JPS59176286A - カルバセフエム化合物 - Google Patents

カルバセフエム化合物

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JPS59176286A
JPS59176286A JP58051298A JP5129883A JPS59176286A JP S59176286 A JPS59176286 A JP S59176286A JP 58051298 A JP58051298 A JP 58051298A JP 5129883 A JP5129883 A JP 5129883A JP S59176286 A JPS59176286 A JP S59176286A
Authority
JP
Japan
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group
cis
azabicyclo
compound
oct
Prior art date
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Pending
Application number
JP58051298A
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English (en)
Inventor
Tadashi Hirata
平田 正
Hiromitsu Saito
博満 斉藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Filing date
Publication date
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Priority to JP58051298A priority Critical patent/JPS59176286A/ja
Publication of JPS59176286A publication Critical patent/JPS59176286A/ja
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式(1) (式中、Xはアミノ基、アジド基又はフタリミド基を、
R1は水酸基、ハロゲン原子、炭素数1〜4の低級アル
カノイルオキシ基、又は非置換もしくは塩素で置換した
ベンゾイルオキシ基を、R2は水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、炭素数1〜4の低級アルカノイルオキシ基、
又は非置換もしくは塩素で置換したベンゾイルオキシ基
を、R3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す
。上記定義にかかわらず、以下の組合せを除くものとす
る: R1がハロゲン原子でR2が水素原子の組合せ、Rl 
+ R2のいずれか一方が水酸基で他方が炭素数1〜4
の低級アルカノイルオキシ基又は非置換もしくは塩素で
置換したベンゾイルオキシ基の組合せ。
さらにR1が水酸基でR2がノ・ロゲン原子の組合せに
おいてはR2は臭素原子であるとする。)で表わされる
カルバセフェム化合物〔以下、化合物(1)、又は単に
(1)という。他の式番号の化合物についても同様〕に
関する。
1−アザビシクロ[:4,2.0:]]オクトー2−エ
ンー8−オキソー2カルボン酸の環構造を吃つカルバセ
フェム化合物(A)については3位に置換基をもつもの
CO,H (J、 Am、 Chem、 Soc、、 96 75
84.1974年、特開昭55−87791等に記載さ
れている)、4位に種々置換基をもつものC特開昭54
−128591等に記載されている)、及び5位にフェ
ニルチオ基、フェニルスルフィニル基ヲモつもの(特開
昭54−128591に記載されている)が知られてい
るが、本発明の4,5位−ジ置換体、及び5位に水酸基
をもつものは未だ報告されていない。本発明は抗菌作用
をもつ新規なカルバセフェム化合物の製造に有用な中間
体を提供するものである。
次に本発明についてさらに詳しく説明する。
一般式(1)の基R1+ R2中のハロゲン原子として
は塩素、臭素、又はヨウ素が、RI + R2中の炭素
数1〜4の低級アルカノイルオキシ基としてはアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ々どが、RI + R2中
の塩素で置換したベンゾイルオキシ基としてはp−クロ
ロベンゾイルオキシなどが、R3のカルボキシル基の保
機基としてはペニシリン、セファロスポリンの化学で常
用されるエステル残基、例えばtart−ブチル、ベン
ジル、ジフェニルメチル等が例示される。
次に化合物(1)の製法について述べる。
一般式(DにおいてXがアジド基又はフタリミド基、R
1+ R2が水酸基である一般式(Ia)で表わされる
化合物は工程(1)に示した方法で製造することができ
る。
工程(1) 口O (n)             (III)nヰ (Ta) (式中、Xaはアジド基又はフタリミド基を示す。R3
は前記と同義である) 上記反応は原料化合物(n)の2重結合を四酸化オスミ
ウム、過酸化水素を用いて酸化し、ジオール(III)
とし、塩基を用いて分子内環化させ、(Ia)に導くも
のである。
酸化工程は反応溶媒としてエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサ/、ジメトキシエタン等のエーテル類が用
いられ、反応温度は0〜30℃が適当である。分子山猿
化工程は反応溶媒としてベンゼン、トルエン等の炭化水
素類、塩基としてトリアルキルアミン(トリエチルアミ
ン、ジメチルエタノールアミン、1.4−ジアザビシク
ロ(2,2,21オクタン、N−メチルモルフォリン等
)、水素化ナトリウム等が用いられ、反応温度は室温か
ら60℃が適当である。
原料化合物(It)は本出願人による特開昭55−43
37等に開示された化合物であり、製造法も詳細に開示
されている。
一般式(1)においてXがアジド基又はフタリミド基、
R1がハロゲン原子、R2がハロゲン原子(%に塩素又
は臭素)又は水酸基である一般式(rb) CO□R3 (式中、R4aはハロゲン原子を、R2aはハロゲン原
子又は水酸基を示す。XaおよびR3は前記と同義であ
る)で表わされる化合物は以下の工程(2)によって製
造することができる。
工程(2) (■)             (Ib−1)(V) (Ib−4)(■) (式中、Rlbは臭素原子又はヨウ素原子を示し、Xa
およびR3は前記と同義である) 化合物(Ib)は化合物(Ib−1)〜(Ib−4)よ
りなる。
原料化合物(■)にブロモヒトリネージ璽ン又はヨード
ヒドリネーションを行うと化合物(rb−1)と化合物
(V)が得られる。
プロモヒドリネーションは反応試薬としてN−プロムサ
クシンイミドー水、反応溶媒としてジメトキシエタン、
ジメチルスルホキシドラ用い、0〜40℃で行う。
ヨードヒドリネーションは反応試薬としてヨウ素および
KIO3、反応溶媒として水を用い、20〜70℃で行
う。
又、化合物(V)は塩化メチレン、クロロホルムなどの
溶媒中、−10〜10℃でトリフロロ酢酸などの酸で処
理することによシ化合物(lb−1)に導くことができ
る。
化合物(IV)にクロル化を行うとジクロロ化合物[化
合物(Ib−2)]が得られる。
クロル化は反応試薬−反応溶媒として塩素−塩化メチレ
ン、N−クロルサクシンイミドー□ ジメチルホルムア
ミド、トリメチルシリルクロライド・過酸化水素−寸ト
ラヒドロフラン、特に塩素−塩化メリレンを用い、−8
0〜−50℃で行う。
化合物(Ib−2)をアセトン−水中40〜90’Cで
炭酸銀で処理すると化合物(Ib−3)が得られる。
又化合物(Ib−2)を−30〜10℃でASJBF4
−R20で処理すると化合物(M)が得られ、これを化
合物(V)→化合物(Ib−t)と同様に酸処理すると
化合物(rb−3)が得られる。
又、化合物(IV)に臭素−四塩化炭素を用いて0〜4
0℃でブロム化すると化合物(Ib−4)が得られる。
化合物(Ib−x)又は(Ib−3)は塩化メチレン、
クロロホルム等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン
等の塩基の存在下−10〜30℃で炭素数1〜4のアル
カン酸もしくは非置換もしくは塩素で置換した安息香酸
の反応性誘導体、例えば酸クロライド、酸無水物等と反
応させることにより、例えば無水酢酸−ピリジン等で処
理することにより、その水酸基をアシル化することがで
きる。
原料化合物(IV)は本出願人による特開昭55−43
37の明細書に開示された化合物であり、製造法も当該
明細書に説明されている。
一般式(I)においてXがアジド基又はフタリミド基、
R1が水酸基、R2が臭素原子又は水素原子である一般
式(Ic) (式中、R2bは臭素原子又は水素原子を示し、Xaお
よびR3は前記と同義である)で表わされる化合物は以
下の工程(3)によって製造することができる。
工程(3) (■)           (■) (vi)          (IX)(式中、Xaお
よびR3は前記と同義である)工程(3)に示される還
元反応はアルデヒドの選択的還元であり、一般に金属ハ
イドライド試薬が用いられ、特にナトリウムシアノポロ
ハイドライド(NaBH3CN )が好ましい。該還元
反応はメタノール、エタノール等の溶媒中、0〜40℃
で行われる。
続く二重結合のエポキシ化はクロロホルム、塩化メチレ
ン等の溶媒中、メタクロロ安息香酸のような有機過酸、
アルキルパーオキサイド等を用い0〜40℃で行う。つ
いで化合物(vI)を酸化してエポキシアルデヒド(I
X)K導<。この反応は塩化メチレン等の溶媒中、酸化
剤として無水クロム酸−ビリジンのような温和な酸化剤
を用い0〜30℃で行う。なおXaがアジド基の場合は
(n)より過酸化水素酸化により一段階で(■)を得る
ことができる。
(DOを臭素化リチウム−ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと10〜50℃で反応させるとエポキシドの開環と
同時に分子内ホーナーウィノティッヒ反応によって閉環
し、(Ic−1)が得られる。(IC−1)のアリル位
の臭素原子は常法による還元的脱離によって([c−2
)に導くことができる。
なお、化合物(Ic)は化合物(Ic−1)および(I
c−2)よシなる。
化合物(Ic)の水酸基は化合物(Ib−1)又は(1
’b−3)のアシル化と同様にしてアシル化することが
できる。
化合m(Ia)、 (Ib)、 (Ic)およびこれら
の化合物の水酸基をアシル化した化合物中のアジド基は
常法の還元反応によシ、又フタリミド基は常法の脱7タ
ロイル化反応によジアミノ基に変換することができる。
以上述べた方法により合成される化合物(I)は、その
アミン基に又は常用の変換手段によって得られるアミン
基にペニシリン、セファロスポリンの化学で常用される
種々のアシル基を導入することにより、抗菌性を有する
セファロスポリン類縁化合物に導くことができる。
以下に本発明の実施例および参考例を示す。
実施例1゜ (至)シx、2−t−ブチルオキシカルボニル−4β、
5α−ジヒドロキシ−7β−アジド−1−アザビシクロ
[,2,0]オクト−2−エン−8−オン及び(イ)シ
ス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4α、5β−ジ
ヒドロキシ−7β−アジドー1−アザビシクロ−2−エ
ン−8−オン(至)シス、2−[4−(3−オキソ−1
−プロペン−1−イル)−3−アジド−2−オキソアゼ
チジン−1−イルシー2−ジエチルホスホノ酢酸第三ブ
チルエステル3.682(s、s s mmol)をエ
ーテル1404に溶解し四酸化オスミウム(0504)
約80〜と30X過酸化水素(H2O2)4、6 ml
を加え室温で攪拌する。o604約200グのテトラヒ
ドロフラン(THF)溶液4+Illと30XHzOz
 1.5+mをさらに加えて7時間後酢酸エチル(、A
eOEt)を加えて飽和食塩水で洗浄する。
硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥、溶媒留去して
粗製の(ト)シス、2−〔4−(3−オキノー1゜2−
ジヒドロキシ−1−フロロビル)−3−7ジドー2−オ
キソアゼチジン−1−イルシー2−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル(混合物) 4. I Fを得る
。これをベンゼン50dに溶解し、N、N−ジメチルモ
ノエタノールアミン(Na2 CH2CH20H)を0
.91 +t/加えて40℃で3時間攪拌する。A、c
ORtを加えて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Na2 SO2で乾燥し、溶媒を留去して
目的物(混合物)の粗製品2.352を得る。これをシ
リカゲルクロマト(ワコーゲルC−200150fヘキ
サン: Ac0Et =2 + 1 )で精製し、目的
物の4α、5β体 45■(収率17X)及び4β、5
α体 128■(収率4,9%)を得る。
これらのNMR(ppm)及びIR(Crn””) は
以下の通り。
4α、5β体:δ(CD30D) 6.27 (d J
 =6.4HzIH)5.06(d J=5.4Hz 
 IH)407(m2H)&79(dd  J=5.4
Hz  1.5Hz  IH)1.52(s  9H) ¥)max(CHCtx) 2130 1795 17
801720−40 1700 1630 16204
β、5α体:δ(CD30D) 6.11 (a J 
=Z41(ZIH)&16(aJ=4.5H2IH)4
.26(ddJ=7.5Hz  2.4H2IH)  
3.83(d4  J=1.0.6Hz  4.5Hz
  IH)  3.66(dd  J=10.6Hz7
.5Hg  IH)1.50(s  9H)νmax(
CHCtB)2120179017801720163
5実施例2 (1)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4β、
5α〜ジヒドロキシ−7β−アミノ−1−アザビシクロ
[: 4.2.0 ]]オクトー2−エンー8−オ ン施例1で得られる(ト)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4β、5α−ジヒドロキシ−7β−アジド
−1−アザビシクロ(4,2,0)オン)−2−エン−
8−オン45■をエタノール(EtOH)3.8111
/に溶解し、10%パラジウム炭素(Pct−C)23
11Pを加え、水素1気圧の気流下、室温で2時間40
分攪拌する。触媒をf過して溶媒を留去し目的化合物3
9.47Q(96,0X )を得る。
))max(CHCJ!、+) 3400179017
301640実施例3 (至)シス、4β、5α−ジヒドロキシ−7β−アミノ
−1−アザビシクロ[4,2,、o:]]オクトー2−
エンー8−オンー2カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 O2H 実施例2で得られる(ト)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4β、5α−ジヒドロキシ−7β−アミノ
−1−アザビシクロ(4,ZO)オクト−2−エン−8
−オン115■ヲ塩化メチレン(CH2C42)2..
4−に溶解し、トリフロロ酢酸(CF3co、、 H)
  を加えてトリチュレートし、吸引f過、乾燥して目
的物65.2w!(46,7N)を得る。
)、>max(KBr)1785,1680.1630
実施例4゜ (ト)シス、  2− t −ブチルオキシカルボニル
−4α−フ頴モー5α−ヒドロキシ−7β−アジド−1
−アザビシクロ[4,2,,0]オクト−2−エン−8
−オン及ヒ(イ)シス、2−t−;/チルオキシカルボ
ニル−4β−ブロモー5α−ヒドロキシ−7β−アジド
−1−アザビシクロ〔4,20〕オクト−2−エン−8
−オン 2−[4−(3−オキソ−1−プロペン−1−イル)−
3−アジド−2−オキソアゼチジン−1−イルツー2−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル312■(0
,75mmol)をメタノール(MeOH)30dに溶
解し、30XH2021、5dと2N NaOH0,4
5rMを加え一40℃〜0℃で1時間50分攪拌する。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルム(cH
cts)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO2
で乾燥し溶媒留去して2−[4−(1,2−エポキシ−
3−オキソプロパン−1−イル)−3−アジド−2−オ
キソアゼチジン−1−イル)−2−ジエチルホスホノ酢
酸第三ブチルエステル270tn9(83,3%)を得
る。
))max(CHC−aa)  2130.1785.
1745゜マススペクトル(MS)  433(M−1
−1)次に上記エポキシ体234■(0,54m mo
l)をベンゼン6dに溶かしヘキサメチルホスホロトリ
アミド0.85 dとLiBr 551E、Fを加え室
温で28時間30分攪拌する。エーテルを加え飽和食塩
水で洗浄し、Na 2 So 4で乾燥後減圧濃縮する
。シリカゲルクロマト(101ヘキサン: Ac0Et
−4: 1 )で精製し、目的物の4α−Br 5α−
OH体4s、oq(z4.7%)及び4β−Br  5
α−08体26.5W(13,6N)を得る。
4α−Br  5α−OH体:δ(CD07a ) 6
.4 (dJ=6Hz  IH)5.2(d J=5H
z  IH)5.0(ad  J=6Hz  3.5H
2IH)4.05(m 2H)1.52(s  9H) )’max(CHC4s) 212017951730
16254β−Br 5α−OH体;δ(CDCl2)
 6.3(d J=3Hz  IH)  5.1((l
 J=5H2IH)  4.6(codJ=9H23H
2IH)  4.2(dd  J=10H29Hz  
IH)  3.5(aa  J=10H25H2IH)
1.52(s  9H) 9max(cHcza) 2120179017251
625実施例5゜ (ト)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4α−
ブロモ−5α−アセトキシ−7β−アジド−1−アザビ
シクロ[: 4.2.0 ]]オクトー2−エンー8−
オ ンAc 実施例4で得られる(イ)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4α−ブロモ−5α−ヒドロキシ−7β−
アジド−1−アザビシクロ〔42゜0〕オクト−2−エ
ン−8−オン60岬(0,167m mol)をピリジ
ン2−に溶かし無水酢酸(Ac20) 0.5−を加え
て室温で5時間10分放置する。氷を加えてAc OE
tで抽出し飽和食塩水で洗浄Na25Otで乾燥後溶媒
留去する。シリカゲルクロマト(32、ヘキサン: A
c0Et =7:1)で精製し目的物25岬(37,3
%)を得る。
δ(CDCts)  6.38(d J=6.OH2I
H)  5.17(da  J=6.OHz  4.2
Hz  IH)5.12((l  J=5.0Hz  
IH)4.91(act  J=10.5Hz  4.
2Hz  IH)  4.28(cla  J=10.
5T(Z  5.0HzIH)2.18(s  3H)
1.53(s  9H)’9max(KBr) 212
5180017801730実施例6 (イ)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4α、
5β−シクロローフβ−アジド−1−アザビシクロ[4
,2,0)オクト−2−エン−8−オン t (ト)ンス、2−t−ブチルオキシカルボニル−7−ア
ジド−1−アザビシクロ(4101オクト−214−ジ
エン−8−オン1.63f’(6,2mmol)をジメ
チルホルムアミド(DMF)2m/に溶解しN−クロル
サクシンイミド1.66Fを加えて室温で3時間攪拌す
る。A、cOEtで希釈し飽和食塩水で洗浄しNa2S
O2で乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルクロマト(
ワコーゲル C−200902ヘキサン: Ac0Fl
t= 4 : 1 )で精製し目的物609■(29,
4%)を得る。
δ(CDC73) 6.25(d J=5.5Hz  
LH)  5.13((l  J=5.6H2IH) 
  471(da   J=5.5Hz2.2H2IH
)4.57(m  IH)4.34(ad  J=5.
6Hz  2.OHz  IH)1.55(El  9
H)’))maz(CHC/=3) 21301800
17301630元素分析値 計算値 C:43.26.H:4.23.N:16.8
2実測値 C:43.04.H:4.16.N:16.
78なお、上記目的化合物は以下の別法A、Bによって
製造することができる。
別法A: 上記出発化合物15019(0,573mmol )を
T HF O,5dに溶解し、30X H2O270μ
tとトリメチルシリルクロライド(C’7Si(C’H
s )3 :]85μtを加え水冷下5時間35分攪拌
する。
さらに30 X H2O270μtとCps i (C
H3) a85μtを加え室温で2時間15分攪拌する
Ac0Et で希釈し飽和食塩水で洗浄しNa2SO4
で乾燥し、溶媒を留去した後シリカゲルクロマト(ワコ
ーゲルC−2001Ofヘキサン:A、cORt = 
5 : 1 )で精製して目的物30.7q(16、I
X)を得る。
別法Bコ 上記出発化合物625 W (2,38mmol)をC
HzCt2adに溶かし塩素3.0mm01のCCl4
1.o−溶液を一78℃で加え1時間で一20℃まで加
温する。反応液をNaH8○3溶液、NaHCO3溶液
、Na C1溶液で水冷下洗浄しNa2SO4で乾燥後
減圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマ)(30f 
ヘキサン: AaOEt=−4: 1 )で精製し目的
化合物515〜(65%)を得る。
実施例7゜ (、+J7y、、  2− t −)fルオキシ力ルボ
ニル−4α−ヒドロキシ−5β−クロロ−7β−アシド
−1−アザとシクロ[4,2,03オクト−2−エン−
8−オン t CO2t −Bu 実施例6で得られる(イ)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4α、5β−シクロローフβ−アジド−1
−アザビシクロ〔4゜2.01オクト−2−エン−8−
オン200■(0,60mmol)をアセトン:H20
=98:2 6.8mに溶解しAy2CO3165■を
加えて60℃で3時間30分、さらに80℃で2時間1
0分攪拌する。
Ac0Etで希釈し飽和食塩水で洗浄Na2SO4で乾
燥し、ついで溶媒を留去する。シリカゲルクロマト(ワ
コーゲルC−20012f  ヘキサン二Ac0Et 
=5 : 2 )で精製し目的化合物21.6w5I(
11,4%)を得る。
δ(、CDCtsン 6.28f:d−J=5.4H2
IH)  5.10(d、J=5.6’Elz IH)
  4.45(dd  J=5.4H22,4Hz  
lH)  4.34(m  IH)  4.12(dd
  J=5.6Hz  2.0Hz  iH)  1.
54(s  9H)’?max(CHCls) 342
6180117971736実施例8゜ (ト)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4α−
ヒドロキシ−5β−クロo−7β−アジド−1−アザビ
シクロ[4,2,0)オクト−2−エン−8−メーン (別法) 実施例6で得られる(イ)シス、2−1−プチルオキシ
カルボニA/−4α、5β−シクロローフβ−アジド−
1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−8
−オン333グをアセトンH,0(9:1)5MLtに
溶かし一20℃で攪拌下A9BF4(純度50%)39
0■を加える。2時間後反応液を氷冷下N 3HCO3
溶液に注ぎ、Ac0Etで抽出する。水洗、Na2SO
4乾燥後減圧濃縮する。シリカゲルクロマ)(20fヘ
キサン:Ac0Et二3:2)で精製し目的化合物33
■(11X)と(イ)シス、2−t−ブチルオキシカル
ボニル−2−ヒドロキシ−5β−クロロ−7β−アジド
−1−アザビシクロ(4,2,0:)オクト−3−エン
−8−オン195■(62%)を得る。
2−OH5−C1体:δ(CDC4s)  6.28(
(1(l J:10.OH26,2Hz  IH)5.
66(a  J=10.OHz  IH)t、sBa 
 J=4.4H2IH)4.59aa  J=6.2H
23,3Hz  IH)4.01(d、d  J=4.
4Hz  3.3f(z  IH)  1.51(s 
 9H)9max(CHCtx) 350017951
7431725(θh)上記で得られた2−ヒドロキシ
−5β−クロロ体iooキをトリフロロ酢酸−CH20
72(1:4)2Mlに溶かし、水冷下2時間攪拌する
減圧濃縮後Ac0Et 10−に溶かしNaHCOa溶
液、NaC4溶液で洗浄Na 2 So 4で乾燥して
減圧濃縮し目的化合物9’s■(95%)を得る。
実施例9゜ (イ)シス、2−t−y’チルオキシカルボニル−4α
−ヒドロキシ−5β−クロロ−7β−アミノ−1−アザ
ビシクロ(4,2,0)オクト−2−エン−8−オン C/一 実施例7で得られる(イ)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4α−ヒドロキシ−5β−クロロL7β−
アジドー1−アザビシクロ〔4,10〕オクト−2−エ
ン−8−オン68〜(0,21mm01)をEtOHL
、6t/に溶かし10%pa−c2811IF、P−ト
ルエンスルホン酸36岬を加えて1気圧水素気流下室温
で45分攪拌する。
セライトを通じて、r過して濃縮する。CHCl325
m1を加えNaHCO3溶液5dで洗浄Na2SO4で
乾燥、溶媒留去して目的化合物の粗製品49■を得る。
δ(CDC4s)6.21(ad  J=5.1Hz 
 1.OHz IH)4.66((l  J=4.9H
z  IH)4.44.4.28(m2H)4.10(
dd 、T=4.9H21,II(Z  1)()))
max(CHC7g) 1800(sh)  1790
 17801740 1640 実施例10゜ (ト)シス、z−t−ブチルオキシカルボニル−2−ヒ
ドロキシ−5−プロモーフβ−アシド−1〜アザビシク
ロ(4,2,0)オクト−3−エン−8−オン及び(至
)シス、2−1−ブチルオキシカルボニル−4α−ヒド
ロキシ−5β−プロモーフβ−アジド−1−アザビシク
ロ(4,zo:]]オクトー2−エンー8−オ ント)シス、2−1−ブチルオキシカルボニル−7−ア
ンド−1−アザビシクロ(4,2,0)オクト−2+4
−ジエン−8−オン160TNj(0,61mmo1)
をジメトキシエタンH20(3: 1 ) 10dK溶
解し、N−プロモサクシンイミド(NmS)120岬を
加えて室温で3時間20分攪拌する。NB543flj
lを加えさらに室温で17時間50分攪拌する。AcO
gtを加え飽和食塩水で洗浄Na2S○4で乾燥し溶媒
留去する。シリカゲルクロマト(ワコーゲルc−200
20f  ヘキサン:Ac0Fit==3 : i )
で精製し2−OH5−Br体135.8!(61,9N
)及び4α−OH5β−Br体21.3〜(9,7%)
を得る。
2−OH5−Br体:δ(CDC4s) 6.34(d
a J =10.0Hz  6.6Hz  IH)5.
63 (d J =10.0HzIH)4.91(d 
J:5.IH2IH)4.67(cudJ=6.6H2
&4Hg  IH)3.94(d4 J=5.IHz 
 3.4H2IH)1.54(119H)9max(x
Br) 33502130116017s。
4α−OH5β−Br体:δ(CDCjg) 6.3(
a J=6Hz  IH)5.1(d J=5Hz)4
6(dd J=6Hz  3H2IH)4.4(m I
H)4.05(ddJ=51’(Z  2Hz  IH
)  1.55(89H)))max(CHCAg) 
2130179017301630実施例11(実施例
10の別法) (イ)シス、  2− t −フfルオキシ力ルボニル
ー7−アジドー1−アザビシクロ(4,2,0)オン)
−2,4−ジエン−8−オン750■(2,86m l
+101 )をDMSO45−に溶解しH20103μ
tとNBS  760qを加えて室温で攪拌する。5時
間30分後NBS 250’IPを加え室温でさらに1
8時間攪拌する。Ac0Kt を加えて飽和食塩水で洗
浄しNa 2 So 4で乾燥し、溶媒を留去する。
シリカゲルクロマト(フコ−ゲルC−200フ02ヘキ
サン: Ac0Et= 2 : 1 )で精製し4α−
OH5β−Br体 2249(21,8%)を得る。
実施例1z シス、2−t−7’チルオキシカルボニル−4α−ヒド
ロキシ−5β−プロモーフβ−アミノ−1−アザビシク
ロ[4,2,0)オクト−2−ニンー8−オン 実施例11で得られるシス、2−t−ブチルオキシカル
ボニル−4α−ヒドロキシ−5β−プロモーフβ−アジ
ド−1−アザビシクロ[4,2゜0〕オクト−2−エン
−8−オン170■をメタノール34に溶解し10%P
4−0 50■とp−)ルエンスルホン酸123■を加
、を水[1気圧気流下3時間攪拌する。触媒濾過して溶
媒を留去する。水とクロロホルムで分液し水層をさらに
クロロホルムで洗浄した後炭酸カリウムを加えて酢酸エ
チルで抽出する。飽和食塩水で洗浄Na2SO4で乾燥
溶媒留去して目的化合物87■(55,2X)を得る。
実施例13゜ シス、4α−ヒドロキシ−5β−プロモーフβ−アミノ
−1−アザビシクロ[4,2−0]]オクトー2−エン
ー8−オキソー2カルボン酸トリフロロ酢酸塩 Br O2H 実施例12で得られるシス、2−t−ブチルオキシカル
ボニル−4α〜ヒドロキシ−5β−プロモーフβ−アミ
ノ−1−アザビシクロ〔4,2,。
0〕オクト−2−エフーf3−オン8owfを塩化メチ
レン0.5dとトリフ1口酢酸0.5 dに溶解し室温
で1時間攪拌する。溶媒を留去し、ベンゼンを加えてさ
らに減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、濾過し
て目的化合物70gN9(67,8%)を得る。
実施例14゜ (ト)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−2−ヒ
ドロキシ−5β−ヨード−7β−アジド−1−アザビシ
クロ(4,2,0:)オクト−3−エン−8−オン及び
(ト)シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4α−
ヒドロキシ−5β−ヨード−7β−アジド−1−アザビ
シクロ(4,2,0)オクト−2−エン−8−オン (至)シス、2−1−ブチルオキシカルボニル−7−ア
ジド−1−アザビシクロ(4,z、o〕オオン−2,4
−ジエン−8−オン300力y(t、x4Ml)をジオ
キサン2−に溶かしH204m1%rz 34711P
(1,37mmo1)KIOs  146119(0,
68mmo1)AcOHQ、4−を加えて50℃で3時
間攪拌する。
赤褐色溶液をNaH8Os溶液に氷冷下で注ぎAc0E
tで抽出する。NaHCOa溶液、Ne、C1溶液で洗
浄しNatSO4で乾燥し減圧濃縮する。シリカゲルク
ロマト(15fヘキサン:Ac0Et=3:1)で精製
し2−OH5−I体17 (If(36%と4α−OH
5β−1体 101ツ(22N)を得る。
2−OH5−I体:δ(CDCts) 6.36(da
 J =10Hz  1.8Hz  IH)5.38(
(1(1,7=10Hz2II  II()  486
(d  J==4Hz  IH)  4.61(m  
IH)tli(aa  、T=9Hz  4Hg  I
H)1.47(s  9H) Qrnax(CHCL3) 213017981795
(sb) 17504α−OH5β−1体:δ(CDC
42) 6.24((l J=5H2IT()  5.
11(a J =6Hz  IH)  4.71(m 
IH)4゜35(m  IH)3.51(m  IH)
1.55(s 9H)’9max(CHC4s) 21
38 1798 1736実施例15 (ト)シス、2−t−7’チルオキシカルボニル−4α
、5α−ジブロモ−7β−アジド−1−アC02t−B
u ス4−ジエンー8−オン200岬(0,763mmol
)をCC1a 2mに溶解しBr2のCCt4LM溶液
を1.8a滴下する。室温で50分攪拌した後アセトン
−H20(98:2)2dとky2C○3230■を加
え室温で6時間20分攪拌する。
CHCt g  を加え飽和食塩水で洗浄Na2SO4
で乾燥し溶媒留去する。シリカゲルクロマト(ワコーゲ
ルC−20015S’  ヘキサン: Ac0Et=3
:1)で精製し目的化合物25.7■(80X)を得る
δ(CDC4s) 6.39(a  J 〜6.0Hz
  IH)  5.16a  J=4.7Hz  IH
)4.92(ddd  J=6.0Hz3.6Hz  
O,7Hz  IH)  4.38(d  J 〜11
.3Hz4.7Hz  IH)  4.17(cLd 
 J=11.3Hz 3.6HzIH)1.53(El
  9H) ψmax(CHC7a) 213018001730 
1630実施例16゜ シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−4−ブロモ−
5α−ヒドロキン−7β−フタリミド−1−アザビシク
ロ(4,2,0:]]オクトー2−エンー8−オ ンF]             [F]16−1) シス、4−(3−オキソ−1−プロペン−1−イル)−
3−7タリミドー2−オキソアゼチジン−1−イル−α
−ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステル10 ? 
(19,2mmol−)をMsOH65−に懸濁し、N
aBH2CN 2.4 fを加える。6NHC1でpH
a、oとして室温で2時間30分攪拌する。飽和NaH
CO3溶液でpH6として反応液を濃縮しクロロホルム
で抽出する。
水、飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥し溶媒を留
去する。高速液クロ(Vatθrs System50
0  Ac0Et)で精製し、シス、4−(3−ヒドロ
キシ−1−プロペン−1−(ル)−3−7タリミドー2
−オキソアゼチジン−1−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル8.86 f (88,3%)
を得る。
16−2) 16−1)で得られた/ス、4−(3−ヒドロキシ−1
−プロペン−1−イル)−3−フタリミド−2−オキソ
アゼチジン−1−イル−α−ジエチルホスホノ酢酸第三
ブチルエステル8.86r (17,0mmol )を
クロロホルム90ゴに溶解しm−クロロ過安息香酸4.
Ofを加えて室温で8時間攪拌する。クロロホルムをさ
らに100d加え飽和NaHCOx溶液、飽和食塩水で
洗浄、NIL z So 4で乾燥して溶媒を留去する
。シリカゲルクロマト(ワコーゲルC−’200 30
0fAcoEt)で精製し、シス、4−(3−ヒドロキ
シ−1,2−エポキシプロパン−1−イル)−3−7タ
リミドー2−オキソアゼチジン−1−イル−α−ジエチ
ルホスホノ酢酸第三ブチルエステル4.82F(52−
8%)を得る。
δ(CDCta)7.7〜7.9.(m  4H)5.
57(d  J=5Hz  IH)5.10((I J
=25H2IH)4.3(m 4H)3〜4(m 4H
)1.52(B  9H)16−3) 16−2)で得られたシス、4−(3−ヒドロキシ−1
,2−エポキシプロパン−1−イル)−3−7タリミド
ー2−オキソアゼチジン−1−イル−α−ジエチルホス
ホノ酢酸第三ブチルエステル4.78 Fを塩化メチレ
ン25−に溶解する。塩化メチレン130a/にピリジ
ン8.74、ルで洗浄、デカンテーションを2回繰り返
して塩化メチレン溶液と合わせる。飽和NaHCO3溶
液で2回、0.5NHCt、飽和食塩水で洗浄しN a
 2 SO2で乾燥、溶媒留去してシス、  4−(3
−オキソ−L2−エポキシプロパン−1−イル)−3−
7タリミドー2−オキノーアゼチジン=1−イル−α−
ジエチルホスホノ酢酸第三ブチルエステルa、92r(
s2.a%)を得る。
16−4) 16−3)で得られたシス、4−<3−オキソ−1,2
〜エポキシプロパン−1−イル)−3−フタリミド−2
−オキソアゼチジン−1−イル−α−ジエチルホスホノ
酢酸第三ブチルエステル2.24 f (4,2mmo
l )をベンゼン22+dに溶解し、ヘキサメチルホス
ホロドリアミド444、LiBr−Hlo  5301
n9を加えて室温で12時間40分攪拌する。酢酸エチ
ルを加えH2Oで2回飽和食塩水で洗浄してNa280
4 で乾燥し、溶媒を留去してシス、2−t−ブチルオ
キシカルボニル−4−ブロモー5α−ヒドロキシ−7β
−フタリミド−1−アザビシクロ[42,,0’]オク
ト−2−エン−8−オン1.59F(82,2X)を得
る。
ソmaz(CHC/g) 1800 1785 173
0 1620実施例17゜ シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−5α−ヒドロ
キシ−7β−フタリミド−1−アザビシクロE4.2.
0)オクト−2−二/−8−オン     ?H 実施例16で得られたシス、2−1−ブチルオキシカル
ボニル−4−ブロモ−5α−ヒドロキシ−7β−7タリ
ミドー1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エ
ン−8−オン5.58Fをトルエン110−に溶解し、
トリーn−ブチルチンハイドライド(n−Bu3SnH
)  13.6−とα、α′−ジアザインブチロニトリ
ル(AI BN)300■を加えて70〜80℃で攪拌
する。°1時間後さらにn−Bu+SnH4dとAIB
N150■を加えて70〜80℃でさらに1時間攪拌す
る。溶媒を留去してアセトニトリルに再び溶解しn−ヘ
キサンで3回洗浄した後溶媒を留去する。シリカゲルク
ロマト(ワコーゲルC−2003002ヘキサン: A
c0Et  =2 : 3 )で精製し目的化合物2.
13 F (46,0X )を得る。
δ(CDC63)7.85(m  4H)  6.30
(ddJ−=3Hz。
6Hz  IH)5.68(a J=6H2IH)4.
18(aa  J=6H2,10Hz  IH)  3
.7s(aa  y=6Hz、lOH2IH)2.67
(dt  J=6Hz20Hz  IH)!16(ad
、d J=3H2,l0H220Hz  IH)  1
.53(89H)))max(CHC4a) 1800
178o 17301635実施例18゜ シス、7β−7タリミドー5α−ヒドロキシ−1−アザ
ビシクロ[4,2,0)オクト−2−エン−8−オキソ
−2−カルボン酸 H 実施例17で得られたシス、2−t−ブチルオキシカル
ボニル−5α−ヒドロキシ−7β−7タリミドー1−ア
ザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−8−オン
500■(1,3mmo1)を塩化メチレン2.5dに
溶解しトリフルオロ酢酸2.5mlを加えて室温で2時
間20分攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、さらに塩化メチレンを加えて再び
減圧濃縮する。エーテルを加えて懸濁させ、沈殿を1過
して減圧乾燥し目的化合物370〜(86,6N)を得
る。
δ(CDBOD) 7.87(m  4H)  6.4
2(ad J=3Hz。
6Hz  IH)  5.73(d  J=6Hz  
IH)4.20(dd  J=6Hz、lOH2IH)
  3.7(m  IH)2.68(at  J=6H
2,20Hz  IH)2.13(d、dd  J=3
H2lOH2,20H2IH)実施例19 シス、2−t−ブチルオキシカルボニル−5α−アセト
キシ−7β−7タリミドー1−アザビシクロ[,2,0
)オクト−2−二/−8−オフ0Ac 実施例17で得られるシス、2−t−ブチルオキシカル
ボニル−5α−ヒドロキシ−7β−フタリミド−1−ア
ザビシクロ[440]オクト−2−エン−8−オン30
0■(0,78mmol)をピリジン3dに溶解し無水
酢酸0.751E/を加え室温で終夜放置する。氷を加
えて酢酸エチルで2回抽出する。0.5N塩酸で4回飽
和NaHCOs溶液、飽和食塩水で洗浄、Na2SO4
で乾燥し、溶媒留去して目的化合物2684(80,7
N)を得る。
δ(CDC4s)  7.80(m  4H)  6.
23(act  J=3Hz、6H2IH)5.67(
a  J=6H2IH)5.32(tlcl  、T=
6.5Hz、 9Hz  IH)  3.88(ad6
Hz、9Hi  IH)Z73(dJ  J=6Hz、
20Hz  IH)2.25(ddd  J=3Hz、
9H220Hz  1)()1.80(s  3H)1
.53(89H)m/e  426(M+) 参考例1゜ (至)シス、7β−[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−4β
、5α−ジヒドロキシ−1−アザビシクロ[i、2.o
:]]オクトー2−エンー8−オンー2カルボン酸 o 2H 実施例3で得られた(至)シス、4β、5α−ジヒドロ
キシ−7β−アミノ−1−アザビシクロ〔42,0〕オ
クト−2−エン−8−オンー2−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩37.9岬(o、1s6m川0〕)を50Xテ
トラヒドロフラン水溶液i、 s Nlに溶解しトリエ
チルアミン53μtを加える。
別に2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−2
−シン−メトキシイミノ酢酸57■をCH2Ct 2に
溶解しトリエチルアミン19.4μtとPC6s29■
を加え室温で48分攪拌し、ついでn−へキサ73.5
4を加えて攪拌し上澄をデカンテーションで除きTHF
l、8t/を加えて2−(2−トリチルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−シン−メトキシイミノ酢酸クロライド
溶液を調製する。
次に水冷下、該酸クロライド溶液を前記4β。
5α−ジヒドロキシ体の溶液に加え、水冷下2時間55
分攪拌し、さらに同量の核酸クロライド溶液を加え1時
間15分攪拌する。INHCJを加えて反応液を酸性に
しAc0Etで3回抽出する。Na2SO4で乾燥し、
溶媒全留去して、(至)シス、7β−[2−(2−)ジ
チルアミノ−4−チアゾリル)−2−シン−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−4β、5α−ジヒドロキシ−1−
アザビシクロ(4,2,,0)オクト−2−エン−8−
オン−2−カルボン酸の粗製品85.71℃gを得る。
そのうち75■を50%AcOH1,75mに溶解し5
5℃で30分攪拌する。Ac0Et、 H2Oを加えて
分液し水層を!IIaする。クロマ)()(P−io 
  ioi   H20コ MeOH〜4  :  1
 〜1  :  1  )  で精製し、目的化合物1
2.0fv(29,6N)を得る。
δ(CDaOD) 7.06(bs  IH)  6.
22(s  IH)5.42(d J=4.2Hz  
IH)4.37(m  IH)3.96(s  3H) ))maw(KBr) 3300−34001780(
sh)1770 1640〜1670 参考例2 (至)シス、7β−(2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−2−シンーメトキシイミノアセトアミド〕−4α
−ヒドロキシ−5β−クロロ−1−アザビシクロ(4,
2,01オクト−2−エン−8−オン−2−カルボン酸 実施例9で得られた(ト)シス、2−t−ブチルオキシ
カルボニル−4α−ヒドロキシ−5β−クロロ−7β−
アミノ−1−アザビシクロ(4,2゜0〕オクト−2−
エン−8−オン49■をトリフロロ酢酸−CH2Ct2
 (1: 1 ) 3m/に溶かし0℃から室温で1時
間20分攪拌する。減圧濃縮してベンゼンを加え再び減
圧濃縮して出シス。
4α−ヒドロキシ−5β−クロロ−7β−アミノ−1−
アザビシクロ(4,2,0)オクト−2−エン−8−オ
ン−2−カルボン酸トリフルオロ酊酸塩の粗製品54■
を得る。これをTHF −HzO(1:1)2−に溶か
しトリエチルアミン98μtを加える。
水冷下2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−シン−メトキシイミノ酢酸88.6■より参考例1
と同様にして調製した2−(2−トリチルアミノ−4−
チアゾリル)−2−シン−メトキシイミノ酢酸クロライ
ドのTHF溶液を加える。トリエチルアミンをさらに3
0μを加えて氷冷下2時間30分攪拌する。0,5NH
Ct3m/を加えAc0Etで抽出しNa 2 So 
4で乾燥し溶媒を留去して(イ)シス、7β−〔2−(
2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−2−シン−メ
トキシイミノアセトアミド〕−4α−ヒドロキシ−5β
−クロロ−1−アザビシクロ[4,2,0]]オクトー
2−エンー8−オンー2−カルボンの粗製品176町を
得る。
これをAc0H−HzO(1: 1 ) 6ydに溶か
し、55℃で1時間30分攪拌する。減圧濃縮しベンゼ
ンiovを加えて再び減圧濃縮する。HP20AG(X
5*)で精製しくHzO:MeOH= 10 : 1〜
2:1)目的化合物6〜を得る。
δ(CD30D ]:hO4: 1 ) 6.89(b
s  IIH)6.15(bd  J=4.4H2IH
)  5.75(d J==4.28Z  IH)  
4.38(m  3H)4.00(s  3H)′¥)
max(KBr) 34501788(sh) 177
717681758(ah)1678 1668 16
58 1638参考例3゜ シス、7β−[2−(2−アミノチアゾリル)−2−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド〕−4α−ヒドロキシ
−5β−ブロモ−1−アザビシクロ(4,2,0)オク
ト−2−エン−8−オンー2−カルボン酸 実施例13で得られるシス、4α−ヒドロキシ−5β−
プロモーフβ−アミノ−1−アザビシクロ(4,2,0
〕〕オクトー2−エンー8−オキソー2カルボン酸トリ
フロロ酢酸塩63岬を水1−、テトラハイドロフラン1
dに溶解し、トリエチルアミン101μtを加える。
水冷下2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−シン−メトキシイミノ酢酸78.8岬と五塩化リン
37■より調製した酸クロライドのテトラハイドロ7ラ
ン2−溶液を加える。
同時にpH7〜8となるようにトリエチルアミンを加え
る。水冷下でさらに2時間攪拌しIN塩酸を加えてpH
2として酢酸エチルで2回抽出する。N a 2804
で乾燥し溶媒を留去してシス。
7β−(2−(2−)ジチルアミノ−4−チアゾリル)
−2−シン−メトキシイミノアセトアミ)”)−4α−
ヒドロキシ−5β−ブロモ−1−アザビシクロC4,2
,0)オクト−2−エン−8−オキソ−2−カルボン酸
の粗製品407■を得る。これを50%AcOH水溶液
10−に溶解し50℃で40分間攪拌する。溶媒を留去
した後メタノール、エーテルに懸濁させてf過し、減圧
乾燥して目的化合物の粗製品115tljyを得る。ク
ロマト精製(HP−20AG30d)l、て、精製品4
911p(53,0に)を得る。
参考例4゜ (イ)シス、7β−[:2−(2−アミノ−4−チオゾ
リル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−5
α−ヒドロキシ−1−アザビシクロ(4,2,0:]]
オクトー2−エンー8−オキンー2カルボン酸 実施例18で得られたシス、7β−フタリミド−5α−
ヒドロキシ−1−アザビシクロ[1’4.2゜0〕オク
ト−2−エン−8−オキソ−2−カルボン酸250q(
0,76mmol)を水1(lt/に懸濁させ、水冷下
ヒドラジンハイドレート52μtの水1,5d溶液を徐
々に滴下する。滴下後さらに水冷下pHを7.2〜7.
3に保ちながら(必要な場合NaHCO3溶液を加える
)3時間攪拌する。IN塩酸を加えてp H1,7とし
40℃で50分間攪拌する。生成するフタラジドの沈殿
をf別し、r液にテトラノ・イドロフラン8 mlを加
え、トリエチルアミンを加えてp H7,5とする。こ
れに2−(2−)ジチルアミノ−4=チアゾリル)−2
−シン−メトキシイミノ−酢酸1.01Fと五塩化リン
4804より調製した酸クロライドのテトラヒドロ7ラ
ン9d溶液を水冷下流下し、p H7,2〜7.7を保
つように同時にトリエチルアミンを加えていく。滴下終
了後さらに水冷下1時間攪拌し酢酸エチル−ナト2ヒド
ロフランで3回抽出する。0.5NHC1溶液、飽和食
塩水で洗浄しNa2804で乾燥し、溶媒を留去して(
イ)シス、7β−(2−(2−)ジチルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕
−5α−ヒドロキシ−1−アザビシクロ[4,2,0]
]オクトーエンー8−オキソー2−カルボンの粗製品1
、127 fを得る。これを酢酸6.5−1水6.5d
に溶解し60℃に加熱して50分攪拌する。
反応液を減圧濃縮し酢酸エチルを加えて水で2回抽出す
る。水層を濃縮、乾固して目的化合物の粗製品5ioy
+yを得る。これをクロマト精製()iP−10251
RI  H2O: MeOH= 1 : O−7:1〜
3:1)l、て精製品66.2〜(22,,8X)を得
る。
δ(DMSO−ds)  9.42(d  J =8.
8Hz  IH)7.09(bs  2H)  7.0
5(e  II()  6.23(mIH)5.50(
ad  J=4.9H28,8Hz  IH)3.85
(63H)a、5Baa  J=4.9H2(+、3H
2IH)  2.4〜2.7(m  IH)  2.1
〜2.3(m  IH)pmax(KBr) 1765
168516501610参考例5゜ 参考例2および3で得られた化合物の抗菌活性をHea
rt Infusion Agar Dilution
法(pH7,2)によって測定した結果を第1表に示す
第1表 A:(イ)シス、7β−[2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
4α−ヒドロキシ−5β−クロロ−1−アザビシクロ[
4,2,0,IIオオン−2−エン−8−オン−2−カ
ルボン酸 B:(イ)シス、7β−[2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−
4α−ヒドロキシ−5β−ブロモ−1−アザビシクロ[
4,2,0)オクト−2−エン−8−オンー2−カルボ
ン酸

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 (式中、Xはアミン基、アジド基又はフタリミド基を、
    R1は水酸基、)・ログン原子、炭素数1〜4の低級ア
    ルカノイルオキシ基、又は非置換もしくは塩素で置換し
    たベンゾイルオキシ基を、R2は水素原子、水酸基、ノ
    ・ロゲン原子、炭素数1〜4の低級アルカノイルオキシ
    基、又は非置換もしくは塩素で置換したベンゾイルオキ
    シ基を、R3は水素原子又はカルボキシル基の保膿基を
    示す。上記定義にかかわらず、以下の組合せを除くもの
    とする:R1がハロゲン原子でR2が水素原子の組合せ
    、Rs + R2のいずれか一方が水酸基で他方が炭素
    数1〜4の低級アルカノイルオキシ基又は非置換もしく
    は塩素で置換したベンゾイルオキシ基の組合せ。 さらにR1が水酸基でR2がハロゲン原子の組合せにお
    いてはR2は臭素原子であるとする。)で表わされるカ
    ルバセフェム化合物。
  2. (2)  Riがtert−ブチル基、べ/ジル基又は
    ジフェニルメチル基である特許請求の範囲第1項記載の
    カルバセフェム化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334593A1 (en) * 1988-03-25 1989-09-27 The President And Fellows Of Harvard College Chiral azetidinone epoxides
JP2008126989A (ja) * 2006-11-27 2008-06-05 Nissin Kogyo Co Ltd バーハンドル車両用液圧マスタシリンダ装置

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US4937331A (en) * 1988-03-25 1990-06-26 President And Fellows Of Harvard College Chiral azetidinone epoxides
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