JPS59176286A - カルバセフエム化合物 - Google Patents
カルバセフエム化合物Info
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- JPS59176286A JPS59176286A JP58051298A JP5129883A JPS59176286A JP S59176286 A JPS59176286 A JP S59176286A JP 58051298 A JP58051298 A JP 58051298A JP 5129883 A JP5129883 A JP 5129883A JP S59176286 A JPS59176286 A JP S59176286A
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- Japan
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- cis
- azabicyclo
- compound
- oct
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- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
（式中、Ｘはアミノ基、アジド基又はフタリミド基を、
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アル
カノイルオキシ基、又は非置換もしくは塩素で置換した
ベンゾイルオキシ基を、Ｒ２は水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４の低級アルカノイルオキシ基、
又は非置換もしくは塩素で置換したベンゾイルオキシ基
を、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す
。上記定義にかかわらず、以下の組合せを除くものとす
る： Ｒ１がハロゲン原子でＲ２が水素原子の組合せ、Ｒｌ
＋ Ｒ２のいずれか一方が水酸基で他方が炭素数１〜４
の低級アルカノイルオキシ基又は非置換もしくは塩素で
置換したベンゾイルオキシ基の組合せ。
Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アル
カノイルオキシ基、又は非置換もしくは塩素で置換した
ベンゾイルオキシ基を、Ｒ２は水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４の低級アルカノイルオキシ基、
又は非置換もしくは塩素で置換したベンゾイルオキシ基
を、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す
。上記定義にかかわらず、以下の組合せを除くものとす
る： Ｒ１がハロゲン原子でＲ２が水素原子の組合せ、Ｒｌ
＋ Ｒ２のいずれか一方が水酸基で他方が炭素数１〜４
の低級アルカノイルオキシ基又は非置換もしくは塩素で
置換したベンゾイルオキシ基の組合せ。
さらにＲ１が水酸基でＲ２がノ・ロゲン原子の組合せに
おいてはＲ２は臭素原子であるとする。）で表わされる
カルバセフェム化合物〔以下、化合物（１）、又は単に
（１）という。他の式番号の化合物についても同様〕に
関する。
おいてはＲ２は臭素原子であるとする。）で表わされる
カルバセフェム化合物〔以下、化合物（１）、又は単に
（１）という。他の式番号の化合物についても同様〕に
関する。
１−アザビシクロ［：４，２．０：］］オクトー２−エ
ンー８−オキソー２カルボン酸の環構造を吃つカルバセ
フェム化合物（Ａ）については３位に置換基をもつもの
。
ンー８−オキソー２カルボン酸の環構造を吃つカルバセ
フェム化合物（Ａ）については３位に置換基をもつもの
。
ＣＯ，Ｈ
（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、 ９６ ７５
８４．１９７４年、特開昭５５−８７７９１等に記載さ
れている）、４位に種々置換基をもつものＣ特開昭５４
−１２８５９１等に記載されている）、及び５位にフェ
ニルチオ基、フェニルスルフィニル基ヲモつもの（特開
昭５４−１２８５９１に記載されている）が知られてい
るが、本発明の４，５位−ジ置換体、及び５位に水酸基
をもつものは未だ報告されていない。本発明は抗菌作用
をもつ新規なカルバセフェム化合物の製造に有用な中間
体を提供するものである。
８４．１９７４年、特開昭５５−８７７９１等に記載さ
れている）、４位に種々置換基をもつものＣ特開昭５４
−１２８５９１等に記載されている）、及び５位にフェ
ニルチオ基、フェニルスルフィニル基ヲモつもの（特開
昭５４−１２８５９１に記載されている）が知られてい
るが、本発明の４，５位−ジ置換体、及び５位に水酸基
をもつものは未だ報告されていない。本発明は抗菌作用
をもつ新規なカルバセフェム化合物の製造に有用な中間
体を提供するものである。
次に本発明についてさらに詳しく説明する。
一般式（１）の基Ｒ１＋ Ｒ２中のハロゲン原子として
は塩素、臭素、又はヨウ素が、ＲＩ ＋ Ｒ２中の炭素
数１〜４の低級アルカノイルオキシ基としてはアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ々どが、ＲＩ ＋ Ｒ２中
の塩素で置換したベンゾイルオキシ基としてはｐ−クロ
ロベンゾイルオキシなどが、Ｒ３のカルボキシル基の保
機基としてはペニシリン、セファロスポリンの化学で常
用されるエステル残基、例えばｔａｒｔ−ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル等が例示される。
は塩素、臭素、又はヨウ素が、ＲＩ ＋ Ｒ２中の炭素
数１〜４の低級アルカノイルオキシ基としてはアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ々どが、ＲＩ ＋ Ｒ２中
の塩素で置換したベンゾイルオキシ基としてはｐ−クロ
ロベンゾイルオキシなどが、Ｒ３のカルボキシル基の保
機基としてはペニシリン、セファロスポリンの化学で常
用されるエステル残基、例えばｔａｒｔ−ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル等が例示される。
次に化合物（１）の製法について述べる。
一般式（ＤにおいてＸがアジド基又はフタリミド基、Ｒ
１＋ Ｒ２が水酸基である一般式（Ｉａ）で表わされる
化合物は工程（１）に示した方法で製造することができ
る。
１＋ Ｒ２が水酸基である一般式（Ｉａ）で表わされる
化合物は工程（１）に示した方法で製造することができ
る。
工程（１）
口Ｏ
（ｎ） （ＩＩＩ）ｎヰ
（Ｔａ）
（式中、Ｘａはアジド基又はフタリミド基を示す。Ｒ３
は前記と同義である） 上記反応は原料化合物（ｎ）の２重結合を四酸化オスミ
ウム、過酸化水素を用いて酸化し、ジオール（ＩＩＩ）
とし、塩基を用いて分子内環化させ、（Ｉａ）に導くも
のである。
は前記と同義である） 上記反応は原料化合物（ｎ）の２重結合を四酸化オスミ
ウム、過酸化水素を用いて酸化し、ジオール（ＩＩＩ）
とし、塩基を用いて分子内環化させ、（Ｉａ）に導くも
のである。
酸化工程は反応溶媒としてエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサ／、ジメトキシエタン等のエーテル類が用
いられ、反応温度は０〜３０℃が適当である。分子山猿
化工程は反応溶媒としてベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、塩基としてトリアルキルアミン（トリエチルアミ
ン、ジメチルエタノールアミン、１．４−ジアザビシク
ロ（２，２，２１オクタン、Ｎ−メチルモルフォリン等
）、水素化ナトリウム等が用いられ、反応温度は室温か
ら６０℃が適当である。
ン、ジオキサ／、ジメトキシエタン等のエーテル類が用
いられ、反応温度は０〜３０℃が適当である。分子山猿
化工程は反応溶媒としてベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、塩基としてトリアルキルアミン（トリエチルアミ
ン、ジメチルエタノールアミン、１．４−ジアザビシク
ロ（２，２，２１オクタン、Ｎ−メチルモルフォリン等
）、水素化ナトリウム等が用いられ、反応温度は室温か
ら６０℃が適当である。
原料化合物（Ｉｔ）は本出願人による特開昭５５−４３
３７等に開示された化合物であり、製造法も詳細に開示
されている。
３７等に開示された化合物であり、製造法も詳細に開示
されている。
一般式（１）においてＸがアジド基又はフタリミド基、
Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子（％に塩素又
は臭素）又は水酸基である一般式（ｒｂ） ＣＯ□Ｒ３ （式中、Ｒ４ａはハロゲン原子を、Ｒ２ａはハロゲン原
子又は水酸基を示す。ＸａおよびＲ３は前記と同義であ
る）で表わされる化合物は以下の工程（２）によって製
造することができる。
Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２がハロゲン原子（％に塩素又
は臭素）又は水酸基である一般式（ｒｂ） ＣＯ□Ｒ３ （式中、Ｒ４ａはハロゲン原子を、Ｒ２ａはハロゲン原
子又は水酸基を示す。ＸａおよびＲ３は前記と同義であ
る）で表わされる化合物は以下の工程（２）によって製
造することができる。
工程（２）
（■） （Ｉｂ−１）（Ｖ）
（Ｉｂ−４）（■）
（式中、Ｒｌｂは臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｘａ
およびＲ３は前記と同義である） 化合物（Ｉｂ）は化合物（Ｉｂ−１）〜（Ｉｂ−４）よ
りなる。
およびＲ３は前記と同義である） 化合物（Ｉｂ）は化合物（Ｉｂ−１）〜（Ｉｂ−４）よ
りなる。
原料化合物（■）にブロモヒトリネージ璽ン又はヨード
ヒドリネーションを行うと化合物（ｒｂ−１）と化合物
（Ｖ）が得られる。
ヒドリネーションを行うと化合物（ｒｂ−１）と化合物
（Ｖ）が得られる。
プロモヒドリネーションは反応試薬としてＮ−プロムサ
クシンイミドー水、反応溶媒としてジメトキシエタン、
ジメチルスルホキシドラ用い、０〜４０℃で行う。
クシンイミドー水、反応溶媒としてジメトキシエタン、
ジメチルスルホキシドラ用い、０〜４０℃で行う。
ヨードヒドリネーションは反応試薬としてヨウ素および
ＫＩＯ３、反応溶媒として水を用い、２０〜７０℃で行
う。
ＫＩＯ３、反応溶媒として水を用い、２０〜７０℃で行
う。
又、化合物（Ｖ）は塩化メチレン、クロロホルムなどの
溶媒中、−１０〜１０℃でトリフロロ酢酸などの酸で処
理することによシ化合物（ｌｂ−１）に導くことができ
る。
溶媒中、−１０〜１０℃でトリフロロ酢酸などの酸で処
理することによシ化合物（ｌｂ−１）に導くことができ
る。
化合物（ＩＶ）にクロル化を行うとジクロロ化合物［化
合物（Ｉｂ−２）］が得られる。
合物（Ｉｂ−２）］が得られる。
クロル化は反応試薬−反応溶媒として塩素−塩化メチレ
ン、Ｎ−クロルサクシンイミドー□ ジメチルホルムア
ミド、トリメチルシリルクロライド・過酸化水素−寸ト
ラヒドロフラン、特に塩素−塩化メリレンを用い、−８
０〜−５０℃で行う。
ン、Ｎ−クロルサクシンイミドー□ ジメチルホルムア
ミド、トリメチルシリルクロライド・過酸化水素−寸ト
ラヒドロフラン、特に塩素−塩化メリレンを用い、−８
０〜−５０℃で行う。
化合物（Ｉｂ−２）をアセトン−水中４０〜９０’Ｃで
炭酸銀で処理すると化合物（Ｉｂ−３）が得られる。
炭酸銀で処理すると化合物（Ｉｂ−３）が得られる。
又化合物（Ｉｂ−２）を−３０〜１０℃でＡＳＪＢＦ４
−Ｒ２０で処理すると化合物（Ｍ）が得られ、これを化
合物（Ｖ）→化合物（Ｉｂ−ｔ）と同様に酸処理すると
化合物（ｒｂ−３）が得られる。
−Ｒ２０で処理すると化合物（Ｍ）が得られ、これを化
合物（Ｖ）→化合物（Ｉｂ−ｔ）と同様に酸処理すると
化合物（ｒｂ−３）が得られる。
又、化合物（ＩＶ）に臭素−四塩化炭素を用いて０〜４
０℃でブロム化すると化合物（Ｉｂ−４）が得られる。
０℃でブロム化すると化合物（Ｉｂ−４）が得られる。
化合物（Ｉｂ−ｘ）又は（Ｉｂ−３）は塩化メチレン、
クロロホルム等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン
等の塩基の存在下−１０〜３０℃で炭素数１〜４のアル
カン酸もしくは非置換もしくは塩素で置換した安息香酸
の反応性誘導体、例えば酸クロライド、酸無水物等と反
応させることにより、例えば無水酢酸−ピリジン等で処
理することにより、その水酸基をアシル化することがで
きる。
クロロホルム等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン
等の塩基の存在下−１０〜３０℃で炭素数１〜４のアル
カン酸もしくは非置換もしくは塩素で置換した安息香酸
の反応性誘導体、例えば酸クロライド、酸無水物等と反
応させることにより、例えば無水酢酸−ピリジン等で処
理することにより、その水酸基をアシル化することがで
きる。
原料化合物（ＩＶ）は本出願人による特開昭５５−４３
３７の明細書に開示された化合物であり、製造法も当該
明細書に説明されている。
３７の明細書に開示された化合物であり、製造法も当該
明細書に説明されている。
一般式（Ｉ）においてＸがアジド基又はフタリミド基、
Ｒ１が水酸基、Ｒ２が臭素原子又は水素原子である一般
式（Ｉｃ） （式中、Ｒ２ｂは臭素原子又は水素原子を示し、Ｘａお
よびＲ３は前記と同義である）で表わされる化合物は以
下の工程（３）によって製造することができる。
Ｒ１が水酸基、Ｒ２が臭素原子又は水素原子である一般
式（Ｉｃ） （式中、Ｒ２ｂは臭素原子又は水素原子を示し、Ｘａお
よびＲ３は前記と同義である）で表わされる化合物は以
下の工程（３）によって製造することができる。
工程（３）
（■） （■）
（ｖｉ） （ＩＸ）（式中、Ｘａお
よびＲ３は前記と同義である）工程（３）に示される還
元反応はアルデヒドの選択的還元であり、一般に金属ハ
イドライド試薬が用いられ、特にナトリウムシアノポロ
ハイドライド（ＮａＢＨ３ＣＮ ）が好ましい。該還元
反応はメタノール、エタノール等の溶媒中、０〜４０℃
で行われる。
よびＲ３は前記と同義である）工程（３）に示される還
元反応はアルデヒドの選択的還元であり、一般に金属ハ
イドライド試薬が用いられ、特にナトリウムシアノポロ
ハイドライド（ＮａＢＨ３ＣＮ ）が好ましい。該還元
反応はメタノール、エタノール等の溶媒中、０〜４０℃
で行われる。
続く二重結合のエポキシ化はクロロホルム、塩化メチレ
ン等の溶媒中、メタクロロ安息香酸のような有機過酸、
アルキルパーオキサイド等を用い０〜４０℃で行う。つ
いで化合物（ｖＩ）を酸化してエポキシアルデヒド（Ｉ
Ｘ）Ｋ導＜。この反応は塩化メチレン等の溶媒中、酸化
剤として無水クロム酸−ビリジンのような温和な酸化剤
を用い０〜３０℃で行う。なおＸａがアジド基の場合は
（ｎ）より過酸化水素酸化により一段階で（■）を得る
ことができる。
ン等の溶媒中、メタクロロ安息香酸のような有機過酸、
アルキルパーオキサイド等を用い０〜４０℃で行う。つ
いで化合物（ｖＩ）を酸化してエポキシアルデヒド（Ｉ
Ｘ）Ｋ導＜。この反応は塩化メチレン等の溶媒中、酸化
剤として無水クロム酸−ビリジンのような温和な酸化剤
を用い０〜３０℃で行う。なおＸａがアジド基の場合は
（ｎ）より過酸化水素酸化により一段階で（■）を得る
ことができる。
（ＤＯを臭素化リチウム−ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと１０〜５０℃で反応させるとエポキシドの開環と
同時に分子内ホーナーウィノティッヒ反応によって閉環
し、（Ｉｃ−１）が得られる。（ＩＣ−１）のアリル位
の臭素原子は常法による還元的脱離によって（［ｃ−２
）に導くことができる。
ミドと１０〜５０℃で反応させるとエポキシドの開環と
同時に分子内ホーナーウィノティッヒ反応によって閉環
し、（Ｉｃ−１）が得られる。（ＩＣ−１）のアリル位
の臭素原子は常法による還元的脱離によって（［ｃ−２
）に導くことができる。
なお、化合物（Ｉｃ）は化合物（Ｉｃ−１）および（Ｉ
ｃ−２）よシなる。
ｃ−２）よシなる。
化合物（Ｉｃ）の水酸基は化合物（Ｉｂ−１）又は（１
’ｂ−３）のアシル化と同様にしてアシル化することが
できる。
’ｂ−３）のアシル化と同様にしてアシル化することが
できる。
化合ｍ（Ｉａ）、 （Ｉｂ）、 （Ｉｃ）およびこれら
の化合物の水酸基をアシル化した化合物中のアジド基は
常法の還元反応によシ、又フタリミド基は常法の脱７タ
ロイル化反応によジアミノ基に変換することができる。
の化合物の水酸基をアシル化した化合物中のアジド基は
常法の還元反応によシ、又フタリミド基は常法の脱７タ
ロイル化反応によジアミノ基に変換することができる。
以上述べた方法により合成される化合物（Ｉ）は、その
アミン基に又は常用の変換手段によって得られるアミン
基にペニシリン、セファロスポリンの化学で常用される
種々のアシル基を導入することにより、抗菌性を有する
セファロスポリン類縁化合物に導くことができる。
アミン基に又は常用の変換手段によって得られるアミン
基にペニシリン、セファロスポリンの化学で常用される
種々のアシル基を導入することにより、抗菌性を有する
セファロスポリン類縁化合物に導くことができる。
以下に本発明の実施例および参考例を示す。
実施例１゜
（至）シｘ、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４β、
５α−ジヒドロキシ−７β−アジド−１−アザビシクロ
［，２，０］オクト−２−エン−８−オン及び（イ）シ
ス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α、５β−ジ
ヒドロキシ−７β−アジドー１−アザビシクロ−２−エ
ン−８−オン（至）シス、２−［４−（３−オキソ−１
−プロペン−１−イル）−３−アジド−２−オキソアゼ
チジン−１−イルシー２−ジエチルホスホノ酢酸第三ブ
チルエステル３．６８２（ｓ、ｓ ｓ ｍｍｏｌ）をエ
ーテル１４０４に溶解し四酸化オスミウム（０５０４）
約８０〜と３０Ｘ過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）４、６ ｍｌ
を加え室温で攪拌する。ｏ６０４約２００グのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液４＋Ｉｌｌと３０ＸＨｚＯｚ
１．５＋ｍをさらに加えて７時間後酢酸エチル（、Ａ
ｅＯＥｔ）を加えて飽和食塩水で洗浄する。
５α−ジヒドロキシ−７β−アジド−１−アザビシクロ
［，２，０］オクト−２−エン−８−オン及び（イ）シ
ス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α、５β−ジ
ヒドロキシ−７β−アジドー１−アザビシクロ−２−エ
ン−８−オン（至）シス、２−［４−（３−オキソ−１
−プロペン−１−イル）−３−アジド−２−オキソアゼ
チジン−１−イルシー２−ジエチルホスホノ酢酸第三ブ
チルエステル３．６８２（ｓ、ｓ ｓ ｍｍｏｌ）をエ
ーテル１４０４に溶解し四酸化オスミウム（０５０４）
約８０〜と３０Ｘ過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）４、６ ｍｌ
を加え室温で攪拌する。ｏ６０４約２００グのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）溶液４＋Ｉｌｌと３０ＸＨｚＯｚ
１．５＋ｍをさらに加えて７時間後酢酸エチル（、Ａ
ｅＯＥｔ）を加えて飽和食塩水で洗浄する。
硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、溶媒留去して
粗製の（ト）シス、２−〔４−（３−オキノー１゜２−
ジヒドロキシ−１−フロロビル）−３−７ジドー２−オ
キソアゼチジン−１−イルシー２−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル（混合物） ４． Ｉ Ｆを得る
。これをベンゼン５０ｄに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルモ
ノエタノールアミン（Ｎａ２ ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）を０
．９１ ＋ｔ／加えて４０℃で３時間攪拌する。Ａ、ｃ
ＯＲｔを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ２で乾燥し、溶媒を留去して
目的物（混合物）の粗製品２．３５２を得る。これをシ
リカゲルクロマト（ワコーゲルＣ−２００１５０ｆヘキ
サン： Ａｃ０Ｅｔ ＝２ ＋ １ ）で精製し、目的
物の４α、５β体 ４５■（収率１７Ｘ）及び４β、５
α体 １２８■（収率４，９％）を得る。
粗製の（ト）シス、２−〔４−（３−オキノー１゜２−
ジヒドロキシ−１−フロロビル）−３−７ジドー２−オ
キソアゼチジン−１−イルシー２−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル（混合物） ４． Ｉ Ｆを得る
。これをベンゼン５０ｄに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルモ
ノエタノールアミン（Ｎａ２ ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）を０
．９１ ＋ｔ／加えて４０℃で３時間攪拌する。Ａ、ｃ
ＯＲｔを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ２で乾燥し、溶媒を留去して
目的物（混合物）の粗製品２．３５２を得る。これをシ
リカゲルクロマト（ワコーゲルＣ−２００１５０ｆヘキ
サン： Ａｃ０Ｅｔ ＝２ ＋ １ ）で精製し、目的
物の４α、５β体 ４５■（収率１７Ｘ）及び４β、５
α体 １２８■（収率４，９％）を得る。
これらのＮＭＲ（ｐｐｍ）及びＩＲ（Ｃｒｎ””） は
以下の通り。
以下の通り。
４α、５β体：δ（ＣＤ３０Ｄ） ６．２７ （ｄ Ｊ
＝６．４ＨｚＩＨ）５．０６（ｄ Ｊ＝５．４Ｈｚ
ＩＨ）４０７（ｍ２Ｈ）＆７９（ｄｄ Ｊ＝５．４
Ｈｚ １．５Ｈｚ ＩＨ）１．５２（ｓ ９Ｈ） ￥）ｍａｘ（ＣＨＣｔｘ） ２１３０ １７９５ １７
８０１７２０−４０ １７００ １６３０ １６２０４
β、５α体：δ（ＣＤ３０Ｄ） ６．１１ （ａ Ｊ
＝Ｚ４１（ＺＩＨ）＆１６（ａＪ＝４．５Ｈ２ＩＨ）４
．２６（ｄｄＪ＝７．５Ｈｚ ２．４Ｈ２ＩＨ）
３．８３（ｄ４ Ｊ＝１．０．６Ｈｚ ４．５Ｈｚ
ＩＨ） ３．６６（ｄｄ Ｊ＝１０．６Ｈｚ７
．５Ｈｇ ＩＨ）１．５０（ｓ ９Ｈ）νｍａｘ（
ＣＨＣｔＢ）２１２０１７９０１７８０１７２０１６３
５実施例２ （１）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４β、
５α〜ジヒドロキシ−７β−アミノ−１−アザビシクロ
［： ４．２．０ ］］オクトー２−エンー８−オ ン施例１で得られる（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アジド
−１−アザビシクロ（４，２，０）オン）−２−エン−
８−オン４５■をエタノール（ＥｔＯＨ）３．８１１１
／に溶解し、１０％パラジウム炭素（Ｐｃｔ−Ｃ）２３
１１Ｐを加え、水素１気圧の気流下、室温で２時間４０
分攪拌する。触媒をｆ過して溶媒を留去し目的化合物３
９．４７Ｑ（９６，０Ｘ ）を得る。
＝６．４ＨｚＩＨ）５．０６（ｄ Ｊ＝５．４Ｈｚ
ＩＨ）４０７（ｍ２Ｈ）＆７９（ｄｄ Ｊ＝５．４
Ｈｚ １．５Ｈｚ ＩＨ）１．５２（ｓ ９Ｈ） ￥）ｍａｘ（ＣＨＣｔｘ） ２１３０ １７９５ １７
８０１７２０−４０ １７００ １６３０ １６２０４
β、５α体：δ（ＣＤ３０Ｄ） ６．１１ （ａ Ｊ
＝Ｚ４１（ＺＩＨ）＆１６（ａＪ＝４．５Ｈ２ＩＨ）４
．２６（ｄｄＪ＝７．５Ｈｚ ２．４Ｈ２ＩＨ）
３．８３（ｄ４ Ｊ＝１．０．６Ｈｚ ４．５Ｈｚ
ＩＨ） ３．６６（ｄｄ Ｊ＝１０．６Ｈｚ７
．５Ｈｇ ＩＨ）１．５０（ｓ ９Ｈ）νｍａｘ（
ＣＨＣｔＢ）２１２０１７９０１７８０１７２０１６３
５実施例２ （１）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４β、
５α〜ジヒドロキシ−７β−アミノ−１−アザビシクロ
［： ４．２．０ ］］オクトー２−エンー８−オ ン施例１で得られる（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アジド
−１−アザビシクロ（４，２，０）オン）−２−エン−
８−オン４５■をエタノール（ＥｔＯＨ）３．８１１１
／に溶解し、１０％パラジウム炭素（Ｐｃｔ−Ｃ）２３
１１Ｐを加え、水素１気圧の気流下、室温で２時間４０
分攪拌する。触媒をｆ過して溶媒を留去し目的化合物３
９．４７Ｑ（９６，０Ｘ ）を得る。
））ｍａｘ（ＣＨＣＪ！、＋） ３４００１７９０１７
３０１６４０実施例３ （至）シス、４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アミノ
−１−アザビシクロ［４，２，、ｏ：］］オクトー２−
エンー８−オンー２カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 Ｏ２Ｈ 実施例２で得られる（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アミノ
−１−アザビシクロ（４，ＺＯ）オクト−２−エン−８
−オン１１５■ヲ塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ４２）２．．
４−に溶解し、トリフロロ酢酸（ＣＦ３ｃｏ、、 Ｈ）
を加えてトリチュレートし、吸引ｆ過、乾燥して目
的物６５．２ｗ！（４６，７Ｎ）を得る。
３０１６４０実施例３ （至）シス、４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アミノ
−１−アザビシクロ［４，２，、ｏ：］］オクトー２−
エンー８−オンー２カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 Ｏ２Ｈ 実施例２で得られる（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４β、５α−ジヒドロキシ−７β−アミノ
−１−アザビシクロ（４，ＺＯ）オクト−２−エン−８
−オン１１５■ヲ塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ４２）２．．
４−に溶解し、トリフロロ酢酸（ＣＦ３ｃｏ、、 Ｈ）
を加えてトリチュレートし、吸引ｆ過、乾燥して目
的物６５．２ｗ！（４６，７Ｎ）を得る。
）、＞ｍａｘ（ＫＢｒ）１７８５，１６８０．１６３０
実施例４゜ （ト）シス、 ２− ｔ −ブチルオキシカルボニル
−４α−フ頴モー５α−ヒドロキシ−７β−アジド−１
−アザビシクロ［４，２，，０］オクト−２−エン−８
−オン及ヒ（イ）シス、２−ｔ−；／チルオキシカルボ
ニル−４β−ブロモー５α−ヒドロキシ−７β−アジド
−１−アザビシクロ〔４，２０〕オクト−２−エン−８
−オン ２−［４−（３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−
３−アジド−２−オキソアゼチジン−１−イルツー２−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル３１２■（０
，７５ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）３０ｄに溶
解し、３０ＸＨ２０２１、５ｄと２Ｎ ＮａＯＨ０，４
５ｒＭを加え一４０℃〜０℃で１時間５０分攪拌する。
実施例４゜ （ト）シス、 ２− ｔ −ブチルオキシカルボニル
−４α−フ頴モー５α−ヒドロキシ−７β−アジド−１
−アザビシクロ［４，２，，０］オクト−２−エン−８
−オン及ヒ（イ）シス、２−ｔ−；／チルオキシカルボ
ニル−４β−ブロモー５α−ヒドロキシ−７β−アジド
−１−アザビシクロ〔４，２０〕オクト−２−エン−８
−オン ２−［４−（３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−
３−アジド−２−オキソアゼチジン−１−イルツー２−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル３１２■（０
，７５ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）３０ｄに溶
解し、３０ＸＨ２０２１、５ｄと２Ｎ ＮａＯＨ０，４
５ｒＭを加え一４０℃〜０℃で１時間５０分攪拌する。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルム（ｃＨ
ｃｔｓ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２
で乾燥し溶媒留去して２−［４−（１，２−エポキシ−
３−オキソプロパン−１−イル）−３−アジド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル２７０ｔｎ９（８３，３％）を得
る。
ｃｔｓ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２
で乾燥し溶媒留去して２−［４−（１，２−エポキシ−
３−オキソプロパン−１−イル）−３−アジド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル２７０ｔｎ９（８３，３％）を得
る。
））ｍａｘ（ＣＨＣ−ａａ） ２１３０．１７８５．
１７４５゜マススペクトル（ＭＳ） ４３３（Ｍ−１
−１）次に上記エポキシ体２３４■（０，５４ｍ ｍｏ
ｌ）をベンゼン６ｄに溶かしヘキサメチルホスホロトリ
アミド０．８５ ｄとＬｉＢｒ ５５１Ｅ、Ｆを加え室
温で２８時間３０分攪拌する。エーテルを加え飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥後減圧濃縮する
。シリカゲルクロマト（１０１ヘキサン： Ａｃ０Ｅｔ
−４： １ ）で精製し、目的物の４α−Ｂｒ ５α−
ＯＨ体４ｓ、ｏｑ（ｚ４．７％）及び４β−Ｂｒ ５
α−０８体２６．５Ｗ（１３，６Ｎ）を得る。
１７４５゜マススペクトル（ＭＳ） ４３３（Ｍ−１
−１）次に上記エポキシ体２３４■（０，５４ｍ ｍｏ
ｌ）をベンゼン６ｄに溶かしヘキサメチルホスホロトリ
アミド０．８５ ｄとＬｉＢｒ ５５１Ｅ、Ｆを加え室
温で２８時間３０分攪拌する。エーテルを加え飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥後減圧濃縮する
。シリカゲルクロマト（１０１ヘキサン： Ａｃ０Ｅｔ
−４： １ ）で精製し、目的物の４α−Ｂｒ ５α−
ＯＨ体４ｓ、ｏｑ（ｚ４．７％）及び４β−Ｂｒ ５
α−０８体２６．５Ｗ（１３，６Ｎ）を得る。
４α−Ｂｒ ５α−ＯＨ体：δ（ＣＤ０７ａ ） ６
．４ （ｄＪ＝６Ｈｚ ＩＨ）５．２（ｄ Ｊ＝５Ｈ
ｚ ＩＨ）５．０（ａｄ Ｊ＝６Ｈｚ ３．５Ｈ
２ＩＨ）４．０５（ｍ ２Ｈ）１．５２（ｓ ９Ｈ） ）’ｍａｘ（ＣＨＣ４ｓ） ２１２０１７９５１７３０
１６２５４β−Ｂｒ ５α−ＯＨ体；δ（ＣＤＣｌ２）
６．３（ｄ Ｊ＝３Ｈｚ ＩＨ） ５．１（（ｌ
Ｊ＝５Ｈ２ＩＨ） ４．６（ｃｏｄＪ＝９Ｈ２３Ｈ
２ＩＨ） ４．２（ｄｄ Ｊ＝１０Ｈ２９Ｈｚ
ＩＨ） ３．５（ａａ Ｊ＝１０Ｈ２５Ｈ２ＩＨ）
１．５２（ｓ ９Ｈ） ９ｍａｘ（ｃＨｃｚａ） ２１２０１７９０１７２５１
６２５実施例５゜ （ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ブロモ−５α−アセトキシ−７β−アジド−１−アザビ
シクロ［： ４．２．０ ］］オクトー２−エンー８−
オ ンＡｃ 実施例４で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ブロモ−５α−ヒドロキシ−７β−
アジド−１−アザビシクロ〔４２゜０〕オクト−２−エ
ン−８−オン６０岬（０，１６７ｍ ｍｏｌ）をピリジ
ン２−に溶かし無水酢酸（Ａｃ２０） ０．５−を加え
て室温で５時間１０分放置する。氷を加えてＡｃ ＯＥ
ｔで抽出し飽和食塩水で洗浄Ｎａ２５Ｏｔで乾燥後溶媒
留去する。シリカゲルクロマト（３２、ヘキサン： Ａ
ｃ０Ｅｔ ＝７：１）で精製し目的物２５岬（３７，３
％）を得る。
．４ （ｄＪ＝６Ｈｚ ＩＨ）５．２（ｄ Ｊ＝５Ｈ
ｚ ＩＨ）５．０（ａｄ Ｊ＝６Ｈｚ ３．５Ｈ
２ＩＨ）４．０５（ｍ ２Ｈ）１．５２（ｓ ９Ｈ） ）’ｍａｘ（ＣＨＣ４ｓ） ２１２０１７９５１７３０
１６２５４β−Ｂｒ ５α−ＯＨ体；δ（ＣＤＣｌ２）
６．３（ｄ Ｊ＝３Ｈｚ ＩＨ） ５．１（（ｌ
Ｊ＝５Ｈ２ＩＨ） ４．６（ｃｏｄＪ＝９Ｈ２３Ｈ
２ＩＨ） ４．２（ｄｄ Ｊ＝１０Ｈ２９Ｈｚ
ＩＨ） ３．５（ａａ Ｊ＝１０Ｈ２５Ｈ２ＩＨ）
１．５２（ｓ ９Ｈ） ９ｍａｘ（ｃＨｃｚａ） ２１２０１７９０１７２５１
６２５実施例５゜ （ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ブロモ−５α−アセトキシ−７β−アジド−１−アザビ
シクロ［： ４．２．０ ］］オクトー２−エンー８−
オ ンＡｃ 実施例４で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ブロモ−５α−ヒドロキシ−７β−
アジド−１−アザビシクロ〔４２゜０〕オクト−２−エ
ン−８−オン６０岬（０，１６７ｍ ｍｏｌ）をピリジ
ン２−に溶かし無水酢酸（Ａｃ２０） ０．５−を加え
て室温で５時間１０分放置する。氷を加えてＡｃ ＯＥ
ｔで抽出し飽和食塩水で洗浄Ｎａ２５Ｏｔで乾燥後溶媒
留去する。シリカゲルクロマト（３２、ヘキサン： Ａ
ｃ０Ｅｔ ＝７：１）で精製し目的物２５岬（３７，３
％）を得る。
δ（ＣＤＣｔｓ） ６．３８（ｄ Ｊ＝６．ＯＨ２Ｉ
Ｈ） ５．１７（ｄａ Ｊ＝６．ＯＨｚ ４．２
Ｈｚ ＩＨ）５．１２（（ｌ Ｊ＝５．０Ｈｚ
ＩＨ）４．９１（ａｃｔ Ｊ＝１０．５Ｈｚ ４．
２Ｈｚ ＩＨ） ４．２８（ｃｌａ Ｊ＝１０．
５Ｔ（Ｚ ５．０ＨｚＩＨ）２．１８（ｓ ３Ｈ）
１．５３（ｓ ９Ｈ）’９ｍａｘ（ＫＢｒ） ２１２
５１８００１７８０１７３０実施例６ （イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α、
５β−シクロローフβ−アジド−１−アザビシクロ［４
，２，０）オクト−２−エン−８−オン ｔ （ト）ンス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ジド−１−アザビシクロ（４１０１オクト−２１４−ジ
エン−８−オン１．６３ｆ’（６，２ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍ／に溶解しＮ−クロル
サクシンイミド１．６６Ｆを加えて室温で３時間攪拌す
る。Ａ、ｃＯＥｔで希釈し飽和食塩水で洗浄しＮａ２Ｓ
Ｏ２で乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルクロマト（
ワコーゲル Ｃ−２００９０２ヘキサン： Ａｃ０Ｆｌ
ｔ＝ ４ ： １ ）で精製し目的物６０９■（２９，
４％）を得る。
Ｈ） ５．１７（ｄａ Ｊ＝６．ＯＨｚ ４．２
Ｈｚ ＩＨ）５．１２（（ｌ Ｊ＝５．０Ｈｚ
ＩＨ）４．９１（ａｃｔ Ｊ＝１０．５Ｈｚ ４．
２Ｈｚ ＩＨ） ４．２８（ｃｌａ Ｊ＝１０．
５Ｔ（Ｚ ５．０ＨｚＩＨ）２．１８（ｓ ３Ｈ）
１．５３（ｓ ９Ｈ）’９ｍａｘ（ＫＢｒ） ２１２
５１８００１７８０１７３０実施例６ （イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α、
５β−シクロローフβ−アジド−１−アザビシクロ［４
，２，０）オクト−２−エン−８−オン ｔ （ト）ンス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ジド−１−アザビシクロ（４１０１オクト−２１４−ジ
エン−８−オン１．６３ｆ’（６，２ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍ／に溶解しＮ−クロル
サクシンイミド１．６６Ｆを加えて室温で３時間攪拌す
る。Ａ、ｃＯＥｔで希釈し飽和食塩水で洗浄しＮａ２Ｓ
Ｏ２で乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルクロマト（
ワコーゲル Ｃ−２００９０２ヘキサン： Ａｃ０Ｆｌ
ｔ＝ ４ ： １ ）で精製し目的物６０９■（２９，
４％）を得る。
δ（ＣＤＣ７３） ６．２５（ｄ Ｊ＝５．５Ｈｚ
ＬＨ） ５．１３（（ｌ Ｊ＝５．６Ｈ２ＩＨ）
４７１（ｄａ Ｊ＝５．５Ｈｚ２．２Ｈ２ＩＨ
）４．５７（ｍ ＩＨ）４．３４（ａｄ Ｊ＝５．
６Ｈｚ ２．ＯＨｚ ＩＨ）１．５５（Ｅｌ ９
Ｈ）’））ｍａｚ（ＣＨＣ／＝３） ２１３０１８００
１７３０１６３０元素分析値 計算値 Ｃ：４３．２６．Ｈ：４．２３．Ｎ：１６．８
２実測値 Ｃ：４３．０４．Ｈ：４．１６．Ｎ：１６．
７８なお、上記目的化合物は以下の別法Ａ、Ｂによって
製造することができる。
ＬＨ） ５．１３（（ｌ Ｊ＝５．６Ｈ２ＩＨ）
４７１（ｄａ Ｊ＝５．５Ｈｚ２．２Ｈ２ＩＨ
）４．５７（ｍ ＩＨ）４．３４（ａｄ Ｊ＝５．
６Ｈｚ ２．ＯＨｚ ＩＨ）１．５５（Ｅｌ ９
Ｈ）’））ｍａｚ（ＣＨＣ／＝３） ２１３０１８００
１７３０１６３０元素分析値 計算値 Ｃ：４３．２６．Ｈ：４．２３．Ｎ：１６．８
２実測値 Ｃ：４３．０４．Ｈ：４．１６．Ｎ：１６．
７８なお、上記目的化合物は以下の別法Ａ、Ｂによって
製造することができる。
別法Ａ：
上記出発化合物１５０１９（０，５７３ｍｍｏｌ ）を
Ｔ ＨＦ Ｏ，５ｄに溶解し、３０Ｘ Ｈ２Ｏ２７０μ
ｔとトリメチルシリルクロライド（Ｃ’７Ｓｉ（Ｃ’Ｈ
ｓ ）３ ：］８５μｔを加え水冷下５時間３５分攪拌
する。
Ｔ ＨＦ Ｏ，５ｄに溶解し、３０Ｘ Ｈ２Ｏ２７０μ
ｔとトリメチルシリルクロライド（Ｃ’７Ｓｉ（Ｃ’Ｈ
ｓ ）３ ：］８５μｔを加え水冷下５時間３５分攪拌
する。
さらに３０ Ｘ Ｈ２Ｏ２７０μｔとＣｐｓ ｉ （Ｃ
Ｈ３） ａ８５μｔを加え室温で２時間１５分攪拌する
。
Ｈ３） ａ８５μｔを加え室温で２時間１５分攪拌する
。
Ａｃ０Ｅｔ で希釈し飽和食塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶媒を留去した後シリカゲルクロマト（ワコ
ーゲルＣ−２００１Ｏｆヘキサン：Ａ、ｃＯＲｔ ＝
５ ： １ ）で精製して目的物３０．７ｑ（１６、Ｉ
Ｘ）を得る。
で乾燥し、溶媒を留去した後シリカゲルクロマト（ワコ
ーゲルＣ−２００１Ｏｆヘキサン：Ａ、ｃＯＲｔ ＝
５ ： １ ）で精製して目的物３０．７ｑ（１６、Ｉ
Ｘ）を得る。
別法Ｂコ
上記出発化合物６２５ Ｗ （２，３８ｍｍｏｌ）をＣ
ＨｚＣｔ２ａｄに溶かし塩素３．０ｍｍ０１のＣＣｌ４
１．ｏ−溶液を一７８℃で加え１時間で一２０℃まで加
温する。反応液をＮａＨ８○３溶液、ＮａＨＣＯ３溶液
、Ｎａ Ｃ１溶液で水冷下洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥後
減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマ）（３０ｆ
ヘキサン： ＡａＯＥｔ＝−４： １ ）で精製し目的
化合物５１５〜（６５％）を得る。
ＨｚＣｔ２ａｄに溶かし塩素３．０ｍｍ０１のＣＣｌ４
１．ｏ−溶液を一７８℃で加え１時間で一２０℃まで加
温する。反応液をＮａＨ８○３溶液、ＮａＨＣＯ３溶液
、Ｎａ Ｃ１溶液で水冷下洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥後
減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマ）（３０ｆ
ヘキサン： ＡａＯＥｔ＝−４： １ ）で精製し目的
化合物５１５〜（６５％）を得る。
実施例７゜
（、＋Ｊ７ｙ、、 ２− ｔ −）ｆルオキシ力ルボ
ニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アシド
−１−アザとシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−
８−オン ｔ ＣＯ２ｔ −Ｂｕ 実施例６で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α、５β−シクロローフβ−アジド−１
−アザビシクロ〔４゜２．０１オクト−２−エン−８−
オン２００■（０，６０ｍｍｏｌ）をアセトン：Ｈ２０
＝９８：２ ６．８ｍに溶解しＡｙ２ＣＯ３１６５■を
加えて６０℃で３時間３０分、さらに８０℃で２時間１
０分攪拌する。
ニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アシド
−１−アザとシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−
８−オン ｔ ＣＯ２ｔ −Ｂｕ 実施例６で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α、５β−シクロローフβ−アジド−１
−アザビシクロ〔４゜２．０１オクト−２−エン−８−
オン２００■（０，６０ｍｍｏｌ）をアセトン：Ｈ２０
＝９８：２ ６．８ｍに溶解しＡｙ２ＣＯ３１６５■を
加えて６０℃で３時間３０分、さらに８０℃で２時間１
０分攪拌する。
Ａｃ０Ｅｔで希釈し飽和食塩水で洗浄Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、ついで溶媒を留去する。シリカゲルクロマト（ワ
コーゲルＣ−２００１２ｆ ヘキサン二Ａｃ０Ｅｔ
＝５ ： ２ ）で精製し目的化合物２１．６ｗ５Ｉ（
１１，４％）を得る。
燥し、ついで溶媒を留去する。シリカゲルクロマト（ワ
コーゲルＣ−２００１２ｆ ヘキサン二Ａｃ０Ｅｔ
＝５ ： ２ ）で精製し目的化合物２１．６ｗ５Ｉ（
１１，４％）を得る。
δ（、ＣＤＣｔｓン ６．２８ｆ：ｄ−Ｊ＝５．４Ｈ２
ＩＨ） ５．１０（ｄ、Ｊ＝５．６’Ｅｌｚ ＩＨ）
４．４５（ｄｄ Ｊ＝５．４Ｈ２２，４Ｈｚ
ｌＨ） ４．３４（ｍ ＩＨ） ４．１２（ｄｄ
Ｊ＝５．６Ｈｚ ２．０Ｈｚ ｉＨ） １．
５４（ｓ ９Ｈ）’？ｍａｘ（ＣＨＣｌｓ） ３４２
６１８０１１７９７１７３６実施例８゜ （ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ヒドロキシ−５β−クロｏ−７β−アジド−１−アザビ
シクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−メーン （別法） 実施例６で得られる（イ）シス、２−１−プチルオキシ
カルボニＡ／−４α、５β−シクロローフβ−アジド−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８
−オン３３３グをアセトンＨ，０（９：１）５ＭＬｔに
溶かし一２０℃で攪拌下Ａ９ＢＦ４（純度５０％）３９
０■を加える。２時間後反応液を氷冷下Ｎ ３ＨＣＯ３
溶液に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔで抽出する。水洗、Ｎａ２ＳＯ
４乾燥後減圧濃縮する。シリカゲルクロマ）（２０ｆヘ
キサン：Ａｃ０Ｅｔ二３：２）で精製し目的化合物３３
■（１１Ｘ）と（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アジド
−１−アザビシクロ（４，２，０：）オクト−３−エン
−８−オン１９５■（６２％）を得る。
ＩＨ） ５．１０（ｄ、Ｊ＝５．６’Ｅｌｚ ＩＨ）
４．４５（ｄｄ Ｊ＝５．４Ｈ２２，４Ｈｚ
ｌＨ） ４．３４（ｍ ＩＨ） ４．１２（ｄｄ
Ｊ＝５．６Ｈｚ ２．０Ｈｚ ｉＨ） １．
５４（ｓ ９Ｈ）’？ｍａｘ（ＣＨＣｌｓ） ３４２
６１８０１１７９７１７３６実施例８゜ （ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ヒドロキシ−５β−クロｏ−７β−アジド−１−アザビ
シクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−メーン （別法） 実施例６で得られる（イ）シス、２−１−プチルオキシ
カルボニＡ／−４α、５β−シクロローフβ−アジド−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８
−オン３３３グをアセトンＨ，０（９：１）５ＭＬｔに
溶かし一２０℃で攪拌下Ａ９ＢＦ４（純度５０％）３９
０■を加える。２時間後反応液を氷冷下Ｎ ３ＨＣＯ３
溶液に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔで抽出する。水洗、Ｎａ２ＳＯ
４乾燥後減圧濃縮する。シリカゲルクロマ）（２０ｆヘ
キサン：Ａｃ０Ｅｔ二３：２）で精製し目的化合物３３
■（１１Ｘ）と（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アジド
−１−アザビシクロ（４，２，０：）オクト−３−エン
−８−オン１９５■（６２％）を得る。
２−ＯＨ５−Ｃ１体：δ（ＣＤＣ４ｓ） ６．２８（
（１（ｌ Ｊ：１０．ＯＨ２６，２Ｈｚ ＩＨ）５．
６６（ａ Ｊ＝１０．ＯＨｚ ＩＨ）ｔ、ｓＢａ
Ｊ＝４．４Ｈ２ＩＨ）４．５９ａａ Ｊ＝６．２Ｈ
２３，３Ｈｚ ＩＨ）４．０１（ｄ、ｄ Ｊ＝４．
４Ｈｚ ３．３ｆ（ｚ ＩＨ） １．５１（ｓ
９Ｈ）９ｍａｘ（ＣＨＣｔｘ） ３５００１７９５１
７４３１７２５（θｈ）上記で得られた２−ヒドロキシ
−５β−クロロ体ｉｏｏキをトリフロロ酢酸−ＣＨ２０
７２（１：４）２Ｍｌに溶かし、水冷下２時間攪拌する
。
（１（ｌ Ｊ：１０．ＯＨ２６，２Ｈｚ ＩＨ）５．
６６（ａ Ｊ＝１０．ＯＨｚ ＩＨ）ｔ、ｓＢａ
Ｊ＝４．４Ｈ２ＩＨ）４．５９ａａ Ｊ＝６．２Ｈ
２３，３Ｈｚ ＩＨ）４．０１（ｄ、ｄ Ｊ＝４．
４Ｈｚ ３．３ｆ（ｚ ＩＨ） １．５１（ｓ
９Ｈ）９ｍａｘ（ＣＨＣｔｘ） ３５００１７９５１
７４３１７２５（θｈ）上記で得られた２−ヒドロキシ
−５β−クロロ体ｉｏｏキをトリフロロ酢酸−ＣＨ２０
７２（１：４）２Ｍｌに溶かし、水冷下２時間攪拌する
。
減圧濃縮後Ａｃ０Ｅｔ １０−に溶かしＮａＨＣＯａ溶
液、ＮａＣ４溶液で洗浄Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥して
減圧濃縮し目的化合物９’ｓ■（９５％）を得る。
液、ＮａＣ４溶液で洗浄Ｎａ ２ Ｓｏ ４で乾燥して
減圧濃縮し目的化合物９’ｓ■（９５％）を得る。
実施例９゜
（イ）シス、２−ｔ−ｙ’チルオキシカルボニル−４α
−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アミノ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オン Ｃ／一 実施例７で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロＬ７β−
アジドー１−アザビシクロ〔４，１０〕オクト−２−エ
ン−８−オン６８〜（０，２１ｍｍ０１）をＥｔＯＨＬ
、６ｔ／に溶かし１０％ｐａ−ｃ２８１１ＩＦ、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸３６岬を加えて１気圧水素気流下室温
で４５分攪拌する。
−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アミノ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オン Ｃ／一 実施例７で得られる（イ）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロＬ７β−
アジドー１−アザビシクロ〔４，１０〕オクト−２−エ
ン−８−オン６８〜（０，２１ｍｍ０１）をＥｔＯＨＬ
、６ｔ／に溶かし１０％ｐａ−ｃ２８１１ＩＦ、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸３６岬を加えて１気圧水素気流下室温
で４５分攪拌する。
セライトを通じて、ｒ過して濃縮する。ＣＨＣｌ３２５
ｍ１を加えＮａＨＣＯ３溶液５ｄで洗浄Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥、溶媒留去して目的化合物の粗製品４９■を得る。
ｍ１を加えＮａＨＣＯ３溶液５ｄで洗浄Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥、溶媒留去して目的化合物の粗製品４９■を得る。
δ（ＣＤＣ４ｓ）６．２１（ａｄ Ｊ＝５．１Ｈｚ
１．ＯＨｚ ＩＨ）４．６６（（ｌ Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ ＩＨ）４．４４．４．２８（ｍ２Ｈ）４．１０（
ｄｄ 、Ｔ＝４．９Ｈ２１，ＩＩ（Ｚ １）（）））
ｍａｘ（ＣＨＣ７ｇ） １８００（ｓｈ） １７９０
１７８０１７４０ １６４０ 実施例１０゜ （ト）シス、ｚ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−５−プロモーフβ−アシド−１〜アザビシク
ロ（４，２，０）オクト−３−エン−８−オン及び（至
）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−４α−ヒド
ロキシ−５β−プロモーフβ−アジド−１−アザビシク
ロ（４，ｚｏ：］］オクトー２−エンー８−オ ント）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ンド−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２＋４
−ジエン−８−オン１６０ＴＮｊ（０，６１ｍｍｏ１）
をジメトキシエタンＨ２０（３： １ ） １０ｄＫ溶
解し、Ｎ−プロモサクシンイミド（ＮｍＳ）１２０岬を
加えて室温で３時間２０分攪拌する。ＮＢ５４３ｆｌｊ
ｌを加えさらに室温で１７時間５０分攪拌する。ＡｃＯ
ｇｔを加え飽和食塩水で洗浄Ｎａ２Ｓ○４で乾燥し溶媒
留去する。シリカゲルクロマト（ワコーゲルｃ−２００
２０ｆ ヘキサン：Ａｃ０Ｆｉｔ＝＝３ ： ｉ ）
で精製し２−ＯＨ５−Ｂｒ体１３５．８！（６１，９Ｎ
）及び４α−ＯＨ５β−Ｂｒ体２１．３〜（９，７％）
を得る。
１．ＯＨｚ ＩＨ）４．６６（（ｌ Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ ＩＨ）４．４４．４．２８（ｍ２Ｈ）４．１０（
ｄｄ 、Ｔ＝４．９Ｈ２１，ＩＩ（Ｚ １）（）））
ｍａｘ（ＣＨＣ７ｇ） １８００（ｓｈ） １７９０
１７８０１７４０ １６４０ 実施例１０゜ （ト）シス、ｚ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−５−プロモーフβ−アシド−１〜アザビシク
ロ（４，２，０）オクト−３−エン−８−オン及び（至
）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−４α−ヒド
ロキシ−５β−プロモーフβ−アジド−１−アザビシク
ロ（４，ｚｏ：］］オクトー２−エンー８−オ ント）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ンド−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２＋４
−ジエン−８−オン１６０ＴＮｊ（０，６１ｍｍｏ１）
をジメトキシエタンＨ２０（３： １ ） １０ｄＫ溶
解し、Ｎ−プロモサクシンイミド（ＮｍＳ）１２０岬を
加えて室温で３時間２０分攪拌する。ＮＢ５４３ｆｌｊ
ｌを加えさらに室温で１７時間５０分攪拌する。ＡｃＯ
ｇｔを加え飽和食塩水で洗浄Ｎａ２Ｓ○４で乾燥し溶媒
留去する。シリカゲルクロマト（ワコーゲルｃ−２００
２０ｆ ヘキサン：Ａｃ０Ｆｉｔ＝＝３ ： ｉ ）
で精製し２−ＯＨ５−Ｂｒ体１３５．８！（６１，９Ｎ
）及び４α−ＯＨ５β−Ｂｒ体２１．３〜（９，７％）
を得る。
２−ＯＨ５−Ｂｒ体：δ（ＣＤＣ４ｓ） ６．３４（ｄ
ａ Ｊ ＝１０．０Ｈｚ ６．６Ｈｚ ＩＨ）５．
６３ （ｄ Ｊ ＝１０．０ＨｚＩＨ）４．９１（ｄ
Ｊ：５．ＩＨ２ＩＨ）４．６７（ｃｕｄＪ＝６．６Ｈ２
＆４Ｈｇ ＩＨ）３．９４（ｄ４ Ｊ＝５．ＩＨｚ
３．４Ｈ２ＩＨ）１．５４（１１９Ｈ）９ｍａｘ（ｘ
Ｂｒ） ３３５０２１３０１１６０１７ｓ。
ａ Ｊ ＝１０．０Ｈｚ ６．６Ｈｚ ＩＨ）５．
６３ （ｄ Ｊ ＝１０．０ＨｚＩＨ）４．９１（ｄ
Ｊ：５．ＩＨ２ＩＨ）４．６７（ｃｕｄＪ＝６．６Ｈ２
＆４Ｈｇ ＩＨ）３．９４（ｄ４ Ｊ＝５．ＩＨｚ
３．４Ｈ２ＩＨ）１．５４（１１９Ｈ）９ｍａｘ（ｘ
Ｂｒ） ３３５０２１３０１１６０１７ｓ。
４α−ＯＨ５β−Ｂｒ体：δ（ＣＤＣｊｇ） ６．３（
ａ Ｊ＝６Ｈｚ ＩＨ）５．１（ｄ Ｊ＝５Ｈｚ）４
６（ｄｄ Ｊ＝６Ｈｚ ３Ｈ２ＩＨ）４．４（ｍ Ｉ
Ｈ）４．０５（ｄｄＪ＝５１’（Ｚ ２Ｈｚ ＩＨ
） １．５５（８９Ｈ）））ｍａｘ（ＣＨＣＡｇ）
２１３０１７９０１７３０１６３０実施例１１（実施例
１０の別法） （イ）シス、 ２− ｔ −フｆルオキシ力ルボニル
ー７−アジドー１−アザビシクロ（４，２，０）オン）
−２，４−ジエン−８−オン７５０■（２，８６ｍ ｌ
＋１０１ ）をＤＭＳＯ４５−に溶解しＨ２０１０３μ
ｔとＮＢＳ ７６０ｑを加えて室温で攪拌する。５時
間３０分後ＮＢＳ ２５０’ＩＰを加え室温でさらに１
８時間攪拌する。Ａｃ０Ｋｔ を加えて飽和食塩水で洗
浄しＮａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し、溶媒を留去する。
ａ Ｊ＝６Ｈｚ ＩＨ）５．１（ｄ Ｊ＝５Ｈｚ）４
６（ｄｄ Ｊ＝６Ｈｚ ３Ｈ２ＩＨ）４．４（ｍ Ｉ
Ｈ）４．０５（ｄｄＪ＝５１’（Ｚ ２Ｈｚ ＩＨ
） １．５５（８９Ｈ）））ｍａｘ（ＣＨＣＡｇ）
２１３０１７９０１７３０１６３０実施例１１（実施例
１０の別法） （イ）シス、 ２− ｔ −フｆルオキシ力ルボニル
ー７−アジドー１−アザビシクロ（４，２，０）オン）
−２，４−ジエン−８−オン７５０■（２，８６ｍ ｌ
＋１０１ ）をＤＭＳＯ４５−に溶解しＨ２０１０３μ
ｔとＮＢＳ ７６０ｑを加えて室温で攪拌する。５時
間３０分後ＮＢＳ ２５０’ＩＰを加え室温でさらに１
８時間攪拌する。Ａｃ０Ｋｔ を加えて飽和食塩水で洗
浄しＮａ ２ Ｓｏ ４で乾燥し、溶媒を留去する。
シリカゲルクロマト（フコ−ゲルＣ−２００フ０２ヘキ
サン： Ａｃ０Ｅｔ＝ ２ ： １ ）で精製し４α−
ＯＨ５β−Ｂｒ体 ２２４９（２１，８％）を得る。
サン： Ａｃ０Ｅｔ＝ ２ ： １ ）で精製し４α−
ＯＨ５β−Ｂｒ体 ２２４９（２１，８％）を得る。
実施例１ｚ
シス、２−ｔ−７’チルオキシカルボニル−４α−ヒド
ロキシ−５β−プロモーフβ−アミノ−１−アザビシク
ロ［４，２，０）オクト−２−ニンー８−オン 実施例１１で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−４α−ヒドロキシ−５β−プロモーフβ−アジ
ド−１−アザビシクロ［４，２゜０〕オクト−２−エン
−８−オン１７０■をメタノール３４に溶解し１０％Ｐ
４−０ ５０■とｐ−）ルエンスルホン酸１２３■を加
、を水［１気圧気流下３時間攪拌する。触媒濾過して溶
媒を留去する。水とクロロホルムで分液し水層をさらに
クロロホルムで洗浄した後炭酸カリウムを加えて酢酸エ
チルで抽出する。飽和食塩水で洗浄Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
溶媒留去して目的化合物８７■（５５，２Ｘ）を得る。
ロキシ−５β−プロモーフβ−アミノ−１−アザビシク
ロ［４，２，０）オクト−２−ニンー８−オン 実施例１１で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−４α−ヒドロキシ−５β−プロモーフβ−アジ
ド−１−アザビシクロ［４，２゜０〕オクト−２−エン
−８−オン１７０■をメタノール３４に溶解し１０％Ｐ
４−０ ５０■とｐ−）ルエンスルホン酸１２３■を加
、を水［１気圧気流下３時間攪拌する。触媒濾過して溶
媒を留去する。水とクロロホルムで分液し水層をさらに
クロロホルムで洗浄した後炭酸カリウムを加えて酢酸エ
チルで抽出する。飽和食塩水で洗浄Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
溶媒留去して目的化合物８７■（５５，２Ｘ）を得る。
実施例１３゜
シス、４α−ヒドロキシ−５β−プロモーフβ−アミノ
−１−アザビシクロ［４，２−０］］オクトー２−エン
ー８−オキソー２カルボン酸トリフロロ酢酸塩 Ｂｒ Ｏ２Ｈ 実施例１２で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−４α〜ヒドロキシ−５β−プロモーフβ−アミ
ノ−１−アザビシクロ〔４，２，。
−１−アザビシクロ［４，２−０］］オクトー２−エン
ー８−オキソー２カルボン酸トリフロロ酢酸塩 Ｂｒ Ｏ２Ｈ 実施例１２で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−４α〜ヒドロキシ−５β−プロモーフβ−アミ
ノ−１−アザビシクロ〔４，２，。
０〕オクト−２−エフーｆ３−オン８ｏｗｆを塩化メチ
レン０．５ｄとトリフ１口酢酸０．５ ｄに溶解し室温
で１時間攪拌する。溶媒を留去し、ベンゼンを加えてさ
らに減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、濾過し
て目的化合物７０ｇＮ９（６７，８％）を得る。
レン０．５ｄとトリフ１口酢酸０．５ ｄに溶解し室温
で１時間攪拌する。溶媒を留去し、ベンゼンを加えてさ
らに減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、濾過し
て目的化合物７０ｇＮ９（６７，８％）を得る。
実施例１４゜
（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシ−５β−ヨード−７β−アジド−１−アザビシ
クロ（４，２，０：）オクト−３−エン−８−オン及び
（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ヒドロキシ−５β−ヨード−７β−アジド−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オン （至）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ジド−１−アザビシクロ（４，ｚ、ｏ〕オオン−２，４
−ジエン−８−オン３００力ｙ（ｔ、ｘ４Ｍｌ）をジオ
キサン２−に溶かしＨ２０４ｍ１％ｒｚ ３４７１１Ｐ
（１，３７ｍｍｏ１）ＫＩＯｓ １４６１１９（０，
６８ｍｍｏ１）ＡｃＯＨＱ、４−を加えて５０℃で３時
間攪拌する。
ドロキシ−５β−ヨード−７β−アジド−１−アザビシ
クロ（４，２，０：）オクト−３−エン−８−オン及び
（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４α−
ヒドロキシ−５β−ヨード−７β−アジド−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オン （至）シス、２−１−ブチルオキシカルボニル−７−ア
ジド−１−アザビシクロ（４，ｚ、ｏ〕オオン−２，４
−ジエン−８−オン３００力ｙ（ｔ、ｘ４Ｍｌ）をジオ
キサン２−に溶かしＨ２０４ｍ１％ｒｚ ３４７１１Ｐ
（１，３７ｍｍｏ１）ＫＩＯｓ １４６１１９（０，
６８ｍｍｏ１）ＡｃＯＨＱ、４−を加えて５０℃で３時
間攪拌する。
赤褐色溶液をＮａＨ８Ｏｓ溶液に氷冷下で注ぎＡｃ０Ｅ
ｔで抽出する。ＮａＨＣＯａ溶液、Ｎｅ、Ｃ１溶液で洗
浄しＮａｔＳＯ４で乾燥し減圧濃縮する。シリカゲルク
ロマト（１５ｆヘキサン：Ａｃ０Ｅｔ＝３：１）で精製
し２−ＯＨ５−Ｉ体１７ （Ｉｆ（３６％と４α−ＯＨ
５β−１体 １０１ツ（２２Ｎ）を得る。
ｔで抽出する。ＮａＨＣＯａ溶液、Ｎｅ、Ｃ１溶液で洗
浄しＮａｔＳＯ４で乾燥し減圧濃縮する。シリカゲルク
ロマト（１５ｆヘキサン：Ａｃ０Ｅｔ＝３：１）で精製
し２−ＯＨ５−Ｉ体１７ （Ｉｆ（３６％と４α−ＯＨ
５β−１体 １０１ツ（２２Ｎ）を得る。
２−ＯＨ５−Ｉ体：δ（ＣＤＣｔｓ） ６．３６（ｄａ
Ｊ ＝１０Ｈｚ １．８Ｈｚ ＩＨ）５．３８（
（１（１，７＝１０Ｈｚ２ＩＩ ＩＩ（） ４８６
（ｄ Ｊ＝＝４Ｈｚ ＩＨ） ４．６１（ｍ
ＩＨ）ｔｌｉ（ａａ 、Ｔ＝９Ｈｚ ４Ｈｇ Ｉ
Ｈ）１．４７（ｓ ９Ｈ） Ｑｒｎａｘ（ＣＨＣＬ３） ２１３０１７９８１７９５
（ｓｂ） １７５０４α−ＯＨ５β−１体：δ（ＣＤＣ
４２） ６．２４（（ｌ Ｊ＝５Ｈ２ＩＴ（） ５．
１１（ａ Ｊ ＝６Ｈｚ ＩＨ） ４．７１（ｍ
ＩＨ）４゜３５（ｍ ＩＨ）３．５１（ｍ ＩＨ）
１．５５（ｓ ９Ｈ）’９ｍａｘ（ＣＨＣ４ｓ） ２１
３８ １７９８ １７３６実施例１５ （ト）シス、２−ｔ−７’チルオキシカルボニル−４α
、５α−ジブロモ−７β−アジド−１−アＣ０２ｔ−Ｂ
ｕ ス４−ジエンー８−オン２００岬（０，７６３ｍｍｏｌ
）をＣＣ１ａ ２ｍに溶解しＢｒ２のＣＣｔ４ＬＭ溶液
を１．８ａ滴下する。室温で５０分攪拌した後アセトン
−Ｈ２０（９８：２）２ｄとｋｙ２Ｃ○３２３０■を加
え室温で６時間２０分攪拌する。
Ｊ ＝１０Ｈｚ １．８Ｈｚ ＩＨ）５．３８（
（１（１，７＝１０Ｈｚ２ＩＩ ＩＩ（） ４８６
（ｄ Ｊ＝＝４Ｈｚ ＩＨ） ４．６１（ｍ
ＩＨ）ｔｌｉ（ａａ 、Ｔ＝９Ｈｚ ４Ｈｇ Ｉ
Ｈ）１．４７（ｓ ９Ｈ） Ｑｒｎａｘ（ＣＨＣＬ３） ２１３０１７９８１７９５
（ｓｂ） １７５０４α−ＯＨ５β−１体：δ（ＣＤＣ
４２） ６．２４（（ｌ Ｊ＝５Ｈ２ＩＴ（） ５．
１１（ａ Ｊ ＝６Ｈｚ ＩＨ） ４．７１（ｍ
ＩＨ）４゜３５（ｍ ＩＨ）３．５１（ｍ ＩＨ）
１．５５（ｓ ９Ｈ）’９ｍａｘ（ＣＨＣ４ｓ） ２１
３８ １７９８ １７３６実施例１５ （ト）シス、２−ｔ−７’チルオキシカルボニル−４α
、５α−ジブロモ−７β−アジド−１−アＣ０２ｔ−Ｂ
ｕ ス４−ジエンー８−オン２００岬（０，７６３ｍｍｏｌ
）をＣＣ１ａ ２ｍに溶解しＢｒ２のＣＣｔ４ＬＭ溶液
を１．８ａ滴下する。室温で５０分攪拌した後アセトン
−Ｈ２０（９８：２）２ｄとｋｙ２Ｃ○３２３０■を加
え室温で６時間２０分攪拌する。
ＣＨＣｔ ｇ を加え飽和食塩水で洗浄Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し溶媒留去する。シリカゲルクロマト（ワコーゲ
ルＣ−２００１５Ｓ’ ヘキサン： Ａｃ０Ｅｔ＝３
：１）で精製し目的化合物２５．７■（８０Ｘ）を得る
。
で乾燥し溶媒留去する。シリカゲルクロマト（ワコーゲ
ルＣ−２００１５Ｓ’ ヘキサン： Ａｃ０Ｅｔ＝３
：１）で精製し目的化合物２５．７■（８０Ｘ）を得る
。
δ（ＣＤＣ４ｓ） ６．３９（ａ Ｊ 〜６．０Ｈｚ
ＩＨ） ５．１６ａ Ｊ＝４．７Ｈｚ ＩＨ
）４．９２（ｄｄｄ Ｊ＝６．０Ｈｚ３．６Ｈｚ
Ｏ，７Ｈｚ ＩＨ） ４．３８（ｄ Ｊ 〜１１
．３Ｈｚ４．７Ｈｚ ＩＨ） ４．１７（ｃＬｄ
Ｊ＝１１．３Ｈｚ ３．６ＨｚＩＨ）１．５３（Ｅｌ
９Ｈ） ψｍａｘ（ＣＨＣ７ａ） ２１３０１８００１７３０
１６３０実施例１６゜ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ブロモ−
５α−ヒドロキン−７β−フタリミド−１−アザビシク
ロ（４，２，０：］］オクトー２−エンー８−オ ンＦ］ ［Ｆ］１６−１） シス、４−（３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−
３−７タリミドー２−オキソアゼチジン−１−イル−α
−ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル１０ ？
（１９，２ｍｍｏｌ−）をＭｓＯＨ６５−に懸濁し、Ｎ
ａＢＨ２ＣＮ ２．４ ｆを加える。６ＮＨＣ１でｐＨ
ａ、ｏとして室温で２時間３０分攪拌する。飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液でｐＨ６として反応液を濃縮しクロロホルム
で抽出する。
ＩＨ） ５．１６ａ Ｊ＝４．７Ｈｚ ＩＨ
）４．９２（ｄｄｄ Ｊ＝６．０Ｈｚ３．６Ｈｚ
Ｏ，７Ｈｚ ＩＨ） ４．３８（ｄ Ｊ 〜１１
．３Ｈｚ４．７Ｈｚ ＩＨ） ４．１７（ｃＬｄ
Ｊ＝１１．３Ｈｚ ３．６ＨｚＩＨ）１．５３（Ｅｌ
９Ｈ） ψｍａｘ（ＣＨＣ７ａ） ２１３０１８００１７３０
１６３０実施例１６゜ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ブロモ−
５α−ヒドロキン−７β−フタリミド−１−アザビシク
ロ（４，２，０：］］オクトー２−エンー８−オ ンＦ］ ［Ｆ］１６−１） シス、４−（３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−
３−７タリミドー２−オキソアゼチジン−１−イル−α
−ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル１０ ？
（１９，２ｍｍｏｌ−）をＭｓＯＨ６５−に懸濁し、Ｎ
ａＢＨ２ＣＮ ２．４ ｆを加える。６ＮＨＣ１でｐＨ
ａ、ｏとして室温で２時間３０分攪拌する。飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液でｐＨ６として反応液を濃縮しクロロホルム
で抽出する。
水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を留
去する。高速液クロ（Ｖａｔθｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ５０
０ Ａｃ０Ｅｔ）で精製し、シス、４−（３−ヒドロ
キシ−１−プロペン−１−（ル）−３−７タリミドー２
−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル８．８６ ｆ （８８，３％）
を得る。
去する。高速液クロ（Ｖａｔθｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ５０
０ Ａｃ０Ｅｔ）で精製し、シス、４−（３−ヒドロ
キシ−１−プロペン−１−（ル）−３−７タリミドー２
−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル８．８６ ｆ （８８，３％）
を得る。
１６−２）
１６−１）で得られた／ス、４−（３−ヒドロキシ−１
−プロペン−１−イル）−３−フタリミド−２−オキソ
アゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ酢酸第三
ブチルエステル８．８６ｒ （１７，０ｍｍｏｌ ）を
クロロホルム９０ゴに溶解しｍ−クロロ過安息香酸４．
Ｏｆを加えて室温で８時間攪拌する。クロロホルムをさ
らに１００ｄ加え飽和ＮａＨＣＯｘ溶液、飽和食塩水で
洗浄、ＮＩＬ ｚ Ｓｏ ４で乾燥して溶媒を留去する
。シリカゲルクロマト（ワコーゲルＣ−’２００ ３０
０ｆＡｃｏＥｔ）で精製し、シス、４−（３−ヒドロキ
シ−１，２−エポキシプロパン−１−イル）−３−７タ
リミドー２−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチ
ルホスホノ酢酸第三ブチルエステル４．８２Ｆ（５２−
８％）を得る。
−プロペン−１−イル）−３−フタリミド−２−オキソ
アゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ酢酸第三
ブチルエステル８．８６ｒ （１７，０ｍｍｏｌ ）を
クロロホルム９０ゴに溶解しｍ−クロロ過安息香酸４．
Ｏｆを加えて室温で８時間攪拌する。クロロホルムをさ
らに１００ｄ加え飽和ＮａＨＣＯｘ溶液、飽和食塩水で
洗浄、ＮＩＬ ｚ Ｓｏ ４で乾燥して溶媒を留去する
。シリカゲルクロマト（ワコーゲルＣ−’２００ ３０
０ｆＡｃｏＥｔ）で精製し、シス、４−（３−ヒドロキ
シ−１，２−エポキシプロパン−１−イル）−３−７タ
リミドー２−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチ
ルホスホノ酢酸第三ブチルエステル４．８２Ｆ（５２−
８％）を得る。
δ（ＣＤＣｔａ）７．７〜７．９．（ｍ ４Ｈ）５．
５７（ｄ Ｊ＝５Ｈｚ ＩＨ）５．１０（（Ｉ Ｊ
＝２５Ｈ２ＩＨ）４．３（ｍ ４Ｈ）３〜４（ｍ ４Ｈ
）１．５２（Ｂ ９Ｈ）１６−３） １６−２）で得られたシス、４−（３−ヒドロキシ−１
，２−エポキシプロパン−１−イル）−３−７タリミド
ー２−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホス
ホノ酢酸第三ブチルエステル４．７８ Ｆを塩化メチレ
ン２５−に溶解する。塩化メチレン１３０ａ／にピリジ
ン８．７４、ルで洗浄、デカンテーションを２回繰り返
して塩化メチレン溶液と合わせる。飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で２回、０．５ＮＨＣｔ、飽和食塩水で洗浄しＮ ａ
２ ＳＯ２で乾燥、溶媒留去してシス、 ４−（３
−オキソ−Ｌ２−エポキシプロパン−１−イル）−３−
７タリミドー２−オキノーアゼチジン＝１−イル−α−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステルａ、９２ｒ（
ｓ２．ａ％）を得る。
５７（ｄ Ｊ＝５Ｈｚ ＩＨ）５．１０（（Ｉ Ｊ
＝２５Ｈ２ＩＨ）４．３（ｍ ４Ｈ）３〜４（ｍ ４Ｈ
）１．５２（Ｂ ９Ｈ）１６−３） １６−２）で得られたシス、４−（３−ヒドロキシ−１
，２−エポキシプロパン−１−イル）−３−７タリミド
ー２−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホス
ホノ酢酸第三ブチルエステル４．７８ Ｆを塩化メチレ
ン２５−に溶解する。塩化メチレン１３０ａ／にピリジ
ン８．７４、ルで洗浄、デカンテーションを２回繰り返
して塩化メチレン溶液と合わせる。飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で２回、０．５ＮＨＣｔ、飽和食塩水で洗浄しＮ ａ
２ ＳＯ２で乾燥、溶媒留去してシス、 ４−（３
−オキソ−Ｌ２−エポキシプロパン−１−イル）−３−
７タリミドー２−オキノーアゼチジン＝１−イル−α−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステルａ、９２ｒ（
ｓ２．ａ％）を得る。
１６−４）
１６−３）で得られたシス、４−＜３−オキソ−１，２
〜エポキシプロパン−１−イル）−３−フタリミド−２
−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル２．２４ ｆ （４，２ｍｍｏ
ｌ ）をベンゼン２２＋ｄに溶解し、ヘキサメチルホス
ホロドリアミド４４４、ＬｉＢｒ−Ｈｌｏ ５３０１
ｎ９を加えて室温で１２時間４０分攪拌する。酢酸エチ
ルを加えＨ２Ｏで２回飽和食塩水で洗浄してＮａ２８０
４ で乾燥し、溶媒を留去してシス、２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４−ブロモー５α−ヒドロキシ−７β
−フタリミド−１−アザビシクロ［４２，，０’］オク
ト−２−エン−８−オン１．５９Ｆ（８２，２Ｘ）を得
る。
〜エポキシプロパン−１−イル）−３−フタリミド−２
−オキソアゼチジン−１−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル２．２４ ｆ （４，２ｍｍｏ
ｌ ）をベンゼン２２＋ｄに溶解し、ヘキサメチルホス
ホロドリアミド４４４、ＬｉＢｒ−Ｈｌｏ ５３０１
ｎ９を加えて室温で１２時間４０分攪拌する。酢酸エチ
ルを加えＨ２Ｏで２回飽和食塩水で洗浄してＮａ２８０
４ で乾燥し、溶媒を留去してシス、２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４−ブロモー５α−ヒドロキシ−７β
−フタリミド−１−アザビシクロ［４２，，０’］オク
ト−２−エン−８−オン１．５９Ｆ（８２，２Ｘ）を得
る。
ソｍａｚ（ＣＨＣ／ｇ） １８００ １７８５ １７３
０ １６２０実施例１７゜ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５α−ヒドロ
キシ−７β−フタリミド−１−アザビシクロＥ４．２．
０）オクト−２−二／−８−オン ？Ｈ 実施例１６で得られたシス、２−１−ブチルオキシカル
ボニル−４−ブロモ−５α−ヒドロキシ−７β−７タリ
ミドー１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エ
ン−８−オン５．５８Ｆをトルエン１１０−に溶解し、
トリーｎ−ブチルチンハイドライド（ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ
） １３．６−とα、α′−ジアザインブチロニトリ
ル（ＡＩ ＢＮ）３００■を加えて７０〜８０℃で攪拌
する。°１時間後さらにｎ−Ｂｕ＋ＳｎＨ４ｄとＡＩＢ
Ｎ１５０■を加えて７０〜８０℃でさらに１時間攪拌す
る。溶媒を留去してアセトニトリルに再び溶解しｎ−ヘ
キサンで３回洗浄した後溶媒を留去する。シリカゲルク
ロマト（ワコーゲルＣ−２００３００２ヘキサン： Ａ
ｃ０Ｅｔ ＝２ ： ３ ）で精製し目的化合物２．
１３ Ｆ （４６，０Ｘ ）を得る。
０ １６２０実施例１７゜ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５α−ヒドロ
キシ−７β−フタリミド−１−アザビシクロＥ４．２．
０）オクト−２−二／−８−オン ？Ｈ 実施例１６で得られたシス、２−１−ブチルオキシカル
ボニル−４−ブロモ−５α−ヒドロキシ−７β−７タリ
ミドー１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エ
ン−８−オン５．５８Ｆをトルエン１１０−に溶解し、
トリーｎ−ブチルチンハイドライド（ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ
） １３．６−とα、α′−ジアザインブチロニトリ
ル（ＡＩ ＢＮ）３００■を加えて７０〜８０℃で攪拌
する。°１時間後さらにｎ−Ｂｕ＋ＳｎＨ４ｄとＡＩＢ
Ｎ１５０■を加えて７０〜８０℃でさらに１時間攪拌す
る。溶媒を留去してアセトニトリルに再び溶解しｎ−ヘ
キサンで３回洗浄した後溶媒を留去する。シリカゲルク
ロマト（ワコーゲルＣ−２００３００２ヘキサン： Ａ
ｃ０Ｅｔ ＝２ ： ３ ）で精製し目的化合物２．
１３ Ｆ （４６，０Ｘ ）を得る。
δ（ＣＤＣ６３）７．８５（ｍ ４Ｈ） ６．３０
（ｄｄＪ−＝３Ｈｚ。
（ｄｄＪ−＝３Ｈｚ。
６Ｈｚ ＩＨ）５．６８（ａ Ｊ＝６Ｈ２ＩＨ）４．
１８（ａａ Ｊ＝６Ｈ２，１０Ｈｚ ＩＨ） ３
．７ｓ（ａａ ｙ＝６Ｈｚ、ｌＯＨ２ＩＨ）２．６７
（ｄｔ Ｊ＝６Ｈｚ２０Ｈｚ ＩＨ）！１６（ａｄ
、ｄ Ｊ＝３Ｈ２，ｌ０Ｈ２２０Ｈｚ ＩＨ） １
．５３（８９Ｈ）））ｍａｘ（ＣＨＣ４ａ） １８００
１７８ｏ １７３０１６３５実施例１８゜ シス、７β−７タリミドー５α−ヒドロキシ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸 Ｈ 実施例１７で得られたシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５α−ヒドロキシ−７β−７タリミドー１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オン
５００■（１，３ｍｍｏ１）を塩化メチレン２．５ｄに
溶解しトリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加えて室温で２時
間２０分攪拌する。
１８（ａａ Ｊ＝６Ｈ２，１０Ｈｚ ＩＨ） ３
．７ｓ（ａａ ｙ＝６Ｈｚ、ｌＯＨ２ＩＨ）２．６７
（ｄｔ Ｊ＝６Ｈｚ２０Ｈｚ ＩＨ）！１６（ａｄ
、ｄ Ｊ＝３Ｈ２，ｌ０Ｈ２２０Ｈｚ ＩＨ） １
．５３（８９Ｈ）））ｍａｘ（ＣＨＣ４ａ） １８００
１７８ｏ １７３０１６３５実施例１８゜ シス、７β−７タリミドー５α−ヒドロキシ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−８−オキソ
−２−カルボン酸 Ｈ 実施例１７で得られたシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５α−ヒドロキシ−７β−７タリミドー１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−８−オン
５００■（１，３ｍｍｏ１）を塩化メチレン２．５ｄに
溶解しトリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加えて室温で２時
間２０分攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、さらに塩化メチレンを加えて再び
減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、沈殿を１過
して減圧乾燥し目的化合物３７０〜（８６，６Ｎ）を得
る。
減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、沈殿を１過
して減圧乾燥し目的化合物３７０〜（８６，６Ｎ）を得
る。
δ（ＣＤＢＯＤ） ７．８７（ｍ ４Ｈ） ６．４
２（ａｄ Ｊ＝３Ｈｚ。
２（ａｄ Ｊ＝３Ｈｚ。
６Ｈｚ ＩＨ） ５．７３（ｄ Ｊ＝６Ｈｚ
ＩＨ）４．２０（ｄｄ Ｊ＝６Ｈｚ、ｌＯＨ２ＩＨ）
３．７（ｍ ＩＨ）２．６８（ａｔ Ｊ＝６Ｈ
２，２０Ｈｚ ＩＨ）２．１３（ｄ、ｄｄ Ｊ＝３
Ｈ２ｌＯＨ２，２０Ｈ２ＩＨ）実施例１９ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５α−アセト
キシ−７β−７タリミドー１−アザビシクロ［，２，０
）オクト−２−二／−８−オフ０Ａｃ 実施例１７で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５α−ヒドロキシ−７β−フタリミド−１−ア
ザビシクロ［４４０］オクト−２−エン−８−オン３０
０■（０，７８ｍｍｏｌ）をピリジン３ｄに溶解し無水
酢酸０．７５１Ｅ／を加え室温で終夜放置する。氷を加
えて酢酸エチルで２回抽出する。０．５Ｎ塩酸で４回飽
和ＮａＨＣＯｓ溶液、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶媒留去して目的化合物２６８４（８０，７
Ｎ）を得る。
ＩＨ）４．２０（ｄｄ Ｊ＝６Ｈｚ、ｌＯＨ２ＩＨ）
３．７（ｍ ＩＨ）２．６８（ａｔ Ｊ＝６Ｈ
２，２０Ｈｚ ＩＨ）２．１３（ｄ、ｄｄ Ｊ＝３
Ｈ２ｌＯＨ２，２０Ｈ２ＩＨ）実施例１９ シス、２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５α−アセト
キシ−７β−７タリミドー１−アザビシクロ［，２，０
）オクト−２−二／−８−オフ０Ａｃ 実施例１７で得られるシス、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−５α−ヒドロキシ−７β−フタリミド−１−ア
ザビシクロ［４４０］オクト−２−エン−８−オン３０
０■（０，７８ｍｍｏｌ）をピリジン３ｄに溶解し無水
酢酸０．７５１Ｅ／を加え室温で終夜放置する。氷を加
えて酢酸エチルで２回抽出する。０．５Ｎ塩酸で４回飽
和ＮａＨＣＯｓ溶液、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶媒留去して目的化合物２６８４（８０，７
Ｎ）を得る。
δ（ＣＤＣ４ｓ） ７．８０（ｍ ４Ｈ） ６．
２３（ａｃｔ Ｊ＝３Ｈｚ、６Ｈ２ＩＨ）５．６７（
ａ Ｊ＝６Ｈ２ＩＨ）５．３２（ｔｌｃｌ 、Ｔ＝
６．５Ｈｚ、 ９Ｈｚ ＩＨ） ３．８８（ａｄ６
Ｈｚ、９Ｈｉ ＩＨ）Ｚ７３（ｄＪ Ｊ＝６Ｈｚ、
２０Ｈｚ ＩＨ）２．２５（ｄｄｄ Ｊ＝３Ｈｚ、
９Ｈ２２０Ｈｚ １）（）１．８０（ｓ ３Ｈ）１
．５３（８９Ｈ）ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋） 参考例１゜ （至）シス、７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−４β
、５α−ジヒドロキシ−１−アザビシクロ［ｉ、２．ｏ
：］］オクトー２−エンー８−オンー２カルボン酸 ｏ ２Ｈ 実施例３で得られた（至）シス、４β、５α−ジヒドロ
キシ−７β−アミノ−１−アザビシクロ〔４２，０〕オ
クト−２−エン−８−オンー２−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩３７．９岬（ｏ、１ｓ６ｍ川０〕）を５０Ｘテ
トラヒドロフラン水溶液ｉ、 ｓ Ｎｌに溶解しトリエ
チルアミン５３μｔを加える。
２３（ａｃｔ Ｊ＝３Ｈｚ、６Ｈ２ＩＨ）５．６７（
ａ Ｊ＝６Ｈ２ＩＨ）５．３２（ｔｌｃｌ 、Ｔ＝
６．５Ｈｚ、 ９Ｈｚ ＩＨ） ３．８８（ａｄ６
Ｈｚ、９Ｈｉ ＩＨ）Ｚ７３（ｄＪ Ｊ＝６Ｈｚ、
２０Ｈｚ ＩＨ）２．２５（ｄｄｄ Ｊ＝３Ｈｚ、
９Ｈ２２０Ｈｚ １）（）１．８０（ｓ ３Ｈ）１
．５３（８９Ｈ）ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋） 参考例１゜ （至）シス、７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−４β
、５α−ジヒドロキシ−１−アザビシクロ［ｉ、２．ｏ
：］］オクトー２−エンー８−オンー２カルボン酸 ｏ ２Ｈ 実施例３で得られた（至）シス、４β、５α−ジヒドロ
キシ−７β−アミノ−１−アザビシクロ〔４２，０〕オ
クト−２−エン−８−オンー２−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩３７．９岬（ｏ、１ｓ６ｍ川０〕）を５０Ｘテ
トラヒドロフラン水溶液ｉ、 ｓ Ｎｌに溶解しトリエ
チルアミン５３μｔを加える。
別に２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２
−シン−メトキシイミノ酢酸５７■をＣＨ２Ｃｔ ２に
溶解しトリエチルアミン１９．４μｔとＰＣ６ｓ２９■
を加え室温で４８分攪拌し、ついでｎ−へキサ７３．５
４を加えて攪拌し上澄をデカンテーションで除きＴＨＦ
ｌ、８ｔ／を加えて２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸クロライド
溶液を調製する。
−シン−メトキシイミノ酢酸５７■をＣＨ２Ｃｔ ２に
溶解しトリエチルアミン１９．４μｔとＰＣ６ｓ２９■
を加え室温で４８分攪拌し、ついでｎ−へキサ７３．５
４を加えて攪拌し上澄をデカンテーションで除きＴＨＦ
ｌ、８ｔ／を加えて２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸クロライド
溶液を調製する。
次に水冷下、該酸クロライド溶液を前記４β。
５α−ジヒドロキシ体の溶液に加え、水冷下２時間５５
分攪拌し、さらに同量の核酸クロライド溶液を加え１時
間１５分攪拌する。ＩＮＨＣＪを加えて反応液を酸性に
しＡｃ０Ｅｔで３回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒全留去して、（至）シス、７β−［２−（２−）ジ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−４β、５α−ジヒドロキシ−１−
アザビシクロ（４，２，，０）オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸の粗製品８５．７１℃ｇを得る。
分攪拌し、さらに同量の核酸クロライド溶液を加え１時
間１５分攪拌する。ＩＮＨＣＪを加えて反応液を酸性に
しＡｃ０Ｅｔで３回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒全留去して、（至）シス、７β−［２−（２−）ジ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−４β、５α−ジヒドロキシ−１−
アザビシクロ（４，２，，０）オクト−２−エン−８−
オン−２−カルボン酸の粗製品８５．７１℃ｇを得る。
そのうち７５■を５０％ＡｃＯＨ１，７５ｍに溶解し５
５℃で３０分攪拌する。Ａｃ０Ｅｔ、 Ｈ２Ｏを加えて
分液し水層を！ＩＩａする。クロマ）（）（Ｐ−ｉｏ
ｉｏｉ Ｈ２０コ ＭｅＯＨ〜４ ： １
〜１ ： １ ） で精製し、目的化合物１
２．０ｆｖ（２９，６Ｎ）を得る。
５℃で３０分攪拌する。Ａｃ０Ｅｔ、 Ｈ２Ｏを加えて
分液し水層を！ＩＩａする。クロマ）（）（Ｐ−ｉｏ
ｉｏｉ Ｈ２０コ ＭｅＯＨ〜４ ： １
〜１ ： １ ） で精製し、目的化合物１
２．０ｆｖ（２９，６Ｎ）を得る。
δ（ＣＤａＯＤ） ７．０６（ｂｓ ＩＨ） ６．
２２（ｓ ＩＨ）５．４２（ｄ Ｊ＝４．２Ｈｚ
ＩＨ）４．３７（ｍ ＩＨ）３．９６（ｓ ３Ｈ） ））ｍａｗ（ＫＢｒ） ３３００−３４００１７８０（
ｓｈ）１７７０ １６４０〜１６７０ 参考例２ （至）シス、７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シンーメトキシイミノアセトアミド〕−４α
−ヒドロキシ−５β−クロロ−１−アザビシクロ（４，
２，０１オクト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸 実施例９で得られた（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−
アミノ−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクト−２−
エン−８−オン４９■をトリフロロ酢酸−ＣＨ２Ｃｔ２
（１： １ ） ３ｍ／に溶かし０℃から室温で１時
間２０分攪拌する。減圧濃縮してベンゼンを加え再び減
圧濃縮して出シス。
２２（ｓ ＩＨ）５．４２（ｄ Ｊ＝４．２Ｈｚ
ＩＨ）４．３７（ｍ ＩＨ）３．９６（ｓ ３Ｈ） ））ｍａｗ（ＫＢｒ） ３３００−３４００１７８０（
ｓｈ）１７７０ １６４０〜１６７０ 参考例２ （至）シス、７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シンーメトキシイミノアセトアミド〕−４α
−ヒドロキシ−５β−クロロ−１−アザビシクロ（４，
２，０１オクト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸 実施例９で得られた（ト）シス、２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−
アミノ−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクト−２−
エン−８−オン４９■をトリフロロ酢酸−ＣＨ２Ｃｔ２
（１： １ ） ３ｍ／に溶かし０℃から室温で１時
間２０分攪拌する。減圧濃縮してベンゼンを加え再び減
圧濃縮して出シス。
４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−７β−アミノ−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸トリフルオロ酊酸塩の粗製品５４■
を得る。これをＴＨＦ −ＨｚＯ（１：１）２−に溶か
しトリエチルアミン９８μｔを加える。
アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸トリフルオロ酊酸塩の粗製品５４■
を得る。これをＴＨＦ −ＨｚＯ（１：１）２−に溶か
しトリエチルアミン９８μｔを加える。
水冷下２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸８８．６■より参考例１
と同様にして調製した２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸クロライ
ドのＴＨＦ溶液を加える。トリエチルアミンをさらに３
０μを加えて氷冷下２時間３０分攪拌する。０，５ＮＨ
Ｃｔ３ｍ／を加えＡｃ０Ｅｔで抽出しＮａ ２ Ｓｏ
４で乾燥し溶媒を留去して（イ）シス、７β−〔２−（
２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−４α−ヒドロキシ−５β
−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー
２−エンー８−オンー２−カルボンの粗製品１７６町を
得る。
２−シン−メトキシイミノ酢酸８８．６■より参考例１
と同様にして調製した２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸クロライ
ドのＴＨＦ溶液を加える。トリエチルアミンをさらに３
０μを加えて氷冷下２時間３０分攪拌する。０，５ＮＨ
Ｃｔ３ｍ／を加えＡｃ０Ｅｔで抽出しＮａ ２ Ｓｏ
４で乾燥し溶媒を留去して（イ）シス、７β−〔２−（
２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−４α−ヒドロキシ−５β
−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー
２−エンー８−オンー２−カルボンの粗製品１７６町を
得る。
これをＡｃ０Ｈ−ＨｚＯ（１： １ ） ６ｙｄに溶か
し、５５℃で１時間３０分攪拌する。減圧濃縮しベンゼ
ンｉｏｖを加えて再び減圧濃縮する。ＨＰ２０ＡＧ（Ｘ
５＊）で精製しくＨｚＯ：ＭｅＯＨ＝ １０ ： １〜
２：１）目的化合物６〜を得る。
し、５５℃で１時間３０分攪拌する。減圧濃縮しベンゼ
ンｉｏｖを加えて再び減圧濃縮する。ＨＰ２０ＡＧ（Ｘ
５＊）で精製しくＨｚＯ：ＭｅＯＨ＝ １０ ： １〜
２：１）目的化合物６〜を得る。
δ（ＣＤ３０Ｄ ］：ｈＯ４： １ ） ６．８９（ｂ
ｓ ＩＩＨ）６．１５（ｂｄ Ｊ＝４．４Ｈ２ＩＨ
） ５．７５（ｄ Ｊ＝＝４．２８Ｚ ＩＨ）
４．３８（ｍ ３Ｈ）４．００（ｓ ３Ｈ）′￥）
ｍａｘ（ＫＢｒ） ３４５０１７８８（ｓｈ） １７７
７１７６８１７５８（ａｈ）１６７８ １６６８ １６
５８ １６３８参考例３゜ シス、７β−［２−（２−アミノチアゾリル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド〕−４α−ヒドロキシ
−５β−ブロモ−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−８−オンー２−カルボン酸 実施例１３で得られるシス、４α−ヒドロキシ−５β−
プロモーフβ−アミノ−１−アザビシクロ（４，２，０
〕〕オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩６３岬を水１−、テトラハイドロフラン１
ｄに溶解し、トリエチルアミン１０１μｔを加える。
ｓ ＩＩＨ）６．１５（ｂｄ Ｊ＝４．４Ｈ２ＩＨ
） ５．７５（ｄ Ｊ＝＝４．２８Ｚ ＩＨ）
４．３８（ｍ ３Ｈ）４．００（ｓ ３Ｈ）′￥）
ｍａｘ（ＫＢｒ） ３４５０１７８８（ｓｈ） １７７
７１７６８１７５８（ａｈ）１６７８ １６６８ １６
５８ １６３８参考例３゜ シス、７β−［２−（２−アミノチアゾリル）−２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド〕−４α−ヒドロキシ
−５β−ブロモ−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−８−オンー２−カルボン酸 実施例１３で得られるシス、４α−ヒドロキシ−５β−
プロモーフβ−アミノ−１−アザビシクロ（４，２，０
〕〕オクトー２−エンー８−オキソー２カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩６３岬を水１−、テトラハイドロフラン１
ｄに溶解し、トリエチルアミン１０１μｔを加える。
水冷下２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸７８．８岬と五塩化リン
３７■より調製した酸クロライドのテトラハイドロ７ラ
ン２−溶液を加える。
２−シン−メトキシイミノ酢酸７８．８岬と五塩化リン
３７■より調製した酸クロライドのテトラハイドロ７ラ
ン２−溶液を加える。
同時にｐＨ７〜８となるようにトリエチルアミンを加え
る。水冷下でさらに２時間攪拌しＩＮ塩酸を加えてｐＨ
２として酢酸エチルで２回抽出する。Ｎ ａ ２８０４
で乾燥し溶媒を留去してシス。
る。水冷下でさらに２時間攪拌しＩＮ塩酸を加えてｐＨ
２として酢酸エチルで２回抽出する。Ｎ ａ ２８０４
で乾燥し溶媒を留去してシス。
７β−（２−（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−シン−メトキシイミノアセトアミ）”）−４α−
ヒドロキシ−５β−ブロモ−１−アザビシクロＣ４，２
，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の粗製品４０７■を得る。これを５０％ＡｃＯＨ水溶液
１０−に溶解し５０℃で４０分間攪拌する。溶媒を留去
した後メタノール、エーテルに懸濁させてｆ過し、減圧
乾燥して目的化合物の粗製品１１５ｔｌｊｙを得る。ク
ロマト精製（ＨＰ−２０ＡＧ３０ｄ）ｌ、て、精製品４
９１１ｐ（５３，０に）を得る。
−２−シン−メトキシイミノアセトアミ）”）−４α−
ヒドロキシ−５β−ブロモ−１−アザビシクロＣ４，２
，０）オクト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸
の粗製品４０７■を得る。これを５０％ＡｃＯＨ水溶液
１０−に溶解し５０℃で４０分間攪拌する。溶媒を留去
した後メタノール、エーテルに懸濁させてｆ過し、減圧
乾燥して目的化合物の粗製品１１５ｔｌｊｙを得る。ク
ロマト精製（ＨＰ−２０ＡＧ３０ｄ）ｌ、て、精製品４
９１１ｐ（５３，０に）を得る。
参考例４゜
（イ）シス、７β−［：２−（２−アミノ−４−チオゾ
リル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−５
α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ（４，２，０：］］
オクトー２−エンー８−オキンー２カルボン酸 実施例１８で得られたシス、７β−フタリミド−５α−
ヒドロキシ−１−アザビシクロ［１’４．２゜０〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸２５０ｑ（
０，７６ｍｍｏｌ）を水１（ｌｔ／に懸濁させ、水冷下
ヒドラジンハイドレート５２μｔの水１，５ｄ溶液を徐
々に滴下する。滴下後さらに水冷下ｐＨを７．２〜７．
３に保ちながら（必要な場合ＮａＨＣＯ３溶液を加える
）３時間攪拌する。ＩＮ塩酸を加えてｐ Ｈ１，７とし
４０℃で５０分間攪拌する。生成するフタラジドの沈殿
をｆ別し、ｒ液にテトラノ・イドロフラン８ ｍｌを加
え、トリエチルアミンを加えてｐ Ｈ７，５とする。こ
れに２−（２−）ジチルアミノ−４＝チアゾリル）−２
−シン−メトキシイミノ−酢酸１．０１Ｆと五塩化リン
４８０４より調製した酸クロライドのテトラヒドロ７ラ
ン９ｄ溶液を水冷下流下し、ｐ Ｈ７，２〜７．７を保
つように同時にトリエチルアミンを加えていく。滴下終
了後さらに水冷下１時間攪拌し酢酸エチル−ナト２ヒド
ロフランで３回抽出する。０．５ＮＨＣ１溶液、飽和食
塩水で洗浄しＮａ２８０４で乾燥し、溶媒を留去して（
イ）シス、７β−（２−（２−）ジチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−５α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］
］オクトーエンー８−オキソー２−カルボンの粗製品１
、１２７ ｆを得る。これを酢酸６．５−１水６．５ｄ
に溶解し６０℃に加熱して５０分攪拌する。
リル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−５
α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ（４，２，０：］］
オクトー２−エンー８−オキンー２カルボン酸 実施例１８で得られたシス、７β−フタリミド−５α−
ヒドロキシ−１−アザビシクロ［１’４．２゜０〕オク
ト−２−エン−８−オキソ−２−カルボン酸２５０ｑ（
０，７６ｍｍｏｌ）を水１（ｌｔ／に懸濁させ、水冷下
ヒドラジンハイドレート５２μｔの水１，５ｄ溶液を徐
々に滴下する。滴下後さらに水冷下ｐＨを７．２〜７．
３に保ちながら（必要な場合ＮａＨＣＯ３溶液を加える
）３時間攪拌する。ＩＮ塩酸を加えてｐ Ｈ１，７とし
４０℃で５０分間攪拌する。生成するフタラジドの沈殿
をｆ別し、ｒ液にテトラノ・イドロフラン８ ｍｌを加
え、トリエチルアミンを加えてｐ Ｈ７，５とする。こ
れに２−（２−）ジチルアミノ−４＝チアゾリル）−２
−シン−メトキシイミノ−酢酸１．０１Ｆと五塩化リン
４８０４より調製した酸クロライドのテトラヒドロ７ラ
ン９ｄ溶液を水冷下流下し、ｐ Ｈ７，２〜７．７を保
つように同時にトリエチルアミンを加えていく。滴下終
了後さらに水冷下１時間攪拌し酢酸エチル−ナト２ヒド
ロフランで３回抽出する。０．５ＮＨＣ１溶液、飽和食
塩水で洗浄しＮａ２８０４で乾燥し、溶媒を留去して（
イ）シス、７β−（２−（２−）ジチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−５α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］
］オクトーエンー８−オキソー２−カルボンの粗製品１
、１２７ ｆを得る。これを酢酸６．５−１水６．５ｄ
に溶解し６０℃に加熱して５０分攪拌する。
反応液を減圧濃縮し酢酸エチルを加えて水で２回抽出す
る。水層を濃縮、乾固して目的化合物の粗製品５ｉｏｙ
＋ｙを得る。これをクロマト精製（）ｉＰ−１０２５１
ＲＩ Ｈ２Ｏ： ＭｅＯＨ＝ １ ： Ｏ−７：１〜
３：１）ｌ、て精製品６６．２〜（２２，，８Ｘ）を得
る。
る。水層を濃縮、乾固して目的化合物の粗製品５ｉｏｙ
＋ｙを得る。これをクロマト精製（）ｉＰ−１０２５１
ＲＩ Ｈ２Ｏ： ＭｅＯＨ＝ １ ： Ｏ−７：１〜
３：１）ｌ、て精製品６６．２〜（２２，，８Ｘ）を得
る。
δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） ９．４２（ｄ Ｊ ＝８．
８Ｈｚ ＩＨ）７．０９（ｂｓ ２Ｈ） ７．０
５（ｅ ＩＩ（） ６．２３（ｍＩＨ）５．５０（
ａｄ Ｊ＝４．９Ｈ２８，８Ｈｚ ＩＨ）３．８５
（６３Ｈ）ａ、５Ｂａａ Ｊ＝４．９Ｈ２（＋、３Ｈ
２ＩＨ） ２．４〜２．７（ｍ ＩＨ） ２．１
〜２．３（ｍ ＩＨ）ｐｍａｘ（ＫＢｒ） １７６５
１６８５１６５０１６１０参考例５゜ 参考例２および３で得られた化合物の抗菌活性をＨｅａ
ｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ａｇａｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
法（ｐＨ７，２）によって測定した結果を第１表に示す
。
８Ｈｚ ＩＨ）７．０９（ｂｓ ２Ｈ） ７．０
５（ｅ ＩＩ（） ６．２３（ｍＩＨ）５．５０（
ａｄ Ｊ＝４．９Ｈ２８，８Ｈｚ ＩＨ）３．８５
（６３Ｈ）ａ、５Ｂａａ Ｊ＝４．９Ｈ２（＋、３Ｈ
２ＩＨ） ２．４〜２．７（ｍ ＩＨ） ２．１
〜２．３（ｍ ＩＨ）ｐｍａｘ（ＫＢｒ） １７６５
１６８５１６５０１６１０参考例５゜ 参考例２および３で得られた化合物の抗菌活性をＨｅａ
ｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ａｇａｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
法（ｐＨ７，２）によって測定した結果を第１表に示す
。
第１表
Ａ：（イ）シス、７β−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−１−アザビシクロ［
４，２，０，ＩＩオオン−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸 Ｂ：（イ）シス、７β−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
４α−ヒドロキシ−５β−ブロモ−１−アザビシクロ［
４，２，０）オクト−２−エン−８−オンー２−カルボ
ン酸
ゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
４α−ヒドロキシ−５β−クロロ−１−アザビシクロ［
４，２，０，ＩＩオオン−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸 Ｂ：（イ）シス、７β−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
４α−ヒドロキシ−５β−ブロモ−１−アザビシクロ［
４，２，０）オクト−２−エン−８−オンー２−カルボ
ン酸
Claims (2)
- （１）一般式 （式中、Ｘはアミン基、アジド基又はフタリミド基を、
Ｒ１は水酸基、）・ログン原子、炭素数１〜４の低級ア
ルカノイルオキシ基、又は非置換もしくは塩素で置換し
たベンゾイルオキシ基を、Ｒ２は水素原子、水酸基、ノ
・ロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルカノイルオキシ
基、又は非置換もしくは塩素で置換したベンゾイルオキ
シ基を、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル基の保膿基を
示す。上記定義にかかわらず、以下の組合せを除くもの
とする：Ｒ１がハロゲン原子でＲ２が水素原子の組合せ
、Ｒｓ ＋ Ｒ２のいずれか一方が水酸基で他方が炭素
数１〜４の低級アルカノイルオキシ基又は非置換もしく
は塩素で置換したベンゾイルオキシ基の組合せ。 さらにＲ１が水酸基でＲ２がハロゲン原子の組合せにお
いてはＲ２は臭素原子であるとする。）で表わされるカ
ルバセフェム化合物。 - （２） Ｒｉがｔｅｒｔ−ブチル基、べ／ジル基又は
ジフェニルメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
カルバセフェム化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051298A JPS59176286A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | カルバセフエム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58051298A JPS59176286A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | カルバセフエム化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176286A true JPS59176286A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=12883011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58051298A Pending JPS59176286A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | カルバセフエム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59176286A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334593A1 (en) * | 1988-03-25 | 1989-09-27 | The President And Fellows Of Harvard College | Chiral azetidinone epoxides |
| JP2008126989A (ja) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Nissin Kogyo Co Ltd | バーハンドル車両用液圧マスタシリンダ装置 |
-
1983
- 1983-03-26 JP JP58051298A patent/JPS59176286A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0334593A1 (en) * | 1988-03-25 | 1989-09-27 | The President And Fellows Of Harvard College | Chiral azetidinone epoxides |
| US4937331A (en) * | 1988-03-25 | 1990-06-26 | President And Fellows Of Harvard College | Chiral azetidinone epoxides |
| JP2008126989A (ja) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Nissin Kogyo Co Ltd | バーハンドル車両用液圧マスタシリンダ装置 |
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