommande VLB till vinkristin genom oxida- 7800555-0 4 tion med kromsyra vid låg temperatur (-60°C). Det finns andra relativt rikligt förekommande alkaloider, såsom leurosin, i den dimerindol-di- hydroindolfraktion som erhålles från Vinca rosea, och det skulle vara önskvärt om man direkt-eller indirekt kunde omvandla dessa alkaloider till vinkristin eller till ett läkemedel med jämförbar onkolytisk ver- kan. Det är känt att leurosin kan omvandlas till 4'-deoxi-VLB "B" (tillsammans med varierande mängder 4'-deoxi-VLB "A") genom behandling med Raney-nickel i âterflödeskokande absolut etanol; se Neuss, Gorman, Cone och Huckstep, Tetrahedron Letters, 785-7 (1968). Även om leurosin uppvisar onkolytisk verkan mot experimentellt framkallade tumörer hos möss, så har de kliniska resultaten varit begränsade. 4'-deoxi-VLB "A" och 4'-deoxi4VLB "B" anges sakna reproducerbar verkan mot experimentellt framkallade tumörer hos möss.

Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att omvandl1leuro~ sin via 4'-deoxi-VLB "A" och "B" till onkolytiskaverksamma derivat av 4'-deoxi-VLB "A" och "B", varigenom man indirekt omvandlar den relativt rikligt förekommande alkaloiden leurosin till ett läkemedel med större potentiell klinisk användbarhet. _ En förening med formeln I, där R" betecknar etyl, Rl betecknar acetoxi, H2 betecknar CHO och R3 och R5 betecknar väte, kallas 4'-deoxi- vinkristin. En förening med formeln I, där H1 betecknar hydroxi och de andra symbolerna har de ovan angivna betydelserna, kallas 4'-deoxi-4- -desacetylvinkristin. Eftersom man icke känner den mot vinkristin sva- rande alkaloid, som har omvänd konfiguration av väte och etyl i 4'- -ställningen jämfört med vinkristin, så kommer de föreningar, där R betecknar etyl och R" betecknar väte, at: hänför-as *C111 ieurosidin, som har samma konfiguration i H'-ställningen som 4'-deoxi-VLB "B", och benämnas derivat av 1-formylleurosidin dvs. 4'-deoxi-1-formylleurosidin (eller 4'-deoxiepivinkristin) och 4'-deoxi-Ä-desacetyl-1-formylleuro- sidin, där Rl betecknar acetoxi respektive hydroxi. I var och en av dessa föreningar har naturligtvis l-metylgruppen i leurosidin ersatts med en formylgrupp, och termen "l-desmetyl" har utelämnats för att förenkla nomenklaturen. .

De enligt uppfinningen framställda nya föreningarna kan bilda farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter med ogiftiga syror, t.ex. oorganiska syror, såsom saltsyra, salpetersyra, fosforsyra, svavelsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyrlighet, fosforsyrlighet och lik- nande, eller ogiftiga organiska syror, såsom alifatiska mono- och di- karboxylsyror, fenylsubstituerade alkansyror, hydroxialkansyror och alkandikarboxylsyror, aromatiska syror, alifatiska och aromatiska sul:__ 7800555-0 5 fonsyror, etc. Såsom specifika exempel på dylika farmaceutiskt godtag- bara salter kan man nämna sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfit, bisul- fit, nitrat, fosfat, mcnovätefosfat, divätefosfat, metafosfat, pyrofos- fat, klorid, bromid, Jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrat, kaprat, heptanoat, propiolat, oxalat, malonat, succinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, bensoat, klor- bensoat, metylbensoat, dinitrobensoat, hydroxibensoat, metoxibensoat, ftalat, tereftalat, bensensulfonat, toluensulfonat, klorbensensulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, lak- tat, 2-nydroxibutyrat, glykolat, malat, tartrat, metansulfonat, propan- sulfonat, naftalen-1-sulfonat och naftalen-2-sulfonat.

De nya föreningar med formeln II,där H1 betecknar acetoxi, framställes enligt uppfinningen genom att antingen Ä'-deoxi-VLB "A" eller 4'-deoxi-VLB "B" oxíderas med kromtrioxid och ättiksyra vid låg temperatur (-5o°c till -65°c).

M'-deoxi~VLB "A" och "B" kan hydrolyseras till motsvarande Ä-desacetylderivat under sura eller basiska betingelser. Dessa Ä- desacetylderivat av üßdeoxi-VLE "A" och "B" kan sedan oxideras vid låg temperatur (-6000) med kromtrioxid utan att M-hydroxigruppen omvandlas till en keton. Man erhåller härvid Ä'-deoxi-H-desacetyl- vinkristin och H'-deoxi-H-desacetyl-1-formylleurosidin.

Vid den fë~edragna metoden för genomförande av hydrolysreaktionen användes natriumkarbonat 1 metanol vid àterflödestemperatur. Hydrazin- hydrat kan också användas. Andra användbara baser är kalium-t-butoxid, natrium- eller kaliummetoxid eller -etoxid, pyridin, trietylamin (eller någon annan tertiär amin), karbamid och liknande, varvid hydrolysen genomföras 1 polära organiska lösningsmedel, såsom lägre alkanoler.

Utspädd natrium- och kaliumhydroxid kan också användas, t.ex. i metanol men försiktighetsåtgärder maste därvid vidtagas så att man icke arbetar med sådana baskoncentrationer eller reaktionstemperaturer att andra hydrolyserbara grupper 1 4'-deoxivinkristin eller 4'-deox1-l-formyl- leurosidin påverkas. Man kan även använda baser, vilka är verksamma endast 1 icke-polära lösningsmedel, såsom natrium- eller litiumhydrid i bensen, eter, tetrahydrofuran, etc. eller natriumsaltet av dimetyl- sulfoxid i dimetylsulfoxid. Man kan använda reaktionstemperaturer mellan rumstemperatur (25°C) och det använda lösningsmedlets kokpunkt. Hydro- lysen kan även genomföras under sura betingelser, t.ex. med användning av absolut metanol mättad med vattenfri väteklorid vid O°C.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel. 7800555-0 6 Exempel 1. Framställning av Hßdeoxivinkristin och 4'-deoxi-, 1-formylleurosidin. 582 mg kromtríoxid löses i 5,8 ml ättiksyra och 0,6 ml vatten.

Den resulterande oxidationslösningen sättes droppvis på en tid av 5 minuter till en omrörd lösning av 462 mg 4'-deoxi-VLB "A" 1,58 ml ace- ton och 2,9 ml isättika vid mltemperatur av ca -5000. Reaktionsbland- ningen omröres vid denna temperatur under ca 50 minuter och kyles där- efter till -6500, vid vilken temperatur reaktionen avbrytes genom till- sättning av 12 ml 14 N vattenlösning av ammoniumhydroxid. Den a1kalise~ rade reaktionsblandningen hälles sedan i 400 ml av en blandning av is och vatten, och vattenskiktet extraheras med 150 ml eter och därefter 3 gånger med vardera 150 ml kloroform. De organiska skikten förenas och tvättas med en utspädd vattenlösning av natriumbisulfit,_avskilJes och torkas. Efter avdunstníng av de organiska lösningsmedlen erhålles 4'-deoxivinkristin såsom återstod. Denna produkt renas genom kromatogra- fi på 50 g kiseldioxid med aktivitet I. Man eluerar först med 300'ml av en blandning av etylacetat och metanol 1 volymförhållandet 3:1 och därefter med 500 ml av en blandning av lika volymdelar etylacetat och metanol. Först uppsamlas en fraktion med volymen 100 ml, och därefter uppsamlas fraktioner med volymen 20 ml. Fraktionerna 8-20 förenas, var» efter lösningsmedlen avdunstas. Härvid erhålles 279 mg av ett ljust gulbrunt fast ämne, som utgöres av i huvudsak ren produkt (ger en enda fläck vid tunnskiktskromatografi).

Den sålunda framställda fria basen av Ä'-deoxivinkristin har följande fysikaliska egenskaper: Mass-spektrum: m/e 808 (M+), 806.707 IR-spektrum; 3465, 1745, 1687, 1220 cm'l UV-spektrum: 210, 222, 255, 290, 298 nm 100 MHz NMR-spektrum: metyl-singletter vid 3,88, 3,67 och 2,07 J.

Den framställda 4'-deoxivinkristinen löses i aceton, och den re- sulterande acetonlösningen behandlas med 0,96 ml av en 0,56 M lösning av svavelsyra i absolut etano1_ (2 volymprocent). Härvid bildas en grön lösning, vilken hålles vid ca 0°C över natten. Man åstadkommer kristallisation genom skrapning eller ympning, och det fasta, kristalli- na 4'-deoxivinkristin-sulfatet avskiljes genom filtrering. Filterkakan tvättas med kall aceton. Sulfatsaltet är något lösligt i aceton, varför filtratet indunstas till torrhet, varefter den resulterande återstoden omkristalliseras i etanol. Det kristallina M'-deoxivinkristin-sulfatet avfiltreras, och filterkakan tvättas med etanol. Det totala utbytet av 4'-deoxivinkristin-sulfat är 266 mg. 7 7800555-o På liknande sätt kan 4'-deoxi-l-formylleurosidin framställas genom oxidation av 794 mg 4'-deoxi-VLB "B" med 900 mg kromtrioxid 1 lO ml isättika och 1 ml vatten. Den återstod, som erhålles vid indunst- ning av oxidationsblandningen, visar sig vid tunnskiktskrmatografi-ge en huvudfläck och en mindre fläck plus spår av andra komponenter. Efter omkristallisering av återstoden i vattenfri etanol erhålles ett kristall- int material, vilket isoleras genom filtrering, varefter kristallerna tvättas med kall etanol. Detta material ger i huvudsak en fläck vid tunnskiktskromatografi.

Den sålunda erhållna kristallina fria basen kromatograferas på 50 g kiseldioxid. Man använder såsom èlueringsmedel en blandning av lika volymdelar metylendiklorid och etylacetat innehållande ökande mängder metanol, nämligen 20, 30, 45 respektive 60 volymprocent metanol. Följ- ande elueringssohema användes: System Xglvm lzl 20 % 200 ml 1:1 30 % 100 ml 1:1 45 % 100 ml lzl 60 % 400 ml Man uppsamlar följande eluatfraktioner: Fraktion Eluatvolym l 160 ml 2 100 ml j 50 ml 4 50 ml 5 50 ml 6 120 ml 7 120 ml Fraktionerna 4-7 förenas, varvid man erhåller 597 mg av en gul- brun återstod, som efter kristallisering i etanol ger 435 mg vit, kris- tallin 4'-deoxi-1-formylleurosilin, Denna förening har följande fysika- liska egenskaper: less-spektrum: m/e 808 (W), 806, 777, 775, 356, 138, 136. iii-spektrum: Mcnciš) 3470, 1745, 1690, 1222 cm' . liv-spektrum: (cgii5ofl) 210, 222, 254, 290, 298 nm. 100 MHz NMR-spektrum: metyl-singletter vid 5,87, 5,65 och 2,076 _ pwa = 9,0 och 4,9 (1 66 ø lm).

Sulfatsaltet av denna förening framställes genom att 435 mg av den: fria basen löses i 10 ml varm etanol, varefter 1,5 ml av en 2 %-lg lös- ning av svavelsyra i etanol tillsättes. Vid kylning utfaller kristallint 4'-deoxi-1-formylleurosidin-sulfat. yvsoosss-o 8 , Exempel 2. Framställning av 4'-deoxi-4-desacetyl-1-formy1- leurosidin.

En reaktionsblandning bestående av 1,48 g 4'-deoxi-VLB "B", l g natriumkarbonat och 100 ml metanol kokades under återflöde i kvävgas- atmosfär. Efter 2 timmar uttogs ett prov av reaktionsblandningen och analyserades med hjälp av tunnskiktskromatografi. Man fann härvid, att hydrolysreakticnen för avlägsnande av 4-acetylgruppen hade förlöpt till ungefär 50 %. Sedan reaktionsblandningen fått stå över natten vid rums- temperatur eokaaes den på nya: under àcerriöde 1 8,5 timmar. Ett prov av reaktionsblandningen analyserades därefter med hjälp av tunnskikts- kromatografi, varvid man såsom lösningsmedelssystem använde en blandning av eter, dietylamin, toluen och metanol i volymförhållandet 20:l:1:1.

Analysen visade, att reaktionen var fullständig. Lösningsmedlet avduns- tades från reaktionsblandningen, och den resulterande återstoden löstes 1 en blandning av metylendiklorid och vatten. Metylendikloridfasen av- skiljdes och torkades. Efter avdunstning av metylendikloriden erhölls en återstod, som vid tunnskiktskromatografi visade sig bestå av en mycket polär substans plus den önskade 4'-deoxi-4-desacetylleurosidinet. Återstoden, vilken vägde 1,33 g, löstes i bensen. Det mycket polära materialet var i huvudsak olösligt 1 bensen och avskiljdes genom filtre- ring. Filtratet indunstades till torrhet, och återstoden (500 mg) kroma- tograferades på woelm silikagel, varvid man eluerade med en blandning av eter, dietylamin och toluen i volymförhållandet 20:l:l innehållande ökande mängder metanol. Förloppet av kromatografïlföljdes med hjälp av tunnskiktskromatografi, och man förenade de fraktioner, vilka visade sig innehålla 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin. Efter avdunstning av lös- ningsmedlet erhölls 348 mg av den önskade basen. Denna återstod behand- lades med 1,28 ml av en 2 %-ig (0,36 M) lösning av svavelsyra 1 metanol, och den resulterande lösningen filtrerades, varvid man erhöll 315 mg 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin-sulfat. - 4'-deoxi-4-desacetylleurosidin hade följande fysikaliska egen- skaper: Maes-epektrum: m/e 752 (W), 750, 693, 691, 555, 338, 240, 138.

IR-spektrum: V(CHCl3) 3455, 1724, 1610, 1497, 1457, 1431 cm-1. ioo MHz Nxfln-spektrurfndfflfflgl 9,43 (m- e, i, cñ-on), 7,92 (br s, 1, indoi N-H), 7,I+7-7,63 (m, 1, C11, -H), 7,06-7,31 (m, 3, cl2,_14,-H), 6,58 (S, 1, C14-H),'6,lO (S, 1, C17-H), 5,78-5,87 (m, 2, C6,7-H), 4,10 (m, 1, Cu-H), 3,83 (s, 3, C16-OCH5), 3,78 (s, 3, C)-COQCHB), 3,70 (s, 1, C2-H), 3,58 (S, 3, C18,-002053), 2,75 (S, 5, N-CH5), 0,75-1,05 (N, 6, C 41). 21,21' 7800555-0 9 Man förenade 4'~deoxi-4-desacetylleurosidin erhållen från filtre- ten och det fasta avflltrerade materialet och erhöll 834 mg kombinerad produkt. Det kombinerade materialet innehöll sannolikt 30-40 % av det ovan angivna högpolära ämnet. Det kombinerade materialet löstes i 100 ml aceton innehållande 7 ml ättiksyra. Den resulterande lösningen omrör- des under 15 minuter vid rumstemperatur och kyldes därefter till -65°C i ett bad av torr is och aceton under kvävgasatmosfär. lll0 mg kromtri- oxid löstes i 13 ml isättika och 2 ml vatten. Den härvid erhållna lös- ningen sattes droppvis till lösningen av 4'~deoxi-4-desacetylleurosidin, Reaktionsblandningen omrördes under 1 timme vid en temperatur mellan -60 och -65°C, varefter reaktionen avbröts genom tillsättning av 35 ml lä M vattenlösning av ammoniumhydroxid. Reaktionsblandningen hälldes därefter på is, och den resulterande vattenhaltiga suspensionen extra- herades flera gånger med kloroform. Kloroformextrakten förenades, tvätt- ades med vatten och torkades. Efter avlägsnande av kloroformen i vakuun. erhölls 794 mg av en återstod, vilken vid tunnskiktskromatografi gav i huvudsak en fläck förutom den ursprungliga föroreningen med mycket lågt Rf-värde. Återstoden kromatograferades på Woelm silikagel, varvid man eluerade med en blandning av etyleter, dietylamin-och toluen 1 volymförhållandet 20:l:l, vilken blandning ursprungligen innehöll 0,9 % metanol. Elueringsmedlet användes i portioner om 150 ml. Halten meta- nol ökades för varje portion om 150 ml elueringsmedel, och den slutliga metanolkoncentrationen var 15 %. Man förenade de fraktioner, vilka vid tunnskiktskromatografi visade sig innehålla 4'-deoxi-4-desacetyl-l-for- mylleurosidin. Efter avdunsting av lösningsmedlet erhölls 293 mg ren 4'-deoxi-4-desacetyl-l-formylleurosidin.

Den framställda föreningen har följande fysikaliska egenskaper: Mass-spektrum: m/e 766 (M*), 764, 735, 254, 252, 205, 158.

IR-spektrum: v(cnc15) 3450, 1734, 1680, 1596, 1h95, 1456, ihjnemflf 100 MHz NMR-spektrum: (CDCl3) N-formyl vid<§8,80, metyl-singletter vid 3,89 (C16-OCH5) och 5,66 (C18-COECH3), bred multiplett vid 5,82 (G3-COECH3), och ingen N-CH; omkring 2,75 (eller OCOCH3 omkring 2,06).

Motsvarande sulfatsalt framställes pà samma sätt som i föregåen- de exempel med användning av aceton såsom lösningsmedel och med använd- ning av 0,26 ml av en 2 %-ig lösning av svavelsyra i etanol. Man kan även använda andra lösningsmedel, och man föredrager att använda ett lösningsmedel, vari basen är lättlöslig men sulfatsaltet är i huvudsak olösligt. __“_W 7800555-0 10 H'deoxi-Ä-desacetylvinkristin kan framställas på samma sätt som ovan genom att man först hydrolyserar Ä'-deoxi-VLB "A" till bildning av 4'-deoxi-4-desacetyl-VLB och därefter oxiderardenna före- ning med CrO3 i ättiksyra vid -6000.

De enligt uppfinningen framställda nya föreningarna är kraf- tiga anti-tumörmedel, särskilt de föreningar med formeln II, där Verkan av de nya föreningarna har påvisats De provade R1 betecknar acetoxi. vid försök med möss, hos vilka man har inympat tumörer. föreningarna administrerades intraperítonealt i en given dos under 7-10 dygn efter ympningen av tumören eller alternativt på det första, femte och nionde dygnet efter ympníngen.

De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.

I tabellen anges i kolumn 1 den provade föreningen, i kolumn 2 den transplanterade tumören, i kolumn 5 dosen av provföreningen och an- talet dygn som denna dos administrerades, och i kolumn Ä den procen- tuella hämningen av tumörtíllväxten eller den procentuella förläng- ningen av överlevnadstiden, såsom vid prov med tumören B16. De i tabellen angivna tumörbeteckningarna har följande betydelser. ROS är en förkortning för Ridgeways osteogena sarkom, GLS är en förkort- ning för Gardners lymfosarkom, P1534(J) och L121O är leukemier, CA755 är ett adenokarcinom och B16 är ett melanom. 7800555-0 mm ooH|nm w«»«fiw .,Nw|fln :m|mw wfipwflw oofllmn wfipwflw ooH|mH wfipwflw ifidalmñ wflwmfiw mm øofl .mw w.uwflw n wfluwflw wflpwfiw oofi oofi ooH|mm wflmwfiw w».æ nm-nn cm©wuwumc>aflua>m >m wøflcmmmflnmm Hflwsunwoona nmfifiw cwuxm>HfiwunmEsv >m wcflcñms Hfiwsnflmøomm Gmwcflnash hwuwm cacwæø mnmfi noo mn m x o#.o-mw~o F\ M N OH x n.o» JQDN unna ä anna-unna v.

O(J OCDCJCIO CIO O O O 0 O O O O O O O O O O O O O O M www nmmmmnwmno mu>wfl&w>w nflwv whmflu hmaaw »am u M N mH«O mflø mfim mflø wvfinmflm wvàmmflm mmw wflm hæëflfi m .wum mn wcflfinnmnwm «« vmmflßwflfluww |ohdwHHmEh0w|fi|HhumEww© |H|H%uwummwu|:|fiNomø|\: ßMMfl5wflHUWflfi¥flfi>fiNOwUl\# ummflflwcflnfiwonømaahfihowufi HhwwEmwU|H|wMnmv|\# ^mmn wnwv nwnflwohdwflflhëhomnfifimumEmwU|H|fiKom©|.: mnwcmLmm>oLm 7800555-0 12 Vid användning av de nya föreningarna såsom anti-tumörmedel kan man använda sig av antingen parenteral eller oral administrering. För oral administrering blandas en lämplig mängd av ett farmaceutiskt god- tagbart salt bildat av en bas med formeln II och en ogiftig syra, såsom sulfatsaltet, med stärkelse eller något annat utdrygningsmedel, varefter blandningen hälles i gelatinkapslar, som var och en innehåller 7,5-50- mg av den aktiva komponenten. Det anti-neoplastiskt verksamma saltet kan även blandas med stärkelse, ett bindemedel och ett smörjmedel, var- efter den resulterande blandningen pressas till tabletter, som var och en innehåller 7,5-50 mg av det aktiva saltet. Tabletterna kan skäras, om lägre eller uppdelade doser önskas. Man föredrager emellertid paren- teral administrering. För detta ändamål användes isotona lösningar inne- hållande l-10 mg/ml av ett salt av en indol-dihydroindol med formeln II, såsom sulfatsaltet. Föreningarna administreras i en mängd av 0,01-l mg per kg kroppsvikt, företrädesvis 0,1-l mg/kg, en eller två gånger per vecka eller varannan vecka, beroende bade pá den administrerade före- ningsns aktivitet och pa dess giftignst. En alternativ metod för testam- ning av en terapeutisk dos är baserad på kroppsytan, varvid man admini- strerar den aktiva föreningen i en mängd av 0,1-10 mg per m2 kroppsyta vart 7:e eller vart l4:e dygn.

När de nya föreningarna användes kliniskt kan läkarna adminitrera föreningarna på samma sätt och i samma vehikel som hittills har använts för vinkristin eller VLB, och de nya föreningarna kan troligen användas för behandling av samma typer av tumörer som hittills har behandlats med vinkristin eller VLB. De använda doserna bör återspegla de skillna- der i effektiva doser, som man har funnit vid behandling av experimen- tella tumörer hos möss, och doserna av de nya föreningarna är mindre än de använda doserna av vinkristin och VLB. Såsom vid användning av andra anti-tumörmedel bör man vid kliniska försök ägna särskild uppmärksamhet åt de nya onkolytiska föreningarnas verkan mot de tio "signal"-tumörer som anges på sidan 266 i boken "The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy“, utgiven av Staquet (Futura Publishing Company, 1975).

Claims (1)

1. 7800555~0 13 Patentkrav Förfarande för framställning av ett 1-formylderivat av dimer indol-dihydroindol med den allmänna formeln: 6' 5'R3 7' N// 4 , in ---n ll 8. 19 3' 10' _ (II) där R1 betecknar OH eller O-CO-CH3, och där en av symbolerna H3 och Ru betecknar H och den andra betecknar C2H5, samt farmaceutískt god- tagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att ett 1-metyl- derivat av dimer indol-dihydroíndol med den allmänna formeln: (111) I I I - än l ; 11 /få CH; * _ .H..cH¿/ en c 12 Ilšl RI 3 nm\N _ | 2 CH? É-o-cflj 7800555-0 IH där R1, H5 och Ru har de ovan angivna betydelserna, omsättes med kromtrioxid och ättiksyra i en reaktionsblandning vid en tempera- tur mellan -50°C och -6500, varefter den bildade produkten utvinnes såsom fri bas eller såsom ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: